7.4. Медиаторы и рецепторы цнс

Медиаторами ЦНС являются многие хими­ческие вещества, разнородные в структурном отношении (в головном мозге к настоящему времени обнаружено около 30 биологически активных веществ). Вещество, из которого синтезируется медиатор (предшественник медиатора), попадает в нейрон или его окон­чание из крови или ликвора, в результате биохимических реакций под действием фер­ментов превращается в соответствующий ме­диатор, затем транспортируется в синапти-ческие везикулы. По химическому строению их можно разделить на несколько групп, главными из которых являются амины, ами­нокислоты, полипептиды. Достаточно широ-

ко распространенным медиатором является ацетилхолин.

А. Ацетилхолин встречается в коре боль­шого мозга, в стволе, в спинном мозге, из­вестен в основном как возбуждающий медиа­тор; в частности, является медиатором сс-мо-тонейронов спинного мозга, иннервирующих скелетную мускулатуру. С помощью ацетил-холина а-мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждающее влия­ние на тормозные клетки Реншоу. В ретику­лярной формации ствола мозга, в гипотала­мусе обнаружены М- и Н-холинорецепторы. В ЦНС установлено 7 типов Н-холинорецеп-торов. В ЦНС основными М-холинорецепто-рами являются М,- и М₂-рецепторы. М,-хо-линорецепторы локализуются на нейронах гиппокампа, полосатого тела, коры большого мозга. М₂-холинорецепторы локализованы на клетках мозжечка, ствола мозга. Н-холиноре-цепторы довольно плотно расположены в об­ласти гипоталамуса и покрышки. Эти рецеп­торы изучены достаточно хорошо, они вы­делены с помощью а-бунгаротоксина (ос­новной компонент яда ленточного крайта) и а-нейротоксина, содержащегося в яде кобры. При взаимодействии ацетилхолина с Н-холи-норецепторным белком последний изменяет свою конформацию, в результате чего откры­вается ионный канал. При взаимодействия ацетилхолина с М-холинорецептором акти­вация ионных каналов (К⁺, Са²⁺) осущест­вляется с помощью вторых внутриклеточ­ных посредников (цАМФ — циклический аденозинмонофосфат для М₂-рецептора и ИФз/ДАГ — инозитол-3-фосфат (диацилгли-церол для Мгрецептора). Ацетилхолин акти­вирует как возбуждающие, так и тормозные нейроны, что и определяет его эффект. Тор­мозное влияние ацетилхолин оказывает с по­мощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, в стволе мозга, хвостатом ядре.

Б. Амины (дофамин, нор адреналин, серою-нин, гистамин). Большинство из них в значи­тельных количествах содержится в нейронах ствола мозга, в меньших количествах выявля­ется в других отделах ЦНС.

Амины обеспечивают возникновение процессов возбуждения и торможения, на­пример, в промежуточном мозге, в черной субстанции, в лимбической системе, в поло­сатом теле. Норадренергические нейроны сконцентрированы в основном в области го­лубого пятна (средний мозг), где их насчи­тывается всего несколько сотен. Но ответ­вления их аксонов встречаются по всей ЦНС.

Норадреналин является тормозным медиа­тором клеток Пуркинье мозжечка и перифе­рических ганглиев; возбуждающим — в гипо­таламусе, в ядрах эпиталамуса. В ретикуляр­ной формации ствола мозга и гипоталамусе обнаружены а- и р-адренорецепторы.

Дофаминорецепторы подразделяют на Д,- и Д₂-подтипы. Д_грецепторы локализуются на метках полосатого тела, действуют посредст­вом дофаминчувствительной аденилатцикла-зы, как и Д₂-рецепторы. Д₂-рецепторы обна­ружены в гипофизе. При действии на них до­фамина угнетаются синтез и секреция про-лактина, окситоцина, меланоцитстимулиру-ющего гормона, эндорфина. Д₂-рецепторы найдены на нейронах полосатого тела, где их функция пока не определена.

