1. Двустороннее проведение возбуждения.

Прямые доказательства этой закономерности были получены во второй половине XIX в. А.И.Бабухиным и Э.Дюбуа-Реймоном. Если стимул действует на средний участок изоли­рованного нерва (Дюбуа-Реймон), то распро­странение возбуждения регистрируется как в проксимальном, так и в дистальном участках нерва. В опытах на электрическом органе у рыб, иннервируемом разветвлениями аксона одного нейрона, было показано (А.И.Бабу-хин), что при раздражении перерезанной ве­точки аксона возбуждение распространяется в необычном центростремительном направ­лении, передается на другие разветвления ак­сона, по которым идет в центробежном на­правлении (так называемый аксон-рефлекс). В условиях организма двустороннее проведе­ние показано в аксонном холмике: возник­ший в этом месте ПД распространяется не только в аксон, но и в тело нейрона.

2. Изолированное проведение возбуждения. В обычных условиях деятельности нервного ствола (возбуждение только части нервных волокон, асинхронное распространение в них ПД) проведение возбуждения в составля­ ющих его волокнах происходит практически изолированно. Это обусловлено тем, что петли тока в межклеточной жидкости ствола, имеющей низкое сопротивление, почти #е проникают в невозбужденные волокна нерва из-за большого сопротивления их оболочек. Изолированное проведение импульсов по нервным волокнам обеспечивает точное аф­ ферентное и эфферентное влияния функцио­ нально разнородных волокон нерва. Однако при одновременном раздражении значитель­ ного количества волокон в межклеточной жидкости ствола возникает достаточно силь­ ный внешний ток, способный возбудить не­ активные (прежде всего высоковозбудимые) волокна и таким образом увеличить количе­ ство функционирующих нервных волокон в нерве, его эфферентное или афферентное влияние.

3. Большая скорость проведения возбужде­ ния. Скорость проведения ПД в различных типах волокон нерва равна 0,5—120 м/с (см. табл. 5.2). Она значительно выше в миелино-

вых волокнах в связи с сальтаторным типом проведения ПД (см. раздел 5.2.3), а среди ми- ■ елиновых волокон прямо пропорциональна диаметру волокна. Скорость проведения воз­буждения в миелиновых нервных волокнах значительно выше, чем в других удлиненных возбудимых структурах, — в гладких миоци-тах (0,02—0,10 м/с), рабочих кардиомиоцитах (около 1 м/с), и только в миоцитах проводя-шей системы сердца и скелетных миоцитах скорость проведения ПД (2—5 м/с) достигает величин распространения ПД в низкоско­ростных нервных волокнах (тип С и В). Передача возбуждения по нервным волокнам является наиболее скоростным из известных способов передачи информации на значи­тельные расстояния в организме. Для сравне­ния отметим, что скорость передачи гумо­ральных влияний ограничена скоростью кро­вотока, которая равна от 0,5 мм/с в капилля­рах до 0,25 м/с в аорте (средняя скорость).

4. Малая утомляемость нервного волокна. При нормальном кровоснабжении (доставке кислорода и питательных веществ) проводя­ щий возбуждение нерв практически неутом­ ляем. «Изумительно долгая неутомляемость нерва» впервые была показана Н.Е.Введен­ ским (1883): в его опытах нерв сохранял спо­ собность к проведению возбуждения в тече­ ние 6—8 ч непрерывного раздражения не­ сильными токами в условиях наличия кисло­ рода в окружающей среде и поддержания влажного состояния нерва. Это обусловлено тем, что при проведении ПД по нервным во­ локнам используется всего лишь одна милли­ онная часть запасов трансмембранных ион­ ных градиентов и, следовательно, нужны не­ большие количества АТФ для восстановле­ ния (например, посредством Na/K-насоса) ионных градиентов. Об энергетической эко­ номности проведения возбуждения свиде­ тельствует и низкая величина теплопро­ дукции в работающем нерве, отражающая степень окислительного фосфорилирования в митохондриях. Ее величина в нерве (0,06 кал/г ткани в течение 1 ч) примерно в 16 раз меньше, чем на соответствующую еди­ ницу массы в целом организме в условиях ос­ новного обмена, и в миллион раз меньше, чем в работающей мышце.

