Задача 19

Ингибиторы образования клеточной стенки бактерий.

Ингибирование происходит вследствие избирательного подавления активности тех или иных ферментов, включенных в многоэтапный синтез основного полимера клеточной стенки - пептидогликана. В число ингибиторов синтеза пептидогликана входят важнейшие по своему значению для медицинской практики пенициллины, цефалоспорины и другие вещества беталактамной структуры.

Пептидогликан в соответствии со своим названием состоит из принципиально разных частей. Его длинные, параллельно расположенные по отношению друг к другу гликановые нити построены из перемежающихся остатков двух Сахаров: N-ацетилглюкозамина и мурамовой кислоты. Мурамовая кислота является эфиром N—ацетилглюкозамина и молочной кислоты (ее название происходит от греч. mums - стена, так как впервые она была обнаружена в клеточкой стенке бактерий).

Пептидная часть полимера состоит из коротких пептидных цепочек (3-5 аминокислотных остатков), отходящих от остатков мурамовой кислоты в гликане.

Пептидные цепочки, ответвляющиеся таким образом от параллельных гликановых нитей, замыкаются друг с другом за счет пептидной связи. Между параллельными нитями гликана образуются поперечные пептидные «мостики» и формируется завершенный или целостный пептидогликан, который жесткой «сетью» охватывает всю бактериальную клетку.

Грамположительные бактерии имеют толстый слой пептидогликана; у грамотрицательных -

он гораздо тоньше.

Беталактамные антибиотики (все без исключения) во время биосинтеза пептидогликана

подавляют катализируемое ферментами замыкание пептидных цепочек в пептидные мостики.

Гликановые нити остаются разъединенными; формирования непрерывной сети

пептидогликана, охватывающей клетку, не происходит. Это означает, что пептидогликан

теряет свои свойства, жизненно необходимые бактериальной клетке.

Бактериальные клетки делятся, увеличиваются в размерах, вновь делятся и т.д., а это требует постоянного синтеза пептидогликана и «вставки» вновь синтезированных фрагментов в полимер, который для этого «разрезается» специфическими гидролазами пептидогликана. В нормальных условиях в клетке сохраняется баланс между действием ферментов, гидролизующих пептидогликан и синтезирующих его. В присутствии беталактамных антибиотиков этот баланс нарушается. Прекращается синтез пептидогликана, но его ферментативный гидролиз продолжается и даже усиливается из-за того, что клеточная стенка теряет некоторые компоненты, «сдерживающие» их активность путем обратимого блокирования гидролаз. Гидролизуются и гликановые нити, и пептидные мостики.

Причина появления изоферментов с беталактамазной активностью в том, что микробная клетка защищает себя от антибиотиков за счет мутаций в гене, кодирующем последовательность аминокислот в ферменте-мишени, то есть в «структурном» гене этого фермента. Появляется возможность расщепления беталактамного кольца и антибиотик теряет свою активность.

О ТВЕТЫ К СИТУАЦИОННЫМ ЗАДАЧАМ 1 ►

БИОТЕХНОЛОГИЯ ММА им. И.М. Сеченова

В начало | Меню | Программа | Литература | Возврат к предыдущему документу | -4 2

Мишенями в клетке для пенициллинов и цефалоспоринов являются ферменты транспептидазы и D,D -карбоксипептидазы, которые катализируют последние реакции сложного процесса синтеза полимера клеточной стенки бактерий - пептидогликана.

Беталактамное кольцо в молекуле антибиотиков, подавляющих активность транспептидаз и -D,D карбоксипептидаз, имеет сходство с одной из стереоформ, которые принимают попавший в активный центр свободный конец пептидных цепочек, являющийся Б-аланил-Б-аланином. Попав в активный центр ферментов-мишеней, беталактамный антибиотик после расщепления своего беталактамного кольца, ковалентно связывается с ферментом, ацилируя одну из гидроксильных групп в активном центре.

Сродство у различных беталактамных молекул к разным транспептидазам, получившим названии «пенициллин связывающие белки» (Penicillin bounding proteins) PBPs -1, PBPs- 2, PBPs- 3 и т.д., неодинаково. Поэтому, фактически неодинаков и механизм действия разных беталактамов. Все это непосредственно сказывается на лечебных свойствах беталактамных антибиотиков. Важность сведений по механизму действия антибиотиков,в частности, беталактамов для лечащего врача или фармацевта наглядно демонстрируется тем, что в самые короткие по тексту рекламные материалы, рассчитанные на широкие круги практических работников, зарубежные фирмы нередко вставляют строку: новый беталактам реагирует с таким-то «пенициллин связывающим белком» (конкретным РВР). К сожалению, наши специалисты мало знакомы с этим критерием, определяющим продолжительность антибиотического эффекта препарата, переносимость его определенными категориями больных и другие важные качества.

Известно, что в разных частях бактериальной клетки транспептидаза пептидогликана как белок неодинакова, с другой стороны, все многочисленные антибиотики имеют одинаковый механизм действия на патогенный микроорганизм, поэтому в рекомендациях по применению антибиотиков различного характера имеется информация по взаимодействию их с пенщиллинсвязывающими белками (PBPs). Эта рекомендация связана с иммунитетом человека, принимающего антибиотики. Если есть информация в рекомендациях по применению, что новый антибиотик связывается с PBPs-2, то это означает, что клетка микроорганизма будет активно лизироваться и освобождающиеся полисахариды в большом количестве будут поступать в кровь, что в свою очередь работает как пирогенный фактор и ведет к повышению температуры больного на короткое время. Такие антибиотики могут быть рекомендованы больным с невысоким уровнем иммунитета (например, это больные СПИДом). Если оке есть информация о PBPs-З, то это означает, что в результате действия такого антибиотика бактериальная клетка только временно перестает делиться, оставаясь живой и после отмены этого антибиотика, она начинает снова свое размножение с большой активностью и с опасностью возникновения новой инфекции. Для людей с низким иммунитетом применение таких антибиотиков опасно. Реализуя в продаже тот или иной антибиотик, вы должны предупреждать врачей о таком факте

Изложенное выше свидетельствует о необходимости знания основ механизмов действия антибиотиков как врачами так и фармацевтами.

О ТВЕТЫ К СИТУАЦИОННЫМ ЗАДАЧАМ < 2

БИОТЕХНОЛОГИЯ ММА им. И.М. Сеченова

В начало | Меню | Программа | Литература | Возврат к предыдущему документу | 1 ►