Серотонин. С его помощью в нейро­нах ствола мозга передаются возбуждающие и тормозящие влияния, в коре мозга — тор­мозящие влияния. Имеется несколько типов серотонинорецепторов. Серотонин реализует свое влияние с помощью ионотропных и ме-таботропных рецепторов (цАМФ и ИФз/ДАГ). Серотонин содержится главным образом в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функций. Особенно много его в лимбической системе, ядрах шва. В нейронах названных структур выявлены ферменты, участвующие в синтезе серотони-на. Аксоны этих нейронов проходят в буль-боспинальных путях и оканчиваются на ней­ронах различных сегментов спинного мозга. Здесь они контактируют с клетками преган-глионарных симпатических нейронов и со вставочными нейронами желатинозной суб­станции. Полагают, что часть этих так назы­ваемых симпатических нейронов (а может быть, и все) являются серотонинергическими нейронами вегетативной нервной системы. Их аксоны, согласно последним данным, идут к органам желудочно-кишечного тракта и стимулируют их сокращения.

Гнетами н. Довольно высокая его концентрация обнаружена в гипофизе и сре­динном возвышении гипоталамуса — именно здесь сконцентрировано основное количест­во гистаминергических нейронов. В осталь­ных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок. Медиаторная роль его изучена мало. Выделяют Н,-, Н₂- и Н₃-гистаминорецепто-ры. Н,-рецепторы имеются в гипоталамусе и участвуют в регуляции потребления пищи, терморегуляции, секреции пролактина и антидиуретического гормона. Н₂~рецепторы обнаружены на глиальных клетках. Свое вли­яние гистамин реализует с помощью вторых посредников (цАМФ и ИФ₃/ДАГ).

В. Аминокислоты. Кислые амино­кислоты (глицин, гамма-аминомасляная кислота) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на соответ­ствующие рецепторы (см. раздел 7.8), гли­цин — в спинном мозге, в стволе мозга, ГАМК — в коре большого мозга, мозжечке, стволе мозга, спинном мозге. Нейтраль­ные аминокислоты (альфа-глутамат, альфа-аспартат) передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуждающие рецепторы. Предполагается, что глутамат может быть медиатором аффе-рентов в спинном мозге. Рецепторы глутами-новой и аспарагиновой аминокислот имеют­ся на клетках спинного мозга, мозжечка, та-ламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Глутамат — основной возбуждающий медиа­тор ЦНС (75 % возбуждающих синапсов мозга). Рецепторы глутамата ионотропные (К⁺, Са²⁺, Na⁺) и метаботропные (цАМФ и ИФз/ДАГ).

Г. Полипептиды также выполняют медиа-торную функцию в синапсах ЦНС. В част­ности, вещество П является медиатором ней­ронов, передающих сигналы боли. Особенно много этого полипептида содержится в дор­сальных корешках спинного мозга. Это по­служило основанием к предположению, что вещество П может быть медиатором чувстви­тельных нервных клеток в области их пере­ключения на вставочные нейроны. Вещество П в больших количествах содержится в гипо-таламической области. Различают два вида рецепторов вещества П: рецепторы типа SP-Р, расположенные на нейронах мозговой перегородки, и рецепторы типа SP-E, распо­ложенные на нейронах коры большого мозга.

Энкефалины и эндорфины — медиаторы нейронов, блокирующих болевую импульсацию. Они реализуют свое влияние посредством соответствующих опиатных ре­цепторов, которые особенно плотно распола­гаются на клетках лимбической системы, много их также на клетках черной субстан­ции, ядрах промежуточного мозга и солитар-ного тракта, имеются они на клетках голубо­го пятна, спинного мозга. Их лигандами яв­ляются (3-эндорфин, динорфин, лей- и ме-тэнкефалины. Различные опиатные рецепто­ры обозначаются буквами греческого алфа­вита: \i, к, о, х, е- К-рецепторы взаимодейст­вуют с динорфином и лей-энкефалином, из­бирательность действия других лигандов на опиатные рецепторы не доказана.