5. Возможность функционального блока проведения возбуждения при морфологической целостности волокон. Н.Е.Введенский (1901) показал, что при действии различных факто­ ров на нерв в нем сначала возникает транс­ формация ритма проводимого возбуждения (блокируется проведение высокочастотных потенциалов действия, и проводятся только

72

низкочастотные ПД), а в дальнейшем может возникать полный блок проведения нервных импульсов —- участок парабиоза. В этом участке возникает длительная деполяризация мембраны волокон, которая в результате за­крытия инактивационных h-ворот в натрие­вых каналах сначала затрудняет генерацию ПД (уменьшается его амплитуда, увеличива­ется длительность, затягивается фаза абсо­лютной рефрактерности), а в дальнейшем, если инактивация натриевых каналов превы­сит 50 %, приводит к полной невозбудимости этого участка нервного волокна. Для возник­новения блока в проведении возбуждения протяженность парабиотического участка должна превысить постоянную длину мем­браны (Хт), иначе ПД может распростра­ниться через этот участок электротонически (см. раздел 5.2.3). Нарушение физиологичес­кой непрерывности нервных волокон возни­кает при действии анестетиков, электричес­кого тока, при гипоксии, воспалении, охлаж­дении. После прекращения действия этих факторов проведение возбуждения по волок­нам нерва восстанавливается.

5.2.5. АКСОННЫЙ ТРАНСПОРТ

Наличие у нейрона отростков, длина которых может достигать 1 м (например, аксоны, ин-нервирующие мускулатуру конечностей), со­здает серьезную проблему внутриклеточной связи между различными участками нейрона и ликвидации возможных повреждений его отростков. Основная масса веществ (струк­турных белков, ферментов, полисахаридов, липидов и др.) образуется в трофическом центре (теле) нейрона, расположенном пре­имущественно около ядра, а используются они в различных участках нейрона, включая его отростки. Хотя в аксонных окончаниях существуют синтез медиаторов, АТФ и по­вторное использование мембраны гузырьков после выделения медиатора, все же необхо­дима постоянная доставка ферментов и фраг­ментов мембран из тела клетки. Для транс­порта этих веществ (например, белков) путем диффузии на расстояние, равное максималь­ной длине аксона (около 1 м), потребовалось бы 50 лет! Для решения этой задачи эволю­ция сформировала специальный вид транс­порта в пределах отростков нейрона, кото­рый более хорошо изучен в аксонах и полу­чил название аксонного транспорта. С помо­щью этого процесса осуществляется трофи­ческое влияние не только в пределах различ­ных участков нейрона, но и на иннервируе-

мые клетки. В последнее время появились данные о существовании нейроплазматичес-кого транспорта в дендритах, который осу­ществляется из тела клетки со скоростью около 3 мм в сутки. Различают быстрый и медленный аксонный транспорт.

А. Быстрый аксонный транспорт идет в двух направлениях: от тела клетки до аксонных окончаний (антеградный транспорт, скорость 250—400 мм/сут) и в противоположном на­правлении (ретроградный транспорт, ско­рость 200—300 мм/сут). Посредством анте-градного транспорта в аксонные окончания доставляются везикулы, образующиеся в ап­парате Гольджи и содержащие гликопротеины мембран, ферменты, медиаторы, липиды и другие вещества. Посредством ретроградного транспорта в тело нейрона переносятся вези­кулы, содержащие остатки разрушенных структур, фрагменты мембран, ацетилхоли-нэстераза, неидентифицированные «сигналь­ные вещества», регулирующие синтез белка в соме клетки. В патологических условиях по аксону к телу клетки могут транспортировать­ся вирусы полиомиелита, герпеса, бешенства и столбнячный экзотоксин. Многие вещества, доставленные путем ретроградного транспор­та, подвергаются разрушению в лизосомах.

Быстрый аксонный транспорт осущест­вляется с помощью специальных структур­ных элементов нейрона: микротрубочек и микрофиламентов, часть которых представ­ляет собой актиновые нити (актин составляет 10—15 % белков нейрона). Для транспорта необходима энергия АТФ. Разрушение мик­ротрубочек (например, колхицином) и мик­рофиламентов (цитохолазином В), снижение уровня АТФ в аксоне более чем в 2 раза и па­дение концентрации Са²⁺ блокируют аксон­ный транспорт.

Б. Медленный аксонный транспорт осу­ществляется только в антеградном направле­нии и представляет собой передвижение всего столба аксоплазмы. Он выявляется в опытах со сдавлением (перевязкой) аксона. При этом происходит увеличение диаметра аксона проксимальнее перетяжки в результа­те «наплыва гиалоплазмы» и утончение аксо­на за местом сдавления. Скорость медленно­го транспорта равна 1—2 мм/сут, что соответ­ствует скорости роста аксона в онтогенезе и при его регенерации после его повреждения. С помощью этого транспорта перемещаются образованные в эндоплазм этической сети белки микротрубочек и микрофиламентов (тубулин, актин и др.), ферменты цитозоля, РНК, белки каналов, насосов и другие веще­ства. Медленный аксонный транспорт не на-

73

рушается при разрушении микротрубочек, но прекращается при отделении аксона от тела нейрона, что свидетельствует о разных меха­низмах быстрого и медленного аксонного транспорта.

