4. Перспективность использования гетероциклов в качестве лекарственных препаратов

Количество факторов, определяющих биологическую активность соединений столь велико и многообразно, что попытка учесть их в полном объеме является в настоящее время задачей не решаемой. В то же время существуют различные подходы, позволяющие в той или иной степени построить модельные схемы направленного поиска биологически активных веществ и на этой основе — поиск новых эффективных лекарственных средств.

В общем виде следует указать, что первоочередной задачей исследователя является изыскание возможности построить такую структуру, которая была бы способна к взаимодействию с теми участками биологической системы, которые отвечают за те или иные физиологические эффекты. С этой точки зрения, в первую очередь следует рассмотреть некоторые свойства таких систем, которые в общем виде можно определить как рецепторные системы. Вообще говоря, сколько-нибудь точную характеристику того, что следует называть рецептором, дать достаточно затруднительно. Определение, данное еще П. Эрлихом, довольно хорошо соответствует современным понятиям; по Эрлиху рецептор — это небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участвующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме того, связывать специфические антигены или лекарственные вещества.

Следует отметить, что наличие в организме высокоспецифических участков, связывающих лекарственные вещества, подтверждается многими фактами, такими, как высокое разбавление, при котором сохраняется биологическая активность (специфический контакт соединения с «местами связывания», обусловленный возможностью энергетически выгодного взаимодействия молекул препарата с комплементарной частью клеточной структуры), различная активность оптических изомеров, обладающих идентичными химическими свойствами, высокая специфичность биологического действия.

Совершенно очевидно, что для субстрат-рецепторного взаимодействия необходимо выполнение целого ряда условий, заключающихся в «подобии» их структур, наличии группировок, способных к связыванию друг с другом, стерического соответствия и т. д.

связывание вещества с рецептором количественно описывается законом действия масс и взаимодействие лекарство-рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Ковалентные связи образуются в довольно редких случаях, такое взаимодействие необратимо и не может быть нивелировано добавлением других соединений, способных к образованию только относительно «слабых» связей. Все же примеры ковалентного связывания известны. Так, пенициллины, действуя на мембранно-связанную транспептидазу (пептидогликотранспептидазу) цитоплазматической мембраны бактерий, необратимо ингибируют ее путем ацилирования за счет раскрытия b-лактамного кольца. В общем виде это может быть представлено следующим образом:

Однако значительно более частыми и значимыми для рецепции являются более слабые связи, обусловленные образованием координационных связей, ион-ионного и ион-диполь-ного взаимодействия, водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей, образованием комплексов с переносом зарядов. Энергия этих связей порядка 5 ккал/моль, в то время как ковалентные связи — это > 50 ккал/моль. Для ясности ниже приведены примеры указанных типов взаимодействия:

Из приведенных схем видно, что в своей структуре молекулы лекарства должны иметь активные заряженные центры для взаимодействия с соответствующими центрами рецептора, причем для селективного воздействия на данный рецептор активные центры в лекарстве должны быть строго в определенном положении.

Таким образом, перед химиками встает задача синтеза большого количества соединений с максимальным разнообразием положения в молекуле заряженных центров - гетероатомов. Особенно с этой точки зрения перспективны гетероциклы – соединения в которых гетероатомы находятся непосредственно в цикле.

В мировой фармацевтической индустрии утвержден стандарт GLP. Этот стандарт регламентирует все стадии исследования и разработки новых лекарственных препаратов. По этому стандарту вещества, тестируемые на биологическую активность должны иметь чистоту не менее 90 % по результатам ¹Н ЯМР или LCMS.