Препарати різних фар­макологічних

груп

Антибластомні Антиалергічні Антидота

1. Лікарські засоби, що впливають на центральну нервову систему

пригтчувАльш

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики (грец. an - заперечення, відсутність ознаки і algos -біль) - препарати, які вибірково пригнічують больову чутливість. В залеж­ності від хімічної будови, механізму дії, особливостей фармакодинаміки анальгетики розподіляють на дві групи: наркотичні (великі) і ненаркотичні (малі) анальгетики.

Наркотичні анальгетики (НА), або опіоіди - лікарські препарати, які повністю знімають або зменшують біль різного походження, в великих до­зах викликають сон, та при повторних введеннях до них розвивається фізи­чна і психічна залежність - наркоманія.

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

За хімічною будовою алкалоїди опію можна поділити на дві групи:

1. Похідні піперидинфенантрену: морфін, кодеїн, тебаїн.

2. Похідні бензилізохіноліну: папаверин, наркотин.

Ці дві групи алкалоїдів істотно відрізняються за своїми фар­макологічними властивостями. Алкалоїди першої групи справляють вибір­ковий вплив на ЦНС і підвищують тонус непосмугованих м'язів, алкалоїди другої групи мають, в основному, спазмолітичну дію, а на ЦНС майже не ш їливають.

2 мм .33 -

Механізм дії

Механізм дії НА є складним в світі сучасних уявлень про фізіоло­гію болю. Біль і анальгезія забезпечуються функціонуванням двох структу­рних систем - ноцицептивної (лат. посео - пошкоджую), яка сприймає біль, приймає участь у його передачі, і антиноцицептивної, яка біль заглушає.

Початковими ноцицептивними структурами є ноцицептори - чутливі нервові закінчення, які сприймають больові подразнення. Вони локалізу­ються в шкірі, слизових оболонках, сухожиллях, зв'язках, артеріях та інш.

Больовий стимул передається до центральних нейроні» по аферен­тним волокнам за допомогою передавачів - різних поліпептидів, медіаторів болю.

Ноцицептивна система Ноцицептори

. І

Аферентні волокна

І Нейрони заднього рогу спинного мозку

\

Специфічний шлях болю Неспецифічний шлях болю

Ядра довгастого мозку Ретикулярна формація

_{і. і}

Вентральні ядра таламуса Гіпоталамус, таламус

+ І

Задня центральна закрутка Верхня лобна, тім'яна закрутка

кори головного мозку кори головного мозку

Механізм дії НА складається з трьох основних рівнів.

Перший рівень дії - желатинова субстанція задніх рогів спинного мозку. Наркотичні анальгетики зв'язують опіатні рецептори (ц,, у, 5, х, є) і викликають блок проведення больових імпульсів і відповідей на них.

Другий рівень дії наркотичних анальгетиків на опіатні рецептори -це центральні ділянки середнього і проміжного мозку.

Третій рівень дії наркотичних анальгетиків реалізується у верхній лобній і тім'яній звивинах.

В корі головного мозку, вказаних її закрутках, здійснюються функції емоціональної та психічної оцінки болю, визначаються фактори, які супро­воджують і викликають біль, а наркотичні анальгетики знижують збудли­вість больових центрів і знімають негативну емоційну забарвленість болю.

Антиноцицептивна система забезпечує тормозний вплив на пе­редачу больових стимулів із первинних аферентних волокон на вставні нейрони - серотонінергічні, норадренергічні, енкефалінергічні, ацетилхолі-нергічні.

-34

Одним з істотних досягнень сучасної біології і медицини, які визна­чають значний прогрес у вивченні болю та анальгезії, є відкриття опіатних рецепторів (ОР) і їх лігандів.

За сучасними даними, ОР знаходяться в мембранах нейронів, які бе­руть участь у проведенні ноцицептивних імпульсів і являють собою ліпоп-ротеїдні ділянки з високою спорідненістю до морфіну та інших НА. ОР реа­гують із специфічними лігандами (від лат. ligo - зв'язую) — ендогенними опі-атними пептидами (опіатами).

У наш час виділяють щонайменше п'ять типів OP: u, - (мю), 8 - (дель­та), о - (сигма), є - (епсилон), % - (капа). Вони розрізняються по переважаю­чій локалізації в мозку, функціональній ролі, спорідненням до ендогенних опіатів і НА. Наприклад, морфін є ".-антагоністом, енкефаліни діють на 5-рецептори, Р-ендорфін - на є-рецептори, динорфін і ос-неоендорфін - на %-рецептори.