В. Функциональная роль аксонного транс­порта. 1. Антеградный и ретроградный транс­порт белков и других веществ необходимы для поддержания структуры и функции аксо­на и его пресинаптических окончаний, а так­же для таких процессов, как аксонный рост и образование синаптических контактов.

2. Аксонный транспорт участвует в трофи­ ческом влиянии нейрона на иннервируемую клетку, так как часть транспортируемых ве­ ществ выделяется в синаптическую щель и действует на рецепторы постсинаптической мембраны и близлежащих участков мембра­ ны иннервируемой клетки. Эти вещества участвуют в регуляции обмена веществ, про­ цессов размножения и дифференцировки ин- нервируемых клеток, формируя их функцио­ нальную специфику. Например, в опытах с перекрестной иннервацией быстрых и мед­ ленных мышц показано, что свойства мышц меняются в зависимости от типа иннервиру- ющего нейрона, его нейротрофического воз­ действия. Передатчики трофических влияний нейрона до сих пор точно не определены, важное значение в этом плане придается полипептидам и нуклеиновым кислотам.

3. Роль аксонного транспорта особенно ярко выявляется при повреждении нерва. Если нервное волокно на каком-либо участке прервано, его периферический отрезок, ли­ шенный контакта с телом нейрона, подверга­ ется разрушению, которое называется валле- ровской дегенерацией. В течение 2—3 сут на­ ступает распад нейрофибрилл, митохондрий, миелина у синаптических окончаний. Надо отметить, что распаду подвергается участок волокна, снабжение которого кислородом и питательными веществами с кровотоком не прекращается. Считают, что решающим ме­ ханизмом дегенерации является прекраще­ ние аксонного транспорта веществ от тела клетки до синаптических окончаний.

4. Аксонный транспорт играет важную роль и при регенерации нервных волокон.

5.2.6. РАЗВИТИЕ И РЕГЕНЕРАЦИЯ ОТРОСТКОВ НЕЙРОНА

После рождения у человека деления нейро­нов и нейробластов практически не происхо­дит, хотя отдельные случаи митоза могут быть и сохраняется способность нейрона к

размножению, что показано при культивиро­вании нервной ткани. Созревание нервной системы в процессе онтогенеза и усложнение структуры при функциональной нагрузке осуществляется в результате развития нерв­ных отростков — увеличения их числа и сте­пени ветвления. Например, у взрослого чело­века по сравнению с новорожденным число точек ветвления дендритов увеличивается в 13 раз, а общая длина дендритов нейронов коры — в 34 раза. Увеличивается также число коллатералей и терминальных разветвлений аксона. В результате роста нервных отрост­ков осуществляется также их регенерация при повреждении. Конечной целью развития и регенерации нервных волокон является об­разование синаптических контактов, новых или на месте разрушения.

Важным структурным элементом при раз­витии или регенерации отростка нейрона яв­ляется образование конуса роста волокна — утолщение неправильной формы с множест­вом длинных и тонких отростков толщиной 0,1—0,2 мкм и длиной до 50 мкм, отходящих в разные стороны. Конус роста является зоной интенсивного экзо- и эндоцитоза. Мембранный материал, образованный в теле нейрона, переносится посредством быстрого аксонного транспорта в виде пузырьков к ко­нусу роста и посредством экзоцитоза встра­ивается в клеточную мембрану, удлиняя ее. Для передвижения конуса роста необходимы актиновые филаменты, повреждение которых прекращает рост. Для стабилизации структу­ры удлиняющегося волокна важное значение имеют микротрубочки, разрушение которых приводит к укорочению растущего волокна. Белки, необходимые для образования мик­ротрубочек и микрофиламентов (тубулин, актин и др.), доставляются посредством мед­ленного аксонного транспорта.

В механизмах передвижения конуса роста выделены два фактора, направляющих этот процесс: «фактор адгезивности клеток» пред­ставляет собой гликопротеид, который нахо­дится на плазматической мембране отрост­ков нейрона и обеспечивает сцепление между развивающимися отростками, группируя их в пучки; другим веществом является белок — «фактор роста нервов», который выделяется в межклеточную жидкость клеткой-мишенью для растущего нервного волокна и оказывает хемотаксическое влияние, направляя движе­ние конуса роста в сторону клетки-мишени. При регенерации поврежденных волокон в периферической нервной системе важную роль в контроле направления роста играют шванновские клетки дистального (от зоны

74

травмы) участка волокна. Они образуют после распада осевого цилиндра трубковид-ный тяж, в который должно попасть в случае успешной регенерации одно из ответвлений конуса роста. Как только конус роста дости­гает клетки-мишени, он превращается в пре-синаптическое окончание; при этом процес­сы экзо- и эндоцитоза обеспечивают выделе­ние и последующие поглощение медиатора.