Ангиотензин участвует в передаче информации о потребности организма в воде, люлиберин- в половой актив-

99

ности. Связывание ангиотензина с рецепто­рами вызывает увеличение проницаемости клеточных мембран для Са²⁺. Эта реакция обусловлена не конформационными измене­ниями рецепторного белка, а процессами фосфорилирования мембранных белков вследствие активации аденилатциклазной системы и изменением синтеза простаглан-динов. Рецепторы к ангиотензину обнаруже­ны на нейронах головного мозга, на клетках среднего и промежуточного мозга, коры большого мозга.

На нейронах головного мозга выявлены ВИП-рецепторы и рецепторы к соматостати-ну. Рецепторы к холецистокинину обнаружены на клетках коры большого мозга, хвостатого ядра, обонятельных луковиц. Действие холе-цистокинина на рецепторы повышает прони­цаемость мембран для Са²⁺ посредством ак­тивации аденилатциклазной системы.

Д. АТФ также может выполнять роль классического медиатора, в частности в ней­ронах уздечки (возбуждающий эффект). В спинном мозге выделяется вместе с ГАМ К, но выполняет возбуждающую функцию. Весьма разнообразны рецепторы к АТФ, одни из них ионотропные, другие — метабо-тропные. АТФ и аденозин участвуют в фор­мировании болевых ощущений, ограничива­ют перевозбуждение ЦНС.

Е. Химические вещества, циркулирующие в крови (некоторые гормоны, лростагланди-ны), оказывающие модулирующее влияние на активность синапсов. Простагландины — ненасыщенные оксикарбоновые кислоты, высвобождаемые из клеток, влияют на мно­гие звенья синаптического процесса, напри­мер на секрецию медиатора, работу адени-латциклаз. Они обладают высокой физиоло­гической активностью, но быстро инактиви-руются и потому действуют локально.

Ж. Гипоталамические нейрогормоны, регу­лирующие функцию гипофиза, также выпол­няют медиаторную роль.

Физиологические эффекты действия неко­торых медиаторов головного мозга. II о р-адреналин регулирует настроение, эмо­циональные реакции, обеспечивает поддер­жание бодрствования, участвует в механиз­мах формирования некоторых фаз сна, сно­видений; дофамин — в формировании чувства удовольствия, регуляции эмоцио­нальных реакций, поддержании бодрствова­ния. Дофамин полосатого тела регулирует сложные мышечные движения. С е р о т о-н и н ускоряет процессы обучения, форми­рование болевых ощущений, сенсорное вос­приятие, засыпание; ангиотензин—

повышение АД, торможение синтеза катехол-аминов, стимулирует секрецию гормонов, информирует ЦНС об осмотическом давле­нии крови. Олигопептиды — медиато­ры настроения, полового поведения; переда­чи ноцицептивного возбуждения от перифе­рии к ЦНС, формирования болевых ощуще­ний. Эндорфины, энкефалины, пептид, вызывающий дельта-сон, дают антиболевые реакции, повышение ус­тойчивости к стрессу, сон. Простаглан­дины вызывают повышение свертываемос­ти крови; изменение тонуса гладких мышц, усиление физиологического эффекта медиа­торов и гормонов. Мозгоспецифичные белки различных отделов головного мозга влияют на процессы обучения.

Согласно принципу Дейла, один нейрон син­тезирует и использует один и тот же медиа­тор во всех разветвлениях своего аксона («один нейрон — один медиатор»). Кроме основного медиатора, как выяснилось, в окончаниях аксона могут выделяться и другие — сопутст­вующие медиаторы (комедиаторы), играю­щие модулирующую роль или более медлен­но действующие. Однако в спинном мозге установлено два быстродействующих типич­ных медиатора в одном тормозном нейро­не — ГАМК и глицин и даже один тормоз-ный (ГАМК) и один возбуждающий (АТФ}. Поэтому принцип Дейла в новой редакции сначала звучал так: «Один нейрон — один быстрый медиатор», а затем: «Один нейрон -один быстрый синаптический эффект».