Ефекти опіатних рецепторів

Опіатні рецептори локалізуються, в основному, в пресинаптичних мембранах і виконують гальмівну функцію. їх активація морфіном супро­воджується гіперполяризацією, гальмуванням аденілатциклази і поступан-пям в клітини іонів Са⁺⁺, внаслідок чого затримується викид у синаптичну щілину медіаторів болю, ацетилхоліну, норадреналіну та ін.

Сьогодні відомо 12 пептидних ендогенних опіатів, але головними є енкефаліни (пентапептиди) і ендорфіни (великі полімери). Вони знаходять­ся у тих самих структурах, що і морфін, мають анальгезуючу дію і витісня­ються із ОР антагоністом наркотичних анальгетиків - налоксоном. У струк­турі протибольових пептидів виявлені однакові ділянки ланцюга (4 залиш­ки амінокислот, що формують альгогенну групу).

Ендогенні опіати і НА справляють вплив на всі п'ять типів ОР, але в неоднаковій мірі. Тому кінцевий фармакологічний ефект неоднозначний для кожного препарату і визначається результатом збудження різних ОР.

Таким чином, механізм анальгезії НА пов'язаний з пригніченням но-цицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи, що призводить до пригнічення виділення альгогенів на всьому шляху про­ходження больових імпульсів. Вони пригнічують вставні нейрони спинного мозку, ретикулярну формацію, таламічні больові центри, лімбічну систему, кору головного мозку.

Фармакодинаміка

Морфін являється еталонним препаратом НА. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи називають опіати (що містяться в опію) і опіоїди (їх синтетичних аналогів). Основним для морфіну є вибірковий бо­лезаспокійливий ефект. Основа механізму дії морфіну полягає у взаємодії його з опіатними рецепторами, насамперед - з Ц-рецепторами. и,-Рецептори

2* - 35 -

пов'язані з аденілатциклазою — відбувається пригнічення ферменту. Вна­слідок взаємодії морфіну з опіатними рецепторами гальмується надходжен­ня кальцію в клітини. Одночасно активізується функція каналів калію (вик­ликає процес деполяризації). Інші види відчуття (тактильну, температурну, слух, зір) у терапевтичних дозах він не пригнічує.

Морфін має не лише анальгезуючу, але і психофармакологічну дію. Морфіну властива універсальна антистресова дія. Під впливом морфіну відбуваються зміни в тих медіаторних системах, які беруть участь у форму­ванні психічних функцій - ошатних, холінергічних, адренергічних.

Морфін взаємодіє з опіатними рецепторами кори головного мозку (другий і третій рівні дії НА), внаслідок цього виникають емоційно-позитивні психотропні ефекти, які є основною причиною розвитку залеж­ності від ліків. Виділяють три фази дії НА на ЦНС, які слідують одна за одною:

1. Фаза морфінної ейфорії.

2. Фаза морфінного сну.

3. Фаза морфінної абстиненції.

Фаза морфінної ейфорії (від грец. еи - добре, phero - переношу) у не-наркомана виражена слабкіше і коротше, ніж у наркомана.

Ейфорія, викликана морфіном у середніх терапевтичних дозах, хара­ктеризується зникненням або притупленням негативних, неприємних емо­цій, боязні, переживань, напруги, психічного дискомфорту. Увага переми­кається на приємні роздуми, настрій поліпшується, переважають позитивні емоції, райдужне сприйняття навколишнього середовища і особистих перс­пектив у відриві від дійсності, розвивається байдужість до навколишнього світу.

Бажання випробувати цей стан ще раз призводить до розвитку пси­хічної і фізичної залежності людини від препарату. При повторному вжи­ванні морфіну ейфорія більш виражена.Такі ситуації дуже легко виникають у підлітків.

Фаза морфінного сну виражена у ненаркомана, її викликає морфін в максимальних терапевтичних дозах. Своєрідний поверхневий сон супрово­джується яскравими, кольоровими, приємними, інколи фантастичними сно­видіннями (мозаїчний сон). Він необхідний хворим, які виснажені інтенси­вним болем.

Фаза морфінної абстиненції буває стертою або відсутня у ненар­комана і, як правило, дуже важка у наркомана.

На продовгуватий мозок морфін в терапевтичних дозах діє по-різному: пригнічує дихальний, кашльовии, блювотний і судиноруховий центри; збуджує центри блукаючого і окорухового нервів.