5.2.7. ОСОБЕННОСТИ ФИЗИОЛОГИИ НЕРВОВ ДЕТЕЙ

Критериями структурно-функциональной зрелости мякотных и безмякотных нервных волокон являются увеличение их толщины и уменьшение проницаемости клеточной мем­браны, что оказывает существенное влияние на свойства нервного волокна. Однако глав­ными критериями степени зрелости мякот­ных нервных волокон являются их миелини-зация, интенсивно происходящая к концу антенатального периода, увеличение расстоя­ния между перехватами Ранвье. Изменяется при этом и распределение ионных каналов.

У плода и ребенка первых лет жизни при неполной миелинизации нервных волокон распределение натриевых и калиевых кана­лов в мембране является равномерным; после завершения миелинизации ионные ка­налы концентрируются в области перехватов Ранвье. Это обусловлено перераспределени­ем в мембране белковых молекул, являющих­ся основой каналов. В безмякотных волокнах распределение ионных каналов остается рав­номерным по всей длине волокна. К моменту рождения двигательные окончания в мышцах руки достигают более высокого уровня диф-ференцировки, чем в мышцах груди или спины, голени. Филогенетически старые пути миелинизируются раньше, чем филоге­нетически новые.

У новорожденного в нервах голени, на­пример, количество миелинизированных во­локон составляет около i/з. Передние спин­номозговые корешки у детей достигают со­стояния, свойственного взрослым, между 2— 5 годами жизни, а задние спинномозговые корешки — между 5—9 годами. Миелиниза-ция в целом близка к завершению к 9 годам жизни ребенка. Число аксонов в нерве с воз­растом не изменяется, однако в результате его созревания возбудимость, скорость про­ведения возбуждения и лабильность увеличи­ваются.

Возбудимость нервных волокон плода и новорожденного значительно ниже, чем у

взрослых, но уже с 3-месячного возраста ре­бенка она начинает повышаться. Величина хронаксии в несколько раз больше, чем у взрослых. Потенциал покоя нервных воло­кон у детей значительно меньше, чем у взрослых, вследствие большей проницаемос­ти клеточной мембраны для ионов. В процес­се созревания нервного волокна проницае­мость его мембраны уменьшается, улучшает­ся работа ионных помп, возрастают потенци­ал покоя и потенциал действия, что свиде­тельствует о функциональном созревании нервного волокна. Небольшая величина по­тенциала действия новорожденного сочетает­ся с большей его продолжительностью и часто с отсутствием инверсии. Это объясня­ется меньшей, чем у взрослых, ионной асим­метрией. Фазовые изменения возбудимости во время возбуждения в раннем постнаталь-ном онтогенезе также имеют свои особен­ности. В частности, длительность абсолют­ной рефрактерной фазы равна 5—8 мс, а у взрослых 1—2 мс.

Проводимость нерва плода и детей низкая. У новорожденных, например, скорость про­ведения возбуждения по нервным волокнам не превышает 50 % от скорости взрослых. Плохо выражена изолированность проведе­ния возбуждения. С возрастом скорость про­ведения возбуждения по нервным волокнам увеличивается в результате их миелинизации, увеличения толщины волокна и его потен­циала действия.

Скорость распространения возбуждения по нервным волокнам у детей становится такой же, как у взрослых, к 5—9 годам, что связано с завершением миелинизации раз­личных волокон в разные сроки и окончани­ем увеличения диаметров осевых цилиндров.

Лабильность нервного волокна плода и детей первых лет жизни низкая, с возрастом она также увеличивается: число потенциалов действия, которое способно воспроизвести волокно в 1 с у новорожденных, например, составляет 4—10, а у детей 5—9 лет приближа­ется к норме взрослых — 300—800 импульсов.

5.3. СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЕРЕДАЧА

В нервной ткани имеются различные формы межклеточных контактов, среди которых главное место по функциональной значимос­ти занимают химические синапсы. Основной функцией межклеточных контактов является их системообразующая роль, т.е. функция интеграции клеток в более сложные системы (тканевые, органные), что обеспечивается

75

передачей от клетки к клетке различных сиг­налов.

Синапс (греч. synapsis — соединение) — специализированная структура, обеспечи­вающая передачу возбуждающих или тормоз­ных влияний между двумя возбудимыми клетками. Через синапс наряду с прямым влиянием на возбудимость иннервируемой клетки осуществляется и более медленное трофическое влияние, приводящее к измене­нию метаболизма иннервируемой клетки, ее структуры и функции. Понятие синапс как тип межклеточного соединения, при котором осуществляется перенос нервной информа­ции, ввел в науку Ч.Шеррингтон (1897). По данным современной нейрофизиологии, в области синапсов происходят важнейшие процессы регуляции нейронной активности. Большое значение имеют синапсы в образо­вании условных связей, памяти, формирова­нии пластичности нервных центров. Синап­сы являются ареной деятельности многих ле­карств, механизмов заболевания и выздоров­ления.

