2. Лекция про виагру

Сиденафил цитрат известный под торговой маркой виагра является селективным ингибитором фосфодиэстеразы и стал первым препаратом для лечения мужской импотенции.

В первый же год после выпуска на рынок в США, Европе и Японии общий объем продаж превысил 1 млрд. $. Столь большой объем сделал критичным количество отходов, образующихся в результате синтеза.

Table 1 The E-factor per industry segment
Industry segment	Annual product tonnage	Kg waste/ Kg product
Oil refining	106 -108	ca. 0.1
Bulk chemicals	104-106	<l-5
Fine chemicals	102-104	5->50
Pharmaceuticals	10-103	25->100

Есть много причин, почему уровень отходов вообще выше для фармацевтических производств. Например, типичные синтезы вовлекают сложные молекулы с требованием качественных стандартов, часто требование пакетной обработки данных; есть большие регулирующие ограничения, и в генерале высоко оценивают, низкие изделия объема(издания) сделаны.

Med Chem Process (1990)

1. Step 1, T, SOCI₂ acetone / NH₃ (aq) (78 %),

2. Step 2a SnCI₂, T, EtOH (94 %)

3. Step 2b (COCI)₂, CH₂CI₂ distillation (89 %),

4. Step 2b, 3, 2-ethoxybenzoyl chloride, Et₃N DMAP (cat), CH₂CI₂, 25°C, chromatography (40%)

5. Step 3, NaOH, EtOH, H₂O₂; CH₂CI₂: MeOH extraction, chromatography (72 %) (vi)

6. Step 4, CISO₃H, H₂O quench, CH₂CI₂ : MeOH extraction

7. Step 4, N-methylpiperazine, EtOH

8. Step 5, salt formation details as below.

Выход продукта в расчете на 1 – 9,8 %

Первым делом необходимо было синтезировать несколько килограммов вещества для предварительного исследования токсичности.

Четыре изменения:

1. Удаление восстановления SnCl₂ Олово – тяж. Металл,

2. Использование стехиометрических количеств SOCI₂ в растворителе, а не SOCI₂ как растворитель в синтезе (i) . Это безопаснее и имеет меньшее экологическое воздействие.

3. Устранение водородного пероксида из синтеза. Водородный пероксид причиняет ожоги на контакте с кожей и – пожароопасен при транспортировке и особенно в контакте с органическим материами.

4. Использование SOCI₂, а не oxalyl хлорида для синтеза 2-ethoxybenzoyl хлорида. Эта замена дала усовершенствование безопасности рабочего персонала, предотвращая эмиссию угарного газа.

Химики используют восстановление хлоридом олова, в случае когда обычное восстановление водородом не было эффективно. Исследование показало, что неудача гидрирования была по причине следов соединений серы, от предыдущей стадии.

Строгий контроль этих примесей, например, применение стехиометрического количества SOCI₂ позволило избавиться от олова, и заменить эту стадию каталитическим восстановлением водородом.

Каталитические гидрирования - среди самых чистых экологических химических стадий. В реакции преврашения nitro группы в амин, единственный побочный продукт - вода и есть возможности для регенерации растворителя и катализатора.

Первоначально реакцию циклизации (4) в (5) проводили в водном растворе гидроокиси натрия и водородного пероксида с 72%-ом выходом. Исследования показали, что с использованием т-бутилата К в т-бутиловом спирте можно получить 5 с выходом 100% без заметного кол-ва примесей. Эта чистая реакция с высоким выходом стала первым шагом в разработке коммерческого маршрута.