Морфін дуже сильно пригнічує кашльовии центр, а блювотний центр - тільки у більшості хворих (85-90%). У ряді випадків ( 20-40%) введення морфіну, навпаки, викликає нудоту, а в 10-15% навіть блювання.

На серцево-судинну систему морфін впливає мало, викликає лише невелике зниження AT, що дозволяє застосовувати його при інфаркті міо­карда.

Через збудження центру блукаючого нерва виникає брадикардія, підвищується тонус непосмугованих м^чязів внутрішніх органів шлунково-кишкового тракту, бронхів, матки, жовчо- і сечовивідних шляхів. Така дія зумовлена, по-перше, здатністю морфіну через підвищення тонусу блукаю­чого нерва посилювати вплив парасимпатичної іннервації, по-друге, пря­мою спазмогенною дією морфіну на стінку кишечника, менше - жовчо- і

-36-

сечовивідних шляхів. Механізм дії морфіну на систему травлення пов'язаний із впливом на (Хг-рецептори, велика кількість яких розташована у травному каналі. Через спазм початкового відділу 12- палої кишки еваку­ація вмісту шлунка затримується на 8-12 годин, замість звичайних 3-4 го­дин. Тонус тонкого кишечника зростає, його перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечника і сфінктери скорочуються. Усе це призводить до затримки травних мас у кишечнику, посиленого всмоктування води. Пригнічується рефлекс на опорожнения кишечника (запиральний ефект морфіну). Навіть у терапевтичних дозах морфін викликає спазм сфінктера Одді і жовчних шляхів, який триває близько 2 годин. Підвищується тонус сечовивідних шляхів, виділення сечі затримується, що частково пов'язано з і іідвищеною секрецією антидіуретичного гормона гіпофіза.

Морфін може викликати спазм бронхів і приступ бронхіальної астми, оскільки сприяє виділенню гістаміну і посилює вплив блукаючого нерва на бронхи.

Препарат збуджує окоруховий центр, викликає міоз, який має діагнос­тичне значення при отруєннях морфіном.

Таким чином, НА пригнічують центри: больовий, кашльовий, блю­вотний, дихальний; збудмсують центри: блукаючого та окорухового нервів. Крім того, НА мають седативний, снодійний ефекти, викликають ейфорію, звикання, лікарську залежність.

Показання до застосування та взаємозамінність

У точній відповідності з фармакодинамікою перебувають показання до застосування морфіну.

І. Сильний біль, викликаний травмами (за винятком черепно-мозкової травми, геморагічного інсульту) і патологічними процесами: інфарктом мі­окарда, масивними опіками, шоком, іноперабельними формами злоякісних новоутворень, гострими запальними процесами у внутрішніх органах (пе­ритоніт, холецистит), нирковими і печінковими кольками разом з атропі­ном; безсоння, викликане надмірним болем; профілактика травматичного шоку (усі, крім кодеїну та етилморфіну г/х). Морфін застосовують також як протишоковий засіб.

2. В акушерській практиці для знеболювання застосовують тримеперидин, дименоксадолу г/х. Застосування морфіну, омнопону, фентанілу протипока­зано у зв'язку з можливим пригніченням дихального центру новонародже­них.

3. Рентгенологічне дослідження жовчного міхура та шлунка (морфін поси­лює перистальтику шлунка, викликає скорочення сфінктера Одді і створює сприятливі умови для вивчення стану цих органів).

4. Кашель при пневмотораксі, легеневій кровотечі, при операціях на орга­нах грудної клітини (кодеїн, етилморфіну г/х, дименоксадолу г/х).

5. В анестезіології морфін використовують при підготовці до операції і в післяопераційному періоді, а також для проведення глибокої центральної анальгезії. Нейролептанальгезія (фентаніл).

б.Захворювання очей (етилморфіну г/х).

7. Сильне невгамовне блювання у тих випадках, коли не допомагають інші засоби.

8. Передозування або отруєння морфіном й іншими наркотичними аналь­гетиками (налоксон).

Побічні ефекти

Пригнічення дихального центру - один із найсерйозніших побічних ефектів морфіну та інших НА. Істотно знижується чутливість дихального центру до фізіологічного стимулятора - СОг. Зменшення частоти і глибини дихання призводить до накопичення СОг в альвеолярному повітрі і крові, розвивається дихальний ацидоз.

Пік пригнічуючої дії морфіну на дихання проявляється на 7-10-й хвилині при в/в введенні, на 30-й хвилині при в/м введенні, 60-90-й хвилині при п/ш введенні. Повне відновлення активності дихального центру і хви­линного об'єму вентиляції відбувається через 4-6 годин.