5.3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ СИНАПСОВ И ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА

А. Классификация. 1. По виду соеди­няемых клеток синапсы можно разде­лить на межнейронные, нейроэффекторные и нейрорецепторные. Межнейронные синапсы находятся в ЦНС и вегетативных ганглиях. Нейроэффекторные (нейромышечные и ней-росекреторные) синапсы соединяют эффе­рентные нейроны соматической и вегетатив­ной нервной системы с исполнительными клетками — поперечнополосатыми и глад­кими миоцитами, секреторными клетками. К нейрорецепторным синапсам относят кон­такты во вторичных рецепторах между рецеп-торной клеткой и дендритом афферентного нейрона.

2. По эффекту синапсы делят на воз­ буждающие, т.е. запускающие генерацию по­ тенциала действия, и тормозные, препятст­ вующие возникновению потенциала дейст­ вия.

3. По способу передачи сиг­ нала синапсы делят на химические, электрические и смешанные. Химические си­ напсы являются специфическим межклеточ­ ным контактом для нервной системы. В них передача влияния на постсинаптическую клетку осуществляется с помощью химичес­ кого посредника — медиатора. Этот тип си­ напсов преобладает в нервной системе чело-

века и высших позвоночных. В электричес­ких синапсах потенциалы действия непо­средственно (электротонически) передаются на постсинаптическую клетку. Эти синапсы являются разновидностью щелевых межкле­точных контактов (высокопроводимые кон­такты), которые встречаются и в других тка­нях (например, нексусы в миокарде и глад-комышечной ткани). Электрические синап­сы немногочисленны в нервной системе млекопитающих, особенно в постнатальном периоде. Обнаружены также смешанные си­напсы, в которых наряду с химической пере­дачей имеются участки с электротоничес­ким механизмом передачи (например, в рес­нитчатом ганглии птиц, спинном мозге ля­гушки).

4. По природе медиатора хими­ческие синапсы делят на холинергические (медиатор — ацетилхолин), адренергические (норадреналин), дофаминергические (дофа­мин), ГАМКергические (у-аминомасляная кислота), глутаматергические (глутамат), ас-партатергические (аспартат), пептидергичес-кие (пептиды), пуринергические (АТФ).

Б. Структурно-функциональная характе­ристика синапсов. Нервно-мышечный синапс имеет общие для всех синапсов структурные элементы: пресинаптическое окончание, постсинаптическую мембрану и связываю­щую их синаптическую щель (рис. 5.6). Вмес­те с тем структура нервно-мышечного синап­са имеет и отличия от других синапсов, свя­занные с иннервацией длинных клеток (мио-цитов) и необходимостью из одного синапса при передаче одного импульса практически одновременно активировать все сократитель­ные единицы (саркомеры) миоцита.

1. Пресинаптическое окончание образуется расширениями по ходу разветвления аксо­на, иннервирующего мышечное волокно. В нервно-мышечном синапсе пресинапти­ческое окончание имеет большую длину (около 1—2 мм). Главным ультраструктурным фрагментом пресинаптического окончания являются синаптические пузырьки (везику­лы) диаметром около 40 нм. Они образуются в комплексе Гольджи, с помощью быстрого аксонного транспорта доставляются в преси­наптическое окончание и там заполняются медиатором и АТФ. В пресинаптическом окончании содержится несколько тысяч ве­зикул, в каждой из которых имеется от 1 до 10 тыс. молекул химического вещества, уча­ствующего в передаче влияния через синапс и в связи с этим названного медиатором (по­средником). В нервно-мышечном синапсе везикулы преимущественно расположены

76

Рис. 5.6. Нервно-мышечный синапс скелетной мышцы.

I — ветвь аксона; 2 — пресинаптическое окончание аксона; 3 — митохондрия; 4 — синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин; 5 — синаптическая щель; 6 — молекулы медиатора в синаптической щели; 7 — постсинаптическая мембра­на мышечного волокна с рецепторами.

вблизи периодических утолщений пресинап-тической мембраны, называемых активными зонами. В неактивном синапсе везикулы с помощью белка синапсина связаны с белка­ми цитоскелета, что обеспечивает их иммо­билизацию и резервирование. Важными структурами пресинаптического окончания являются митохондрии, осуществляющие энергетическое обеспечение процесса синап­тической передачи, цистерны гладкой эндо-плазматической сети, содержащие депониро­ванный Са²⁺, а также микротрубочки и мик-рофиламенты, участвующие во внутрикле­точном передвижении везикул. Часть мем­браны пресинаптического окончания, огра­ничивающая синаптическую щель, называет­ся пресинаптической мембраной. Через нее осуществляется выделение (экзоцитоз) меди­атора в синаптическую щель.