Т.о. :

Optimised Med Chem Process (1994)

1. Step 1, SOCI₂, toluene 50-60°C (92%),

2. Step 2a H₂, Pd / C, EtOAc (100%),

3. Step 2b, SOCI₂ DMF (cat), EtOAc (100 %)

4. Step 2b, 3, 2-ethoxybenzoyl chloride, pyridine, EtOAc (84 %)

5. Step 3, KOBu¹. Д f-BuOH (100%)

6. Step 4, CISO₃H, H₂O quench, CH₂CI₂ extraction,

7. replacement with toluene, W-methylpiperazine, (71 %), 2-butanone recrystallisation (80%)

8. Step 5, citric acid, acetone (91%), aqueous acetone recrystallisation (90 %).

Суммарный выход 35,9%

Главные идеи коммерческого пути синтеза представлены на схеме:

стратегические преимущества коммерческого маршрута были следующие:

• Большая выход

• Чистая реакция cyclisation - теперь в конце пути. Потенциально опасные материалы теперь используются в начале синтеза.

• Экологические проблемы с использованием HOSO2Cl (то есть большие объемы водных кислых сливов, требующих neutralisation и повышенный уровень гидролиза продукта на стадии выделения сульфохлорида в воду, уменьшены, за счет перевода реакции chlorosulfonation на более ранний этап. Низкий молекулярный вес исходной (2-ethoxybenzoic кислота) позволяет использовать, соответственно меньше chlorosulfonic кислоты.

Дальнейшие улучшения были предложены в рамках этой схемы

1. Использование 1 моль SOCI₂ вместе с HOSO2Cl на стадии СХ ЭБК для полной конверсии СК в СХ

2. Низкая Тпл. ЭБК (19-20) позволяет использовать ее расплав и использовать сравнительно меньшие кол-ва ХСК.

3. Для упрощения полученный влажный СХ суспензируется в воде и так реагирует с с N-methylpiperazine. После реакции рН доводится до 7 и сульфамид отфильтровывается. Т.О. на этой стадии не используются органический р-ли.

4. Использование толуола в кач-ве р-ля на 1-й стадии позволило снизить к-во SOCI₂ до 1,2-1,6 моль/моль. Толуол рециклизуется.

5. Восстановление в ЭА водородом.

6. Активация к-ты 6 с пом. КДИ.

Преимущества КДИ

• чистая химия и высокое качество продукта.

• Позволяет объеденить все три реакции гидрирование, активация и ацилирование.

• Единый растворитель, который используется (ацетат этила), легко рециклизуется с небольшими затратами энергии.

• Не используются хлорсодержащие реагенты.

• Высокий выход, (90 %) на три стадии (впоследствии оптимизирован до 96 %).

Полученый продукт циклизуют тБК в тБС. Процесс ведут при высоких конц. Для уменьшения к-ва отходов. По оконч. Р-ии добавляют воду, рН доводят до изоэлектрической точки и осадок сиденафила отфильтровывают. Продуктом явл. Лимоннокислая соль. Был разработан метод получения СЦ сочетающий высокий выход (98-100%) и высокое качество.

Т.О.

(i) Step 1, SOCI₂, DMF (cat.), Т toluene; NH₃ (aq) (92%)

(ii) Step 3a, H₂ Pd/C EtOAc (100%)

(iii) Step 2, CISO₃H, SOCI₂ 254;

(iv) Step 2, N-methylpiperazine, water, 25°C then neutralisation

(v) Step 3b, 6 + CDI, EtOAc, add 3 (90 %)

(vi) Step 4, KOBu', Д f-BuOH, (92 %) (vii) Step 5, citric acid, 2-butanone (99 %).

1997 г - Суммарный выход 75%

Как только стадии были разработаны, начались исследования по рециклизации растворителей, используемых в синтезе.

Рециклизация толуола, этилацетата и 2-бутанона была введена в 1998, году, когда Viagra ™ был запущен на рынок.

Резюме растворяющего использования в различных стадиях(сценах) развития дается в рис. 1.

Рис. 1 количество органической траты(отходов), произведенной sildenafil солью лимонной кислоты обрабатывает в различных пунктах(точках) времени.

Из специфического примечания - полное устранение хлорированных растворителей и устранения очень летучих растворителей типа диэтилового эфира, хлорида метилена, метанола и ацетона. Устранение этих очень летучих растворителей уменьшает атмосферное загрязнение, как будет отмечено позже.

