25)Кроветворение у млекопитающих. Особенности камбиальной системы клеток крови. Характеристика млеловидной системы крови.

Кроветворение, гемопоэз (от греч. háima — кровь и póiēsis — изготовление, сотворение), процесс образования, развития и созревания клеток крови у животных и человека. Форменные элементы крови — высокоспециализированные клетки с коротким жизненным циклом: у эритроцитов человека он длится около 120 суток, у лейкоцитов — около 5 суток, у лимфоцитов — от нескольких дней до нескольких месяцев, у тромбоцитов — около 4 суток. Несмотря на непрерывное разрушение клеток крови, количество их в течение жизни организма сохраняется более или менее постоянным, т. к. гибнущие клетки заменяются новыми. К. у беспозвоночных животных осуществляется в основном в полостных жидкостях и в самой крови. У взрослых млекопитающих и человека К. происходит в кроветворных органах: образование эритроцитов, зернистых лейкоцитов и тромбоцитов — в костном мозге; лимфоцитов — в лимфатических узлах, селезёнке, зобной железе, костном мозге; моноциты и макрофаги также образуются из клеток костного мозга. Все зрелые клетки крови, несмотря на различия между ними, происходят, по-видимому, из единых родоначальных (стволовых) кроветворных клеток. Линия таких родоначальных клеток поддерживается в организме в течение всей его жизни, что обеспечивает непрерывность К. При созревании (дифференцировке) кроветворные клетки подвергаются сложным изменениям и делятся ещё несколько раз. Т. о., из небольшого числа родоначальных клеток образуется большое число специализированных форменных элементов крови.

К. подчиняется сложной регуляции, чем обеспечивается изменение количества и качества кровяных клеток в соответствии с потребностями организма (например, при изменении содержания кислорода в воздухе), а также восстановление их числа при потерях крови. Эта регуляция осуществляется рядом гормонов, витаминов (например, цианкобаламин — B12, фолиевая кислота — Вс), а также особыми веществами — эритропоэтинами, к которым чувствительны различные стадии процесса К. Механизмы, регулирующие темпы размножения и созревания отдельных категорий кроветворных клеток, остаются ещё во многом неизвестными.

У зародышей млекопитающих животных и человека К. начинается в желточном мешке, где первые кроветворные клетки возникают из клеток мезенхимы; затем очаги кроветворной ткани формируются в мезенхиме тела, а позже — в печени зародышей (здесь образуются эритроциты и лейкоциты) и в зобной железе (здесь образуются лимфоциты). На более поздних стадиях развития процесс К. перемещается в костный мозг, а лимфоциты начинают развиваться не только в зобной железе, но и в селезёнке и лимфатических узлах. Гемопоэтические стволовые клетки — представляют собой клетки предшественники из которых затем в процессе пролиферации и дифференцировки формируются все прочие клетки крови, присутствуют во взрослой гемопоэтической системе.

Как и у всех позвоночных гемопоэз у человека начинается в желточном мешке и затем временно действует в печени, прежде чем окончательно закрепиться в тимусе и костном мозге.

Гемопоэтические стволовые клетки происходят в эмбриогенезе из мезодермы. Первые плюрипотентные стволовые клетки у человеческого эмбриона формируются на 19 день внутриутробного развития, затем уже из этих клеток в результате их деления происходят остальные клетки предшественники крови.

в постэмбриональном периоде происходит в миелоидной ткани, лимфоидной ткани и рет.-энд. аппарате. Миелоидная ткань костного мозга является при нормальных условиях единственным местом развития зернистых лейкоцитов, эритроцитов и кровяных пластинок (см. Костный мозг). В петлях ретикулярной ткани костного мозга лежат свободно клеточные элементы, образующие паренхиму (рис. 1). К ним относятся эри-тробласты, эритроциты, зернистые лейкоциты и их молодые формы, гемоцитобласты и мегакариоциты. Имеются ли в паренхиме малые лимфоциты и моноциты — спорно. В 1 мм³ костного мозга, выжатого .из ребра взрослой собаки, содержится около 500.000 эритробластов и 1.200.000 лейкоцитов (Ти-мофеевский). Лимфаденоидная ткань является местом образования лимфоцитов. Из нее состоят лимф, узлы, белая пульпа селезенки и лимф, фоликулы слизистых оболочек. Соединительнотканный остов ее состоит из ретикулярной ткани, в петлях к-рой лежат лимфоциты (рис. 7).— Рет.-энд. система организма многими авторами рассматривается как самостоятельный кроветворный орган. К ней относятся блуждающие клетки соединительной ткани, находящиеся в покое, ретикулярные клетки костного мозга, селезенки, лимф. узлов, включая сюда и эндотелий, покрывающий лимф, синусы и венозные синусы костного мозга и селезенки, далее Купферовские клетки печени, часть эндотелия венозных ка-пиляров надпочечника и гипофиза. Участие ретикуло-эндотелия в К. не может считаться вполне выясненным.