Эффект действия медиатора зави­сит в основном от свойств ионных каналов постсинаптической мембраны. Это явление особенно ярко демонстрируется при сравне­нии эффектов отдельных медиаторов в ЦНС и в периферических синапсах организма. Ацетилхолин, например, в коре мозга при микроаппликациях на разные нейроны может вызывать возбуждение и торможение, в синапсах сердца — торможение, в синапсах гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта —- возбуждение. Катехоламины стиму­лируют сердечную деятельность, но тормозят сокращения желудка и кишечника.

7.5. МЕХАНИЗМ ВОЗБУЖДЕНИЯ НЕЙРОНОВ

Механизм передачи возбуждения в химичес­ких синапсах ЦНС в общих чертах таков же, как и в нервно-мышечном синапсе. Однако имеется ряд отличительных особенностей.

1. В возникновении ПД в нейронах в отли­чие от нервных и мышечных волокон (асе-

летной мышцы) принимают участие ионы

Си²*, ток которых в клетку более медлен­ный, чем ток Na⁺. В частности, в дендритах клеток Пуркинье мозжечка выявлены не только быстрые натриевые потенциалы, но и медленные кальциевые, вход Са⁺ в преси-наптических окончаниях обеспечивает вы­брос медиатора, вход Са⁺ в дендриты нейро­на примерно равен входу Na⁺ в тело нейро­на при возбуждении. В телах некоторых нервных клеток ПД создается преимущест­венно за счет Са²⁺, а в аксоне — главным образом за счет Na⁺.

2. Для возбуждения нейрона (возникнове­ния ПД) необходимы потоки афферентных импульсов и их взаимодействие. Это объяс­няется тем, что один пришедший к нейрону импульс вызывает небольшой возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) — всего 0,05 мВ (миниатюрный ВПСП). При этом необходимо учесть, что одновременно могут возникать не только возбуждающие, но и тормозный потенциалы. Один пузырек (квант медиатора) содержит 1 — 10 тыс. моле­кул медиатора. Один ПД, пришедший в пре-синаптическое окончание, обеспечивает вы­деление 200—300 квантов медиатора. Если учесть, что пороговый потенциал нейрона 5-10 мВ, ясно, что для возбуждения нейро­на требуется некоторое множество импуль­сов. Выброс медиатора из нервного оконча­ния обеспечивает входящий в деполяризо­ванную терминаль ток Са²⁺, причем количе­ство медиатора прямо пропорционально входу ионов Са²⁺. Действует Са²⁺ с помощью белка — кальмодулина, при этом четыре иона Са⁺ обеспечивают выброс одного кван­та медиатора. При поступлении импульсов к нейрону-мишени в результате суммации ВПСП различных входов возникает деполя­ризация генераторного пункта, которая, до­стигнув критической величины, обеспечива­ет возникновение ПД нейрона-мишени. ВПСП возникает вследствие суммарного тока в клетку и из клетки различных ионов согласно электрохимическому градиенту через ионные каналы, функциональная ак­тивность которых определяется присутстви­ем медиатора. Поступивший в пресинапти-ческое окончание Са²⁺ удаляется за его пре­делы с помощью Са-насоса. Прекращение действия выделившегося в синаптическую щель медиатора осуществляется частично посредством обратного захвата его преси-наптическим окончанием, частично — с по­мощью разрушения специальными фермен­тами. Норадреналин расщепляется моно-аминоксидазой и катехолметилтрансфера-

зои, ацетилхолин гидролизуется ацетилхо-линтрансферазой, имеющейся в синаптичес-кой щели и встроенной в постсинаптичес-кую мембрану. Прекращение действия из­бытков медиатора на постсинаптическую мембрану предотвращает десенситизацию — снижение чувствительности постсинаптиче-ской мембраны к действующему медиатору. Медиаторы, ферменты, белки, митохонд­рии транспортируются в пресинаптические окончания из тела клетки по аксону с помо­щью микротрубочек и микрофиламентов, тянущихся по всей длине аксона. Для этого транспорта необходимы Са²⁺ и энергия (АТФ непрерывно ресинтезируется в аксо­не). Из синапса ретроградно транспортиру­ются по аксону в тело клетки вещества, ре­гулирующие в ней синтез белка (см. раздел 5.2.5).