2. Синаптическая щель в нервно-мышеч­ ном синапсе имеет ширину в среднем 50 нм. Она содержит межклеточную жидкость и му- кополисахаридное плотное вещество в виде полосок, мостиков, которое обеспечивает связь между пре- и постсинаптической мем­ бранами и может содержать ферменты. Это вещество хорошо выражено в щели нервно- мышечного синапса, где оно формирует ба- зальную мембрану и содержит фермент аце­ тил холи нэстеразу.

3. Постсинаптическая мембрана — утол­ щенная часть клеточной мембраны иннерви- руемой клетки, содержащая белковые рецеп­ торы, имеющие ионные каналы и способные

связать молекулы медиатора. Ее особеннос­тью в нервно-мышечном синапсе является наличие множества мелких складок, которые образуют слепые карманы, открывающиеся в синаптическую щель. Благодаря им резко увеличиваются площадь постсинаптической мембраны и количество ее рецепторов, кото­рое в одном синапсе достигает 10—20 млн. Постсинаптическую мембрану нервно-мы­шечного синапса называют также конце­вой пластинкой.

5.3.2. МЕХАНИЗМ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ

Передача в синапсе имеет два главных этапа. 1. Преобразование электрического сигнала в химический (электросекреторное сопряже­ние). Потенциал действия (ПД), поступив­ший в пресинаптическое окончание, вызы­вает деполяризацию его мембраны, откры­вающую потенциалзависимые Са-каналы. Ионы кальция входят, согласно концентра­ционному и электрическому градиентам, внутрь клетки, что ведет к увеличению его содержания в цитозоле в 10—100 раз. Ионы кальция активируют фосфорилирование си~ наптосина, что ослабляет связь везикулы с цитоскелетом, и везикула перемещается вдоль микротрубочек на позицию у актив­ной зоны. При контакте везикулы с преси­наптической мембраной происходит фер­ментативное «плавление» ее стенки, а также

77

активация белка синаптопорина, формирую­щего канал, через который медиатор выхо­дит в синаптическую щель посредством пер­вично-активного транспорта — экзоцитозаЛ В нервно-мышечном синапсе медиатором является ацетилхолин, который образуется в пресинаптическом окончании из ацетилко-энзима А и холина под действием фермента холинацетилтрансферазы. Впервые экспери­ментальное доказательство химического ме­ханизма передачи возбуждения в нервно-мышечном синапсе получил А.Ф.Самойлов (1924). Он показал, что скорость передачи возбуждения с нерва на мышцу в отличие от проведения возбуждения по нерву зависит от температуры в такой же степени, как и скорость химических реакций. Английский физиолог Г.Дейл (1934) установил, что ме­диатором нервно-мышечного синапса явля­ется ацетилхолин.

Выделение молекул медиатора из преси-наптического окончания пропорционально количеству поступившего туда Са в степени п=4. Следовательно, химическое звено пре-синаптического окончания работает как уси­литель. Один из возможных механизмов уси­ления связан с тем, что поступивший в пре-синаптическое окончание Са²⁺ активирует рианодиновые рецепторы в цистернах эндо­плазм ати чес кой сети, имеющие в своем со­ставе Са-каналы, что приводит к дополни­тельному выделению Са** в цитозоль из цис­терн. Выделение ацетилхолина в синаптичес­кую щель осуществляется квантами, каждый из которых в нервно-мышечном синапсе со­держит от нескольких тысяч до 10 тыс. моле­кул. На один ПД из пресинаптического окончания нервно-мышечного синапса выде­ляется 200—300 квантов медиатора. В про­межутках между ПД из пресинаптического окончания происходит спонтанное выделе­ние 1—2 квантов медиатора в синаптическую щель в течение 1 с.

Молекулы медиатора, поступившие в си­наптическую щель, диффундируют к пост-синаптической мембране и вступают во вза­имодействие с ее рецепторами. В нервно-мышечном синапсе ацетилхолин действует на Н-холинорецепторы, которые способны активизироваться и под влиянием никотина, вследствие чего они и получили свое назва­ние. Н-холинорецептор состоит из субъеди­ниц (а)₂₎ р, у, 6 и имеет в своем составе Na/K-канал. Скорость диффузии молекул медиатора позволяет им пройти расстояние синаптической щели в течение 0,1—0,2 мс. Длительность действия медиатора на рецеп­торы постсинаптической мембраны, опре-

деленная по продолжительности открытия в ней ионных каналов, равна около 1 мс. Это значительно меньше периода полурас­пада медиатора и свидетельствует о его уда­лении из синаптической щели. Оно осу­ществляется путем диффузии ацетилхолина из щели в окружающую жидкость и разру­шения его под действием ацетилхолинэсте-разы.