26)Центральный кроветворный орган: костный мозг: функции, стромы, свойства. Свойства стволовых и полустволовых клеток. КОСТНЫЙ МОЗГ (medulla ossium) - орган кроветворения, биологической защиты организма и костеобразования, расположенный в костномозговых полостях губчатого вещества костей. Формирование К. м. заканчивается у плода к концу третьего месяца его развития, а с четвертого-пятого месяца он включается в кроветворение и становится основным кроветворным органом. У новорожденных масса К. м. составляет примерно 40 г - 1, 4% массы тела. По мере роста костей, увеличения объема костномозговых полостей масса К. м. увеличивается и у взрослого человека составляет 2600-3000 г - ок. 4, 6% массы тела. К. м. участвует также в разрушении. эритроцитов, реутилизации железа, синтезе гемоглобина, служит местом накопления резервных липидов. Поскольку в К. м. содержатся лимфоциты и мононуклеарные фагоциты, он принимает участие в реакции иммунного ответа (см. Иммунитет). Различают красный и желтый К. м. Красный (миелоидный) К. м. является деятельной кроветворной тканью, в к-рой образуются клетки крови: эритроциты, гранулоциты, лимфоциты, моноциты, тромбоциты. Желтый (жировой) К. м. функционально не активен; он состоит из жировых клеток. Опорная структура К. м., или строма, образована ретикулярной тканью, представляющей собой разновидность соединительной. Она состоит из нежной петлистой сети волокон и ретикулярных клеток. В ячейках стромы расположены кроветворная ткань и жировые клетки. В ткани костного мозга имеются многочисленные кровеносные сосуды и обширная система синусоидных капилляров, через поры к-рых кроветворная ткань костного мозга непосредственно контактирует с кровью. В К. м. содержатся незрелые и зрелые клетки крови. Он богат элементами, относящимися к системе мононуклеарных фагоцитов. Соотношение миелоидного и жирового К. м. различно и зависит от возраста, воздействия эндогенных и экзогенных факторов. В раннем детском возрасте в плоских и трубчатых костях содержится активный красный костный мозг, к-рый после 4 лет постепенно .замещается жировыми клетками. К 25 годам диафизы трубчатых костей целиком заполняются жировыми клетками; в плоских костях они занимают ок. 50% костномозговых полостей. В старости количество жировых клеток в К. м. продолжает медленно увеличиваться. Прижизненное гистол, исследование костного мозга производят для оценки состояния кроветворения, подтверждения диагноза болезней системы крови, напр, анемии, лейкозов, и их дифференциальной диагностики с вторичными нарушениями кроветворения, для проверки эффективности действия лекарственных препаратов. К. м. получают путем трепанобиопсии: специальной иглой делают прокол обычно подвздошной кости или передней стенки грудины (стернальная пункция) и берут кусочки костного мозга. Патол, состояние К. м. может выражаться изменением соотношения кроветворной и жировой ткани, клеточного состава, состояния стромы, кровеносных сосудов, строения костной ткани. Нарушение кроветворной функции костного мозга происходит под влиянием эндогенных факторов (напр., при расстройстве функции желез внутренней секреции) и экзогенных воздействий (ионизирующего излучения, различных токсических веществ). При этом может наблюдаться как уменьшение количества кроветворных клеток К. м., следствием чего является гипоплазия кроветворения, напр, при гипопластической анемии, так и их увеличение, в результате чего отмечается гиперплазия кроветворения, напр, увеличение количества клеток эритроидного ряда при гемолитических анемиях (см. Анемии). Изменения К. м. при патол, состояниях характеризуются не только гипоплазией или гиперплазией кроветворной ткани, но и появлением морфологически и функционально измененных клеток, напр, при лейкозах. При мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом витамина В12, фолиевой к-ты, в К. м. обнаруживаются мегалобласты - своеобразные большие незрелые клетки красного ряда, мегалоциты (эритроциты больших размеров), гиперсегментированные нейтрофилы. Иногда в костном мозге происходит разрастание волокнистой соединительной ткани и атипичной новообразованной кости.

