6. Фармакокінетика ліків

Фармакокінетика (pharmakon - лікарський засіб і kinetikos - те, що стосується руху) вивчає транспорт, розподіл, перетворення (біотрансфо-рмацію) ліків в організмі та виведення (екскрецію, елімінацію) їх з організ­му. Фармакокінетика ліків складається з взаємопов'язаних етапів:

вивільнення лікарської речовини з лікарської форми;

проникнення лікарської речовини крізь біологічні мембрани в судинне русло і тканини до специфічних рецепторів;

розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах;

біотрансформація - біохімічне перетворення (метаболізм) лі­карської речовини і утворення метаболітів, які виводяться з організму;

виведення лікарської речовини або її метаболітів з організму.

-20-

Фармакокінетичні параметри

1. Константа швидкості абсорбції (всмоктування) Кої - швидкість надходження препарату з місця введення в системний кровообіг при несу- динному способі введення за одиницю часу.

2. Константа швидкості елімінації Кел або Кы - швидкість зник­нення препарату з організму шляхом екскреції чи біотрансформації за оди­ницю часу.

3. Період напіввиведення (Тут, розмірність - год, хв) - час елімінації ч організму половини введеної і всмоктаної дози препарату. Період напів-елімінації однозначно залежить від константи швидкості елімінації; як пра-шшо, Ті/2=0,693/Кел.

4. Період напівабсорбції (напіввсмоктування) (ti/2,a; розмірність год., хв.) - час, необхідний для абсорбції з місця введення в системний кровообіг і юловини введеної дози. Параметр використовується при несудинному вве­денні препарату і однозначно залежить від константи швидкості всмокту­вання препарату: ti/2,a= 0,693/Koi.

5. Стаціонарна концентрація препарату (Cs, розмірність - ммоль/л, мкг/мл) - концентрація, яка встановлюється в плазмі крові при надходженні препарату в організм з постійною швидкістю (наприклад, при имутрішньовенному крапельному вливанні).

• 21 ■

6. Об'єм розподілу препарату (Vd або V, розмірність - л, мл) - сту­пінь захвату препарату тканинами з плазми крові. Часто об'єм розподілу відносять до одиниці маси тіла хворого (g, кг) і одержують питомий об'єм розподілу (A d; л/кг; мл/кг: Д d= Vd/g).

7. Загальний кліренс препарату (CLt або CLm; розмірність - мл/хв, л/грд) - швидкість очищення організму від ліків. Відповідає тій частині об'­єму розподілу, яка очищається від препарату за одиницю часу: CLt= Vd Кел.

8. Біодоступність (F) визначають кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепто­рами. Біодоступність виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100%.

9. Нирковий кліренс (СЬщц або СЬнир.; розмірність - мл/хв, л /год) -параметр, який визначає швидкість очищення організму від препарату шля­хом його екскреції з сечею.

-22-

6.1. Всмоктування ліків

Процес всмоктування препарату крізь шлунково-кишковий тракт, шкіру, органи дихання забезпечується в основному 4-ма типами біологіч­них мембран. В основі абсорбції лежать такі процеси: пасивна дифузія, по-іцч 11 ієна дифузія, активний транспорт, піноцитоз.

Найчастіше зустрічаються мембрани першого типу, які являють со­бою 2 мономолекулярних шари ліпідів, по обидва боки якого знаходяться по одному шару молекул білка. Функціонують такі мембрани по типу про­стої дифузії чи пасивного транспорту і характеризуються такими ознака­ми:

а) молекули ліків переміщуються з області з високою концентрацією Ь і ібласть з низькою концентрацією;

б) швидкість транспорту пропорційна градієнтові концентрації по оОпдва боки мембрани:

в) транспорт досягає стану рівноваги, коли концентрація препарату по обидва боки мембрани зрівнюється.

Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти, слабкі органічні кислоти, спирт етиловий, ліпофільні речовини.

Мембрани другого типу (полегшена дифузія) вміщують речовини -специфічні носії, які забезпечують транспорт тільки окремих речовин. Но­сі її з'єднується з ліками легко оборотним зв'язком і перемішується між крайніми шарами мембрани. Перенесення речовин відбувається за градієн-іом концентрації і не пов'язане з затратами енергії. Швидкість такої дифузії мисока, енерговитрати мінімальні. Прикладом може бути транспорт у клі­пи іу пурінових і піримідинових основ і нуклеїнових кислот.

У мембранах третього типу всмоктування ліків протікає по типу ак­тивної дифузії зі споживанням енергії. Причому, транспорт може відбува-їмся і проти градієнта концентрації. Забезпечується це також наявністю но­сім, який у процесі транспорту молекули лікарського препарату змінює єною структуру, що і потребує споживання енергії. Лікарська речовина надходить у середину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани за новою частиною лікарської речовини. Цей механізм отримав і іазву біологічного насоса.

Мембрани четвертого типу характеризуються особливостями бу­дови: у мембрані утворюються пори. Через такі мембрани вільно проходить мода і ліки, неелектроліти. Шляхом піноцитозу здійснюється транспорт у клітину, в основному, макромолекул (білків), а також жирних кислот, жи­ророзчинних вітамінів.

Мембрани четвертого типу локалізуються в клубочках нирок; у ка-і іальцях нирок функціонують мембрани першого типу з ділянками другого і і ретього типу. У шлунково-кишковому тракті переважна частина мембран першого типу. Широка сітка капілярів має властивості мембран першого і шгу, в яку вставлені ділянки пористих мембран.

На шляху всмоктування ліки долають гістогематичні бар'єри, ге­матоенцефалічний та плацентарний. Гематоенцефалічний бар'єр - це біологічні мембрани, які відокремлюють тканину мозку і спинномозкову рідину від крові. Особливістю гематоенцефалічного бар'єра є те, що при проходженні речовин з плазми, вони повинні проникати через павутинну оболонку. Здатність ліків проходити через гематоенцефалічний бар'єр зале­жить від їх розчинності в ліпідах: якщо речовина розчиняється в жирах, то інша швидко проникає в мозок і спинномозкову рідину. У дітей молодшого піку через недорозвиненість гематоенцефалічного бар'єра ліки швидше, ніж

-23-

у дорослих, проходять через нього. Це обумовлює високу чутливість дітей до багатьох препаратів (снодійні, морфін, антигістамінні засоби, резерпін).

Маючи здатність проникати крізь плацентарний бар'єр, ліки потрап­ляють з крові матері у кров ембріона. Проникнення грунтується на тих са­мих механізмах, які визначають швидкість всмоктування речовин через усі біологічні мембрани. Речовини з молекулярною масою менше 500 швидко проходять крізь плацентарний бар'єр; для речовин з молекулярною масою більше 1000 плацента практично непроникна. Показником проникності плацентарного бар'єра служить час, необхідний для встановлення рівноваги між концентрацією його в крові матері і плода.

Більшість ліків в організмі плода не піддається хімічним перегворен-ням взагалі, тому після зниження їх концентрації в крові матері (за рахунок метаболізму і екскреції) вони можуть крізь плаценту надходити назад в ор­ганізм жінки. Якщо препарат введено незадовго до пологів, то він може за­лишитися в організмі плода і негативно впливати на стан новонародженого. Тому, призначаючи ліки вагітним, слід враховувати період часу, який зали­шився до завершення пологів.

При токсикозі вагітності, гіпоксії, кровотечі, ендокринних порушен­нях проникність плаценти зростає. Через неї можуть проникати такі речо­вини, які в звичайних умовах не проникають через плаценту. Проникність ліків через плаценту є причиною токсичної (тератогенної) дії ліків.