Этот фермент выделяется миоцитом и прикрепляется к мукополисахаридному ве­ществу в синаптической щели. Одна молеку­ла ацетилхолинэстеразы может гидролизо-вать до ацетата и холина 10 молекул ацетил­холина в 1 мс, что обеспечивает его разруше­ние в синаптической щели в течение не­скольких десятых долей миллисекунды. При этом большая часть (около 60 %) холина за­хватывается обратно пресинаптическим окончанием.

2. Преобразование химического сигнала об­ратно в электрический. Этот этап осущест­вляется в постсинаптической мембране. Дей­ствие молекул медиатора на ее рецепторы ведет к открытию ионных каналов и переме­щению ионов, имеющих высокий электрохи­мический градиент на протяжении канала. Присоединение двух молекул ацетилхолина к а-субъединицам Н-холинорецептора откры­вает канал. Открытое состояние сохраняется 1 мс, в течение которой через него проходит около 500 000 ионов. Канал на внутреннем суженном конце имеет диаметр 0,65 нм, хо­рошо проницаем для Na⁺ и К⁺, плохо прони­цаем для Са²⁺. Поскольку канал имеет сла­бую избирательность в отношении Na⁺ и К⁺, то ионные токи через канал зависят главным образом от электродвижущей силы (ЭДС) этих ионов.

ЭДС иона равна разности между мембран­ным потенциалом покоя и равновесным по­тенциалом данного иона (ЭДС = МПП -Ец_Она)- Отрицательная величина ЭДС характе­ризует движение иона в клетку, положитель­ная — из клетки.

В связи с этим входящий в клетку ток на­трия (ЭДС = —140 мВ) резко преобладает над выходящим из клетки током калия (ЭДС = 14 мВ). Иными словами, ион Na⁺ движется в клетку согласно концентрационному и электрическому градиенту (клетка внутри имеет положительный заряд), а ион К⁺ выхо­дит из клетки только согласно концентраци­онному градиенту, причем вопреки электри­ческому (снаружи клетка имеет положитель­ный заряд). Поэтому суммарный ток ионов Na⁺ в клетку превосходит ток К⁺ из клетки, что и приводит к деполяризации постсинап-

КУД

Юме

Рис. 5.7. Потенциал концевой пластинки (ПКП) (по Р.Шмидту, 1985, с изменениями). Стрелками показан момент нанесения стимула.

КУД — критический уровень деполяризации; ПД — по­тенциал действия; А — ПКП в нормальной мышце, пере­ходящий в ПД; Б — ослабленный ПКП, записанный в ку-рарезированной мышце.

тической мембраны (концевой пластинки). Эта деполяризация называется возбуждаю­щим постсинаптическим потенциалом (ВПСП), который в нервно-мышечном си­напсе называют потенциалом концевой плас­тинки (ПКП) (рис. 5.7). Особенностью нерв­но-мышечного синапса фазного мышечного волокна является то, что при одиночной его активации формирующийся ПКП имеет большую амплитуду (30—40 мВ), которая превышает критический уровень деполяриза­ции и вызывает генерацию ПД в миоците. Тоническое мышечное волокно имеет 7—10 синапсов, принадлежащих, как правило, не­скольким мотонейронам. При этом ПКП не вызывает генерации ПД, а непосредственно запускает мышечное сокращение.

Как было отмечено, в промежутках между передачей нервного импульса происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиато­ра в синаптическую щель. При этом в пост-синаптической мембране формируется депо­ляризация амплитудой 0,12—0,24 мВ, возни­кающая в среднем 1 раз в 1 с. Такие потен­циалы, изученные в нервно-мышечном си­напсе, были названы миниатюрными потен­циалами концевой пластинки. Они, вероятно, поддерживают высокую возбудимость синап­сов в условиях функционального покоя нерв­ных центров. Кроме экзоцитоза медиатора, существует постоянная неквантовая утечка молекул медиатора в синаптическую щель. Предполагают, что неквантовая секреция иг­рает трофическую роль.

Саморегуляция в синапсе осуществляется с использованием функциональных обратных связей. Веществами, влияющими на эффек­тивность синаптической передачи, могут быть медиаторы, продукты их распада. В нервно-мышечном синапсе ацетилхолин, выделившийся в небольшом количестве в си­наптическую щель, может стимулировать более сильный выброс ацетилхолина из пре-синаптического окончания по механизму обратной связи (самоусиление секреции). Высокие концентрации ацетилхолина в синаптической щели, напротив, угнетают секрецию его из пресинаптического оконча­ния.