-38-

При введенні хворому токсичних доз морфіну дихання стає рідким, і юверхневим, порушується об'єм легеневої вентиляції, з'являється патологі­чна форма дихання - періодичне дихання Чейн-Стокса.

Летальні дози морфіну викликають параліч дихання, смерть хворого. 11А проникають крізь плацентарний бар'єр, що справляє пригнічуючу дію і іа дихальний центр плоду і викликає його асфіксію.

НА можуть викликати нудоту, блювання, брадикардію, запори, за-і іаморочення, міоз, розвиток лікарської залежності (наркоманію).

Випадкове або навмисне передозування морфіну (до 60 мг і вище і іри п/ш введенні) призводить до гострого отруєння. Клінічна картина отру­єння мало характерна і подібна такій, що спостерігається при отруєннях ба­рбітуратами, алкоголем. Через хвилин 10-15 після ін'єкції розвивається ей­форія, неспокій, почуття жару, сухість у роті, запаморочення, головний біль, сильне потовиділення, синюшність, позив до сечовиділення. Сонливість, за-гальмованість переходять у коматозний стан, втрату свідомості. Дихання сповільнене, поверхневе, іноді типу Чейн-Стокса, AT падає. Зіниці дуже ву­зькі (як головка шпильки), по мірі зростання гіпоксії розширюються. Гіпо­термія через зменшення частоти дихання, розширення периферичних су­дин. Параліч дихального центру призводить до смерті.

Як вже визначалося, при тривалому застосуванні морфіну та інших опіатів розвивається залежність від ліків, що призводить до хронічного от­руєння НА.

Морфінізм - хронічне отруєння, що зумовлено поєднанням психіч-і юї, физичної залежності і толерантності. Наркоманія являє собою одну з і іайнебезпечніших хвороб, що характеризується непереборною тягою до наркотиків і є соціальним злом в усіх країнах світу. Вона призводить до глибоких змін у психіці і фізичному стані людини.

Причина пристрасті й абстиненції полягає у зменшенні вмісту енке­фалінів і ендорфінів у головному мозку. Раптова відміна морфіну призво­дить до дефіциту енкефалінів, не компенсованого введенням екзогенного ліганда.

Специфічні антидоти морфіну - налоксон і налтрексон ("чисті" ан­тагоністи морфіну, які блокують опіатні рецептори, усувають центральну і периферичну дію опіоідів, відновлюють дихання, нормалізують артеріаль­ний тиск). Налоксон вводять в/м, в/в 0,4-0,8 мг з інтервалами 3-4 години. І Іалтрексон - має більш виразну і тривалу дію. Застосовується перорально і ю 25-50 мг 2 рази на день.

Прот ипоказання

Вагітність, при пологах (проходять крізь плацентарний бар'єр і мо­жуть викликати пригнічення дихання у новонароджених), період лактації.

Дитячий (до 2 років) і похилий вік (через підвищену чутливість ди­хального центру і можливого пригнічення дихання, повільнішу біотрансфо-рмацію морфіну у печінці).

Пригнічення дихання, черепно-мозкова травма, геморагічний інсульт (через пригнічення дихання і накопичення вуглекислоти у крові відбуваєть­ся розширення судин мозку, що збільшує небезпеку його набряку).

Бронхіальна астма, легенева недостатність, судомний стан, отруєння і їсихостимуляторами, наркоманія.

Ідіосинкразія до морфіну, кахексія, лихоманка, мікседема (морфін знижує синтез тиреоїдних гормонів).

Опіоідна залежність (налоксон).

-39-

Фармакокінетика

НА легко всмоктуються при парентеральному введенні, при при­йманні всередину - слизовими оболонками ШКТ; морфін при інгаляції всмоктується легеневою поверхнею.

Максимальний рівень морфіну у плазмі крові після приймання все­редину, внутрішньом'язового і підшкірного введення досягаються протягом 10-30 хвилин (у тримеперидину, дименоксадолу г/х пік концентрації через 1-1,5 години). Період напіввиведення - 3 години. Біля 35% дози морфіну зв'язуються з білками крові. Препарат швидко виводиться з кров'яного рус­ла і накопичується у паренхіматозних органах (нирках, печінці, легенях, се­лезінці), менше - в м'язах. Деяка частина морфіну, що всмокталася, знову виділяється в ШКТ, може всмоктуватись назад у кров. Це погрібно мати на увазі при лікуванні отруєнь (довгий час промивати шлунок і кишечник не тільки в першу добу, але й на другу добу 1% розчином калію пермангана­ту).