Дальнейшее усовершенствование синтеза (описанного в Схеме 3) было заменой т-бутанола. Этот растворитель полностью смешивается с водой в любых соотношениях и трудно восстанавливается для повторного использования.

Есть перспективы для улучшенной экологических характеристик процесса за счет перехода от т-бутанола к другому растворителю, который может быть восстановлен.

Этот новый процесс был исследуется и оптимизируется. (данные на 2003 г.) и после введения его в эксплуатацию расход растворителей составит 4л/кг.

Более детальный экологический анализ оптимизированного лекарственного синтеза химии (1994), 1997 коммерческого маршрута и будущей цели следует, используя такие меры как Atom economy, reaction mass efficiency, химический выход, органическая отходы, водные отходы, атмосферные выбросы, затраты энергии и E-фактор. Первоначальный медицинско-химический процесс (1990) не проанализирован здесь, так как он предназначался только для лабораторного масштаба синтеза.

Термин Atom economy показывает как много реагента осталось в конечном продукте. Этот показатель не учитывает выход продукта и расход растворителей.

reaction mass efficiency (RMЕ) более представительный критерий – он учитывает выход, но так же не учитывает расход р-лей.

Для р-ии А+Б=С

RME = M( C ) * 100/ (M (A) + M (B))

Показатели приведены в таблицах

Видно, что AE не меняется а RME растет.

Table 2 Optimised medicinal chemistry process 1994

Reaction type	Step No	RME	Atom econ.	Yield
Amide formation	1	25%	61%	92%
Reduction (nitro to amine)	2a	83%	83%	100%
Activation/acylation	2b	48%	71%	84% from (2)
Cyclisation	3	61%	65%	100%
Chlorosulfonation/sulfonamide formation	4 Reaction	73%	90%	71%
	4 Purification	80%	100%	80%
Salt formation	5 Reaction	91%	100%	91%
	5 Purification	90%	100%	90%
Overall process		10%8	56%	36% from (1)

Table 3 Commercial process (1997)

	Step		Atom
Reaction type	number	RME	econ.	Yield
Amide formation	1	40%	61%	92%
Chlorosulfonation/sulfonamide
formation	2	30%	74%	68%
Reduction (nitro to amine)	3a	83%	83%	100%
Activation/acylation	3b	61%	73%	90% from (2)
Cyclisation	4	65%	83%	92%
Salt formation	5	98%	100%	99%
Overall process		26%8	54%	75% from (1)

Amide formation	1	40%	61%	92%
Chlorosulfonation/sulfonamide
formation	2	30%	74%	68%
Reduction (nitro to amine)	3a	83%	83%	100%
Activation/acylation	3b	67%	73%	96% from (2)
Cyclisation	4	73%	83%	95%
Salt formation	5	99%	100%	99%
Overall process		29%8	54%	82% from (1)

Fig. 2 Atom economy, chemical yield and RME at various time points in the sildenafil citrate process.

Comparison of Organic & Aqueous Watt* and Vapour Emissions for the sildenafil process at three time points

Fig. 3 Comparison of organic and aqueous waste and vapour emissions for the sildenafil citrate process at three time points.

Е-фактор

В производстве 4 кг/кг органич. Отходов и 2 кг/кг водных растворов солей – нейтрализованные сливы сульфохлорирования.

Т О Е-фактор - 6

Выводы

Стол(Таблица) 5 Сравнений E-фактора sildenafil соли лимонной кислоты с нормами промышленности

	Ежегодный
Доля промышленности	тоннаж изделия	E-фактор
Очистка нефти	106 -108	приблизительно 0.1
Оптовые химикалии	104-106	<l-5
Sildenafil соль лимонной кислоты	30-40	6
Прекрасные химикалии	102-104	5-> 50
Фармацевтические препараты	10-103	25-> 100

When both E-factor and the relatively low volume (of this high value, relatively complicated chemical product) are taken into account, the amount of waste produced per year is extremely low. Pfizer received the UK Award for Green Chemical Technology for the sildenafil citrate process in 2003.¹⁰