3. Место возникновения генераторных ВПСП, вызывающих ПД нейрона. Подавляю­ щее большинство нейрональных синапсов находится на дендритах нейронов, в частнос­ ти в коре большого мозга, согласно расчетам, 98 % и только 2 % — на телах нейронов. Пло­ щадь мембраны тела нейронов на 40 % занята синапсами, дендритов — на 75 %. Отношение числа синапсов к нейронам в коре большого мозга составляет 40 000:1. Однако наиболее эффективно вызывают возбуждение нейрона синаптические контакты, расположенные на теле нейрона. Это связано с тем, что постси- наптические мембраны этих синапсов распо­ лагаются в непосредственной близости от места первичного возникновения ПД, распо­ лагающегося в аксонном холмике. Близость соматических синапсов к аксонному холмику обеспечивает участие их ВПСП в механизмах генерации ПД. В связи с этим некоторые ав­ торы предлагают называть их генераторными синапсами.

4. Генераторный пункт нейрона, т.е. мес­ то возникновения ПД, — аксонный холмик. Синапсы на нем отсутствуют, отличительной особенностью мембраны аксонного холмика является высокая ее возбудимость, в 3—4 раза превосходящая возбудимость сомаденд- ритной мембраны нейрона, что объясняется более высокой концентрацией Na-каналов на аксонном холмике. ВПСП электротони- чески достигают аксонного холмика, обеспе­ чивая здесь уменьшение мембранного потен­ циала до критического уровня. В этот момент возникает ПД. Возникший в аксонном хол­ мике ПД, с одной стороны, ортодромно переходит на аксон, с другой — антидромно на тело нейрона (рис. 7.2). Поскольку посто­ янная длины (А.) мембраны нейрона состав-

101

впсп

Рис. 7.2. Регистрация (А) и вре­менное течение ВПСП и ПД (Б) в мотонейроне спинного мозга по­звоночного при одиночной сти­муляции заднекорешковых воло­кон группы (1а).

I — начальный сегмент аксона; 2 -нейрон.

ляет 1—2 мм (расстояние, на котором ВПСП уменьшается на 37 %), а диаметр тела нейро­на в несколько десятков раз меньше, то вели­чина ВПСП, достигающая аксонного холми­ка, достаточна для возникновения ПД на нем.

При возбуждении нейронов потребление О₂ возрастает в 2 раза, уменьшается количе­ство нуклеиновых кислот в цитоплазме (иногда в 5 раз). Источником энергии явля­ется в основном глюкоза крови, собствен­ные небольшие запасы гликогена достаточ­ны лишь на 3—5 мин работы нейрона.

5. Роль дендритов в возникновении воз­буждения до сих пор дискутируется. Денд­ритные синапсы удалены на значительное расстояние от генераторного пункта нейро­на. По этой причине их ВПСП не могут вы­звать там должной деполяризации и обеспе­чить генерацию ПД. Считают, что синапти-ческий аппарат дендритов проявляет себя при одновременном поступлении возбужде­ния к значительному числу дендритных си­напсов, при этом суммарный дендритный ВПСП, изменяя мембранный потенциал ге­нераторного пункта на подпороговом уровне электротонически, вызывает лишь модуля­цию его возбудимости, делая возбудимость большей или меньшей в зависимости от вре­менных и амплитудных характеристик коле­баний мембранного потенциала генератор­ного пункта относительно величины крити­ческого уровня деполяризации. Данное об­стоятельство, как выяснилось, может отра­зиться на выраженности ответной реакции нейрона при поступлении к нему в этот мо­мент возбуждений через синапсы тела ней­рона. В связи с этим дендритные синапсы получили название модуляторных синапсов.