НА в процесі біотрансформації інтенсивно метаболізуються, голов­ним чином, у печінці (фентаніл у крові).

У дітей метаболізм НА відбувається повільніше, особливо в самому ранньому віці. Тому для дітей перших тижнів і місяців життя є небезпека кумуляції і отруєння ними. Особливість біотрансформації фентанілом у то­му, що починаючи з 3-ого місяця життя, він виводиться із організму дитини швидше, ніж у дорослих.

Анальгезія після одноразового введення морфіну триває близько 4,5 годин (2,5 -7 г).

Чіткого визначення токсичної і смертельної доз у НА немає через можливий розвиток пристрасті.

Морфін виділяється, в основному, нирками (близько 90% дози про­тягом доби, переважно у вигляді кон'югатів), близько 10% дози виводиться травним апаратом, частково з жовчю. Невелика частина дози препарату ви­діляється потовими і молочними залозами.

Фармакобезпека

Призначають НА у вигляді ін'єкцій - в/в, в/м, рідше всередину. Вве­дення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біо-доступністю. Через 10-15 ін'єкцій розвивається звикання до препарату і лі­кувальний ефект слабшає в 6-10 разів. Систематичне вживання морфіну і інших НА викликає потребу у збільшенні доз.

Для того, щоб запобігти розвитку залежності від НА, необхідно ре­тельно контролювати їх застосування у клініці, не призначати надто широко без достатніх показань, застосовувати ефект потенціювання НА і препаратів інших груп (нейролептики та ін.).

Існують суворі правила обліку і відпуску НА з аптек (тільки за спеці­альними рецептами).

Наркотичні анальгетики при спастичних станах призначаються ра­зом з атропіном.

Морфін несумісний в одному шприці з аміназином, а пентазоцин із барбітуратами.

Наркотичні анальгетики несумісні з протипаркінсонічними засобами, інгібіторами МАО, міорелаксантами периферичної дії, р¹-адреноблокаторами, глюкокортикостероїдами, АКТГ.

-40-

Промедол несумісний з антигістамінними засобами, тубокурарину хлоридом, тразикором.

Ін'єкційна форма трамадолу несумісна з розчинами діазепаму, флунітразепаму, нітрогліцерину, фенілбутазону.

Наркотичні анальгетики не призначають дітям до 2-х років, а бутор-фанол - до 18 років.

Після введення морфіну, особливо внутрішньовенного, розвивається артеріальна гіпотензія, >що пов'язана із звільненням гістаміну і зниженням гону су симпатичної нервової системи.

Морфін викликає розширення судин головного мозку. Тому застосу­вання морфіну при травмах голови не рекомендують.

Морфін виділяється залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні морфіном слід промивати шлунок незалежно від шляху і часу надходження отрути.

Після 60 років порушується процес біотрансформації морфіну і зна­чне підвищення концентрації його не зв'язаного з білками.

Призначення морфіну для усунення болю під час нападу жовчо­кам'яної хвороби протипоказано, або його слід поєднувати із введенням ат­ропіну сульфату.

Кодеїн у дозах до 20 мг практично не викликає ейфорії, залежності, його можна призначати дітям з 6 місяців.

Усі препарати, що містять природні алкалоїди опію, більш ніж син­тетичні гальмують перистальтику та секрецію ШКТ.

Перед їдою назначають пентазоцин, а до їди - бупренорфін.

Порівняльна характеристика препаратів

Морфіну гідрохлорид - характеристика НА наведена на прикладі морфіну як еталонного препарату.

Кодеїн - алкалоїд, який отримується напівсинтетичним шляхом. За болезаспокійливою дією найслабший серед НА; але у нього дуже виражена здатність зменшувати збудження кашльового центру. Виразно не пригнічує дихання, не викликає міоз, майже не діє на ШКТ.

При тривалому застосуванні розвивається звикання і пристрасть. У великих дозах усуває симптоми абстиненції у морфіністів. Як анальгетик самостійно не використовується. Препарат застосовують як протикашльо­вий засіб.

Омпопон - суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію: 48-50% морфіну та 32-35% інших алкалоїдів. Не викликає спазм непосмугованих м'язів.

Етшторфіну гідрохлорид за дією на організм схожий на кодеїн, можна призначати всередину для вгамування кашлю.

Широко використовується в офтальмологічній практиці: препарат сприяє розсмоктуванню ексудатів та інфільтратів при кератитах, крововиливах піс­ля травм ока і в післяопераційному періоді.