- •Введение
- •Предмет медицинской химии
- •Современные принципы разработки лекарственных препаратов или драг-дизайн
- •Основные понятия
- •Определение и валидация мишени
- •Клинические исследования
- •Роль вычислительной техники в разработке лекарств
- •Методы мм, основывающиеся на структуре лиганда
- •Методы мм, основывающиеся на структуре мишени
- •Ограничения применения компьютерных методов
- •Перспектива драг-дизайна
- •Рецепторы как мишени действия фав
- •Антиметаболиты
-
Введение
-
Предмет медицинской химии
-
Медицинская химия – одна из областей органической химии, связанная с проблемой конструирования будущих лекарственных препаратов. Она зародилась в конце XIX – начале XX века и по-настоящему сформировалась к 70-м годам прошлого столетия, когда возникла соответствующая система понятий и определений. Предметом медицинской органической химии является синтез и идентификация потенциально биологически активных веществ, выявление взаимосвязи между их химической структурой и физиологической активностью, а также решение обратной задачи: конструирование необходимых структур, обладающих определёнными физико-химическими свойствами, оптимальными фармакокинетическими параметрами и заданной биологической активностью.
Основной акцент делается на лекарства, но интересы медицинской химии не ограничиваются лекарствами, а включают биологически активные соединения вообще. Предметом медицинской химии является также изучение, идентификация и синтез продуктов метаболизма этих лекарств и родственных соединений. Медицинская химия - наука междисциплинарная и находится на границе органической химии с такими уже сформировавшимися и признанными науками, как биохимия, биоорганическая химия, фармакология и фармацевтическая химия.
-
Современные принципы разработки лекарственных препаратов или драг-дизайн
К концу девятнадцатого века химия достигла значительной степени зрелости. Была открыта таблица Менделеева, разработана теория химической валентности, теория кислот и оснований, теория ароматических соединений. Этот несомненный прогресс дал толчок и медицине. В 1872-1874 годах в Страсбурге, в лаборатории известного анатома Вильгельма Валдеера, студент-медик Пол Эрлих, изучавший селективную окраску тканей, впервые выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и постулировал возможность использования этого феномена в терапии различных заболеваний. Позже, в 1905 году, эта концепция была расширена Дж. Лэнгли, предложившим модель рецептора как генератора внутриклеточных биологических импульсов, который активируется агонистами и инактивируется антагонистами.
Рис. 1 Пол Эрлих, впервые выдвинувший гипотезу о существовании хеморецепторов и их возможного использования в медицине. (Изображение из Национальной Библиотеки Медицины США).
Этот момент можно считать рождением хемотерапии и новым витком в фармакологии, и в 20-м веке это привело к беспрецедентному успеху в клинической медицине. Одним из самых громких достижений фармакологической промышленности 20-го века можно по праву назвать пенициллин, антибиотик, открытый в 1929 году Александром Флемингом и исследованный впоследствии Чейном и Флори. Пенициллин, обладающий антибактериальным действием, сослужил человечеству незаменимую службу в годы Второй Мировой войны, сохранив жизни миллионам раненых.
Пораженные успехом пенициллина, многие фармацевтические компании открыли собственные микробиологические подразделения, возлагая на них надежды по открытию новых антибиотиков и других лекарств. Последовавшие успехи биохимии привели к тому, что стало возможным теоретически предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации химических структур лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, антибиотик сульфаниламид в результате ряда исследований дал начало целым семействам гипогликемических, диуретических и антигипертензивных препаратов. Драг-дизайн поднялся на качественно новый уровень, когда разработка новых лекарственных соединений стала не просто плодом работы воображения химиков, а результатом научного диалога между биологами и химиками.
Новый прорыв был связан с развитием молекулярной биологии, позволившей привлечь к разработкам информацию о геноме, клонировать гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени и экспрессировать их белковые продукты.
Завершение ознаменовавшего начало нового тысячелетия проекта «геном человека», в результате которого была прочитана полная информация, содержащаяся в ДНК человека, явилось настоящим триумфом раздела биологической науки, получившей название «геномика». Геномика дает совершенно новый подход к поиску новых терапевтически важных мишеней, позволяя искать их непосредственно в нуклеотидном тексте генома.
Геном человека содержит 12000-14000 генов, кодирующих секретируемые белки. На данный момент в фармацевтической промышленности используется не более 500 мишеней. Существуют исследования, говорящие, что многие заболевания являются «мультифакторными», то есть обуславливаются дисфункцией не одного белка или гена, а 5-10 связанных между собой белков и кодирующих их генов. Исходя из этих соображений можно заключить, что количество исследуемых мишеней должно увеличиться минимум в 5 раз.
Биохимическая классификация исследуемых в настоящее время биологических мишеней и их численное соотношение представлены на рисунке 2. Особо следует отметить, что бóльшую (> 60%) долю рецепторов составляют мембранные G-белок сопряженные рецепторы (GPCR, G-protein coupled receptors), а суммарный объем продаж лекарств, направленных на взаимодействие с ними, равняется 65 млрд. долл. ежегодно, и продолжает расти.
Рис. 2 Классификация молекулярных мишеней в современной фармацевтической индустрии, согласно биохимическому критерию. По данным из [2]. |