1 класс - стволовая полипотентная клетка, способная к поддержанию своей популяции. По морфологии соответствует малому лимфоциту, является полипотентной, то есть способной дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки стволовой клетки определяется уровнем содержания в крови данного форменного элемента, а также влиянием микроокружения стволовых клеток - индуктивным влиянием стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание численности популяции стволовых клеток обеспечивается тем, что после митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток становится на путь дифференцировки, а другая принимает морфологию малого лимфоцита и является стволовой. Делятся стволовые клетки редко (1 раз в полгода), 80 % стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20 % в митозе и последующей дифференцировке. В процессе пролиферации каждая стволовая клетка образует группу или клон клеток и потому стволовые клетки в литературе нередко называются клон-образующие единицы - КОЕ.

2 класс - полустволовые, ограниченно полипотентные (или частично коммитированные) клетки - предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. Имеют морфологию малого лимфоцита. Каждая из них дает клон клеток, но только миелоидных или лимфоидных. Делятся они чаще (через 3-4 недели) и также поддерживают численность своей популяции.

27)Эритропоэз.Тромбопоэз. механизмырегуляции на разных уровнях.

Тромбопоэз процесс образования тромбоцитов в кроветворной ткани красного костного мозга. Они образуются из гигантских клеток (мегакариоцитов) костного мозга путем отделения фрагментов цитоплазмы. Образование тромбоцитов путем отшнуровки от гигантских клеток костного мозга - мегакариоцитов - впервые наблюдал Wright в 1906 г. Позднее Thiery и Bessis сняли микрофильм о мегакариоцитах, переживающих, in vitro, и убедительно показали, что от цитоплазматических отростков этих клеток отпочковываются кровяные пластинки. Эта теория происхождения тромбоцитов подтверждается общностью антигенов, сходством ультраструктуры, биохимических и цитохимических особенностей мегакариоцитов и тромбоцитов. Тромбоциты, как и все другие клеточные элементы крови, ведут свое начало от стволовой клетки костного мозга. Показано существование унипотентной клетки-предшественницы, лимфоцитоподобной, тромбопоэтинчувствительной. По скорости седиментации эти образующие мегакариоцитарные колонии клетки не больше малого лимфоцита, в костном мозге мыши содержатся в количестве 2-15 на 105, т. е. их примерно в 3 раза меньше, чем других колониеобразующих клеток. Это согласуется с меньшей частотой мегакариоцитов в популяции костномозговых клеток.

