1. Введение

   1. Предмет медицинской химии

Медицинская химия– одна из областей органической химии, связанная с проблемой конструирования будущих лекарственных препаратов. Она зародилась в конце XIX – начале XX века и по-настоящему сформировалась к 70-м годам прошлого столетия, когда возникла соответствующая система понятий и определений. Предметом медицинской органической химии является синтез потенциально биологически активных веществ, выявление взаимосвязи между их химической структурой и физиологической активностью, а также решение обратной задачи: конструирование необходимых структур, обладающих определёнными физико-химическими свойствами, оптимальными фармакокинетическими параметрами и заданной биологической активностью.

2. Современный способ разработки лекарственных препаратов

Ещё 20 лет назад основой теории открытия лекарственных препаратов считался поиск подходящих структур в качестве базовых соединений, которые в процессе химических модификаций приведут к получению нового лекарственного средства. Химико-фармацевтические компании вели разработки методов оптимизации этих базовых структур, так называемых соединений-лидеров – структурных прототипов будущих лекарственных веществ, которые рассматривались как ключевое звено на пути к созданию конечного лекарственного вещества в результате постепенного пошагового развития химической структуры лидера. При этом, выделялось два основных пути направленного поиска соединения-лидера:

1) Cистематический скрининг (англ. “screening” – отбор) различных веществ на активность. При этом возможно исследование на одном биологическом тесте большого количества соединений или изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биотестах. Положительным результатом скрининга является нахождение соединения, проявляющего определённую физиологическую активность. Последующее тестирование круга соединений со сходной структурой позволяет выбирать соединение-лидер.

2) Использование в качестве соединения-лидера уже известного лекарства. Поскольку многие лекарственные препараты имеют ярко выраженный побочный эффект, то оптимизация соединения-лидера направлена на разработку этого “неосновного” свойства и отобранные структуры являются достаточно похожими на свой прототип.

Вместе с тем, рассматривая историческую ретроспективу вопроса, уместно отметить, что вполне вероятным является случайное нахождение соединения-лидера, и история создания содержит целый ряд таких примеров (нитроглицерин, пенициллин и др.).

Одновременно с этим, в конце ХХ века в органическом синтезе развивается новое направление – комбинаторная химия, связанная с синтезом библиотек соединений. Комбинаторные библиотеки представляют собой серии большого числа соединений, полученных однотипным методом с использованием аналогичных реагентов и имеющих регулируемый состав. Современная комбинаторная химия взяла на вооружение весь арсенал синтетических и аналитических приёмов и методов органической химии. Варьируя субстрат и реагент, на основе комплексного использования органических реакций, исследователи добиваются получения широкой гаммы соединений с различными структурными параметрами, а следовательно, с различными видами биологической активности. Очевидно, что роль комбинаторной химии, в первую очередь, заключается в создании синтетической модификации структуры соединения-лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия. Подходы, используемые на этой стадии создания лекарственных препаратов, включают изменение структуры молекулы, приводящие к лучшему соответствию между молекулой и её мишенью в организме (например, ферментом или рецептором).

Развитие комбинаторной химии дало мощный толчок развитию различных методов компьютерного моделирования, в частности метода КССА (количественная связь структура-активность), который в англоязычных публикациях имеет аббревиатуру QSAR (Quantitative Structure – Activity Relationship или количественное соотношение структура – активность). Этот подход позволяет находить корреляцию структур химических соединений с их биологической активностью при помощи специальных математических алгоритмов. КССА предполагает идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физико-химических свойств в виде дескрипторов (от англ “descriptor”- признак, свойство) с целью выявления факта влияния каждого из них на биологическую активность. Наиболее часто применяемыми в методе КССА дескрипторы отражают такие свойства вещества как липофильность (способность растворяться в липидах и преодолевать клеточные мембраны), электронные свойства (способность к ионизации и полярность), стерические особенности структуры (способность к связыванию исследуемого соединения в активном центре фермента или рецептора). Таким образом, использование метода КССА позволяет находить потенциально активные вещества, а также способствует улучшению фармацевтических и фармакокинетических свойств разрабатываемого препарата таким образом, чтобы сделать лекарство удобным для клинического использования (например, повысить его растворимость в воде или химическую стабильность, пролонгировать его действие и др.).

Вторая категория методов связана со статистическим анализом виртуальных баз соединений с целью исключения нежелательных структур, а также придания финальной выборке определенных свойств. Основной предпосылкой для развития этого метода явились накопленные к концу 80-х годов ХХ века многочисленные данные о разнообразных свойствах физиологически-активных соединений, таких как мишень-специфическая активность, фармакокинетические параметры, побочные (например, токсические) эффекты. Например, было выяснено, что в качестве лекарственных препаратов нежелательными являются соединения, содержащие реакционноспособные группы, имеющие высокую молекулярную массу, имеющие другие неблагоприятные физико-химические свойства, оказывающие канцерогенное и токсикологическое влияние на клетки организма.

Сложилось понимание того, что помощи простых фильтрующих процедур можно исключить соединения с потенциально неблагоприятными фармакокинетическими свойствами. Например, молекула с молекулярным весом более 1000 г/моль и десятью донорами водородной связи будет обладать минимальной способностью к проникновению через стенки желудочно-кишечного тракта в кровоток, что практически исключает возможность ее использования в качестве орально-активного лекарственного препарата.