Развитие генных болез­ней на различных уровнях организации живого

Патогенез болезни на молекулярном уровне. При изучении болезней на молекулярном уровне выделяется несколько вариантов первич­ного патологического эффекта мутантного аллеля:

1) Выработка избыточного количества про­дукта генной активности. Наличие этого варианта можно предполагать, но в конк­ретных формах наследственных болезней он ещё не обнаружен.

2) Синтез аномального белка. Далее следуют нарушения той системы (клетки, орга­на), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В ре­зультате замены в кодоне ГУА урацила на аденин синтезируется цепь молеку­лы глобина с глютамином, заменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства НЬ (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т.д.

3) Отсутствие выработки первичного продукта. Это наиболее часто встречающийся вариант. Происходит накопление токсичных продуктов-предшественников. В результате отсут­ствия первичного продукта гена может за­держиваться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организ­ме. Так, мутации генов, детерминирую­щих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановле­ния постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает раз­витие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма).

4) Выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, (β- талассемия, акаталазия )

Тот же са­мый принцип патогенеза действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в ко­торых приводят к врождённым порокам развития (полидактилия, синдромы Холт—Орама, Крузона, Нунан, Лоренса—Муна, Меккеля, Робертса, Эллиса—Ван Кревельда, Гольтца). Начальное звено врождённого по­рока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Запрограм­мированные в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуще­ствляются путём смены процессов активации и выключения определённых генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) проме­жутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференциров­ка клеток не последует. Естественно, что морфогенетических генов много, действуют они в разные периоды онтогенеза. Соответственно мутации в них будут приводить к специфическим врождённым порокам развития.

Патогенез болезни на клеточном уровне. Во всех гене­тических процессах клетка — дискретная самостоятельно регулируемая единица и в ней осуществляются все процессы реализации генетической инфор­мации (транскрипция, трансляция, синтез белка). Клеточный уровень патоге­неза генных болезней означает, что в определённых типах клеток разыгрыва­ются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозо­логической формы. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя удар первичного патологического эффекта гена. Точкой приложения первичного действия мутантного гена являются отдельные струк­туры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мем­браны, митохондрии).

Патогенетические процессы на клеточном уровне наблюдаютсяпри бо­лезнях накопления (или лизосомных) в связи с нарушением активности лизо-сомных ферментов. Так, накопление в клетках, а затем и в основном межкле­точном веществе гликозаминогликанов (мукополисахаридов) приводит к раз­витию тяжёлых заболеваний — мукополисахаридозов. Причина избыточного содержания полимеров — гликозаминогликанов — отсутствие их деградации в лизосомах. Нарушение деградации гликозаминогликанов связано с дефекта­ми в группе специфических ферментов, катализирующих весь цикл деградации.

Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клет­ках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвер­гаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Принципиально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридо­зов. В клетках печени и мышц отсутствует определённый фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глю­козы.

Другие внутриклеточные структуры — пероксисомы — также могут являть­ся точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни. Описано уже 18 нозоло­гических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных бо­лезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обус­ловленных генными мутациями. Клинически болезни проявляются в виде множественных врождённых пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молеку­лярным дефектом.

Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, отсутствие специфических белковых моле­кул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих липопротеиды низ­кой плотности (ЛПНП), приводит к семейной гиперхолестеринемии. Синдром полной нечувствительности к андрогенам (синоним: синдром те-стикулярной феминизации) вызывается мутациями в Х-сцепленном гене, ко­торый кодирует синтез внутриклеточного рецептора андрогенов. Отсутствие чувствительности клеток к андрогенам приводит к развитию женского фено­типа при хромосомном наборе XV. У таких больных, несмотря на женский тип наружных половых органов, имеются семенники в брюшной полости и нормальный уровень андрогенов в крови.

Клиника витамин D-резистентного рахита (аутосомно-доминантное забо­левание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальциферола.

При муковисцидозе нарушается регуляция транспорта хлоридов через мем­браны эпителиальных клеток. Возникает прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин.

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций клетки. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию конт­роля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злока­чественному росту (наследственные формы рака толстой кишки, ретинобластома).

Клетка может быть главным звеном при реализации патогенеза на молеку­лярном уровне. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистрофина при мутациях в соответствующем гене приводит к постепенной деградации мы­шечных клеток. Это спусковой крючок патогенеза тяжёлой наследственной болезни — миопатии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза. При разных болезнях мишенью патологического процесса служат различные органы, иногда в результате пер­вичных процессов, иногда — вторичных. Например, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе мозга при гепатолентикулярной дегенерации (бо­лезнь Вильсона—Коновалова) — первичный процесс, а гемосидероз паренхи­матозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При алкаптонурии от­ложение гомогентизиновой кислоты в хрящах суставных поверхностей и кла­панах сердца — вторичный процесс, обусловленный высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови . Это ведёт (примерно к 40 годам) к медленному развитию пороков сердца и тугоподвижности суставов.

Организменный уровень. В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребёнка, одина­ковый характер мутации) зависят от генотипа организма (соматический мозаицизм, гены-модификаторы) и условий среды. Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и схо­ден по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально.

Структура и организация генов человека сложнее других эукариот. Очень часто она прерывается большими интронами и некоторые гены могут транскрибироваться с различными рамками считывания. Около 35% генов человека могут считываться с разными рамками и 40% РНК могут подвергаться альтернативному сплайсингу. Таким образом, одна последовательность ДНК может кодировать более одного вида мРНК.

Непосредственно на хромосомах человека к настоящему времени картировано около 11000 генов (в среднем по 300-400 генов на каждой хромосоме). Наиболее точная информация о числе генов имеется для хромосом 21 (224 гена) и 22 (525). Учитывая появление такого большого числа ранее не известных генов, логично предполагать, что число наследственных болезней у человека будет увеличиватся, однако – это не так. В настоящее время число известных нозологий наследственной природы у человека сравнительно не велико – около 3500-4000.

Главная общая закономерность развития генных болез­ней при всём их многообразии можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количе­ственно), цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.

Согласно современным данным наибольшее число (33%) моногенных болезней обусловлено мутациями в генах, определяющих синтез различных ферментов. Это так называемые белки специальных функций (белки терминальной дифференцировки). Эти мутации обычно проявляются в первые годы жизни. В единичных случаях мутации проявляются сравнительно поздно, уже у взрослых (группа нейродегенеративных заболеваний, так называемых болезней экспансии).

Вторую группу (15%) составляют гены, обеспечивающие созревание (процессинг) устойчивость и нормальную работу ферментов. Проявляются сравнительно поздно, и пик их приходится на подростковый возраст.

Третья группа (10%) генов факторов транскрипции. Продукты таких генов являются критическими и могут полностью переключать программы индивидуального развития. Проявляются еще в антенотальном периоде, приводя к тяжелым аномалиям развития и ранней эмбриональной гибели.

На долю оставшихся генов приходится около 45% всей могогенной патологии. В группе представлены гены, контролирующие синтез рецепторных белков (9%), гормоны (3%), иммуноглобулинов (2%), белков внеклеточного (5%) и внутриклеточного матрикса (5%), белков –переносчиков (5%) и других.