Дифференцировка и созревание клеток эритропоэза происходит в костном мозге. Эритрон – система, объединяющая самые ранние предшественники эритроидного ряда, морфологически идентифицируемые пролиферирующие и непролиферирующие ядросодержащие клетки, ретикулоциты и эритроциты. Родоначальными клетками красного ростка являются коммитированные предшественники эритропоэза. Они образуются из стволовой полипотентной клетки, претерпевая 5-10 делений. Наиболее ранние клетки-предшественники, бурстобразующие единицы эритропоэза (БОЕ-Э), характеризуются низкой чувствительностью к действию эритропоэтина (ЭПО). Дифференцированные клетки-предшественники колониеобразующие единицы эритропоэза (КОЕ-Э) отличаются максимальной чувствительностью к ЭПО. Образование эритобластов происходит только в присутствии достаточной концентрации эндогенного ЭПО, в противном случае клетки подвергаются гибели (апоптозу). Воздействие ЭПО осуществляется через специфические ЭПО-рецепторы, количество которых максимально на клетках КОЕ-Э, проэритробластах и базофильных эритробластах. Связывание ЭПО с соответствующим рецептором предотвращает апоптоз клеток. В целом дифференцировка и созревание эритроидных клеток, начиная с проэритробласта до эритроцита, осуществляется в течение 9-14 дней. В регуляции эритропоэза участвуют витамин В2, фолиевая кислота, микроэлементы (железо, медь). Синтез гемоглобина в клеткахэ ритроидного ряда начинается на стадии проэритробласта. В делящихся клерках после митоза количество гемоглобина уменьшается вдвое. В течение иптерфазы концентрация его возрастает, и к концу второго митотического цикла (перед делением) клетки содержат 21,6 пг гемоглобина. В разделившихся дочерних клетках, которые по морфологии являются базофильными нормобластами, определяется по 10,8 пг. В конце митоза в базофильном нормобласте содержится 25.2 пг, в образовавшихся из него ранних полихроматофильных нормобластах – 12,6 пг гемоглобина. После деления раннего полихроматофильного нормобласта образуются средние полихроматофильные нормобласты с концентрацией гемоглобина 13,5 пг. При этом полностью прекращается синтез ДНК, а скорость синтеза гемоглобина также замедляется. Дальнейшее созревание клеток эритроидного ряда происходит без деления. 5-10% эритрокариоцитов достигают критической массы гемоглобина (27 пг) на стадии базофильного эритробласта (нормобласта), что приводит к завершению их дифференцировки и гибели в костном мозге. Этот вид эритропоэза называется неэффективным. Он обеспечивает механизмы физиологической регуляции нормального равновесия в системе эритропа в условиях постоянно меняющихся потребностей организма в продукции эритроцитов. Усиление неэффективного эритропоэза, возможно, свидетельствует о накоплении или увеличении клеток с ошибочной дифференцировочной или пролиферативной программой. Эти клетки подлежат элиминации посредством физиологической гибели, поэтому уровень неэффективного эритропоэза отражает интенсивность апоптоза. В норме на долю ори эритрокариоцитов костного мозга приходится 20-30% всех ядросодержащих клеток. Ретикулоциты в костном мозге созревают 1-2 дня, после чего поступают в циркуляцию, где дозревают в течение 24-30 часов. Более молодые ретикулоциты способны синтезировать гемоглобин, липиды, пурины, в них сохраняются митохондрии, в которых синтез АТФ осуществляется за счет использования кислорода, одновременно в этих клетках протекает анаэробный гликолиз. Созревание peтикулоцитов сопровождается исчезновением полирибосом и экзоцитозом митохондрий, на конечной стадии ретикулоцит теряет способность синтезнровать гемоглобин и утилизировать кислород для синтеза АТФ. Ретикулоцит имеет на поверхности такие же молекулы, как зрелый эритроцит, включая гликофорин А, антигены группы крови и системы резус. Ретикулоцит абсорбирует молекулы железа благодаря рецепторам к трансферрину. Средний объем ретикулоцитов на 24-35% больше среднего объема эритроцитов, а концентрация гемоглобина примерно на 17% ниже, чем в зрелом эритроците, что объясняет появление гипохромных макроцитов в периферической крови при состояниях, сопровождающихся ретикулоцитозом. Нормальное количество ретикулоцитов в периферической крови здорового взрослого человека колеблется в пределах 2-12%. Количество ретикулоцитов отражает скорость продукции эритроцитов в костном мозге, поэтому их подсчет имеет значение для оценки степени активности эритропоэза. Автоматизированный подсчет ретикулоцитов на гематологических анализаторах (GenS Beckman Coulter; XE-2100 Sysmex: ABX Pentra 120 Retic blood analayzer; Advia 120 Bayer; Cell-Dyn 4000 Abbott Diagnostics) позволяет определить относительное и абсолютное их количество, средний объем (MRV), индекс созревания ретикулоцитов (IММ). средний индекс флюоресценции (MFR) и оценить степень зрелости ретикулоцитов по количеству содержащейся в них РНК. Большинство анализаторов разделяют реликулоциты на 3 класса: RET L (LFR) – ретикулоциты с низким содержанием РНК (наиболее зрелые); RET M (MFR) – ретикулоциты со средним содержанием РНК: RET H (HFR) ретикулоциты с высоким содержанием РНК (самые молодые). При стимуляции эритропоэза время пребывания ретикулоцитов в костном мозге укорачивается, и в периферическую кровь попадают более молодые клетки, содержащие большое количество РНК, развивается так называемый «сдвиг» ретикулоцитов. Подсчет абсолютного и относительного количества ретикулоцитов и оценка ретикулоцитарных индексов периферической крови имеет важное значение для характеристики эритропоэза и дифференциальной диагностики анемий различного генеза.