Показано, что холин (продукт гидролиза ацетилхолина) в концентрации 10~⁴—10~⁵ М тормозит выделение ацетилхолина из преси­наптического окончания.

5.3.3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОВЕДЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ХИМИЧЕСКИХ СИНАПСАХ

1. Синапсы функционально асимметричны и работают по принципу физиологического кла­пана, осуществляя одностороннее проведение возбуждения только в направлении от преси­наптического окончания в сторону постси-наптической мембраны. Это связано с тем, что медиатор выделяется из пресинаптичес­кого окончания, а взаимодействующие с ним рецепторы, имеющие ионные каналы, необ­ходимые для формирования синаптических потенциалов, находятся только на постси-наптической мембране.

2. Имеется синоптическая задержка в проведении нервного импульса от нейрона на иннервируемую клетку, равная в нервно- мышечном синапсе 0,5—1,0 мс (время от мо­ мента поступления импульса к нервному окончанию до момента возникновения ПД в мышечном волокне). Это время затрачивает­ ся на процессы секреции медиатора, диффу­ зию его к постсинаптической мембране, дей­ ствие на рецепторы, возникновение ионных токов, формирование постсинаптических по­ тенциалов и их суммацию, способную вы­ звать ПД.

3. Синапсы имеют низкую лабильность (по сравнению с нервным волокном). Она равна около 100 Гц, что в 5—6 раз ниже лабильнос­ ти аксона. Главной причиной низкой лабиль­ ности синапса является синаптическая за­ держка проведения возбуждения.

4. В синапсах происходит трансформация ритма возбуждения: частота потенциалов

79

действия, поступающих в синапс, обычно не совпадает с частотой ПД, генерируемых ней­роном, имеющим данный синаптический вход. Однако в нервно-мышечном синапсе быстрого мышечного волокна трансформа­ция ритма не выражена: один импульс нерв­ного волокна вызывает один ПД в мышечном волокне.

5. Проводимость химических синапсов сильно изменяется под влиянием биологи­ чески активных веществ, лекарств и ядов. Например, в нервно-мышечном синапсе ток­ син возбудителя ботулизма подавляет синтез ацетилхолина в пресинаптическом оконча­ нии, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели. Кураре и курареподоб- ные вещества (диплацин, тубокурарин и др.) обратимо связываются с Н-холинорецептора- ми постсинаптической мембраны, блокируя действие на нее ацетилхолина. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через си­ напс полипептид из яда змей а-бунгароток- син. Ряд веществ (прозерин, фосфороргани- ческие отравляющие вещества и инсектици­ ды) подавляют активность ацетилхолинэсте- разы, разрушающей ацетилхолин в синапти­ ческой щели. При небольшой ее инактива­ ции происходят умеренное накопление аце­ тилхолина и облегчение синаптической пере­ дачи (например, действие лечебных доз про- зерина). При большой инактивации ацетил- холинэстеразы и значительном накоплении ацетилхолина синаптическая передача бло­ кируется — развивается синаптическая деп­ рессия.

6. Синоптическое облегчение и депрессия. Эти изменения синаптической передачи воз­ буждения более детально изучены в нервно- мышечных синапсах, хотя имеют место и в синапсах ЦНС. Передача ПД через синапс, как было рассмотрено выше, сопровождается повышением концентрации Са²⁺ в пресинап­ тическом окончании, которая снижается до межимпульсного уровня в течение несколь­ ких десятков миллисекунд. Если следующий ПД попадает в этот следовый период, то вы­ брос медиатора в синаптическую щель увели­ чивается и формируется более высокоампли­ тудный ВПСП (в нервно-мышечном синап­ се — ПКП), что приводит к повышению эф­ фективности синаптической передачи — си­ ноптическому облегчению).

Активация пресинаптического окончания может осуществляться ретроградными по­средниками (окисью азота, арахидоновой кислотой, нейропептидами), которые выде­ляются постсинаптической клеткой. При

передаче серии ПД через синапс концентра­ция Са²⁺ оказывается повышенной и вблизи постсинаптической мембраны. Активация при этом Са²⁺-зависимых ферментов (киназ, фосфатаз, протеаз) приводит к активации рецепторных белков и расщеплению белков, блокирующих рецепторы (например, белка фодрина, маскирующего глутаматные ре­цепторы). Облегчение синаптической пе­редачи может быть связано также с увеличе­нием синтеза рецепторов и, следовательно, их количества на постсинаптической мем­бране. Синаптическое облегчение является причиной оптимума частоты раздражения, открытого Н.Е.Введенским (1885) на нерв­но-мышечном препарате. В ЦНС синапти­ческое облегчение обозначается как фено­мен длительной потенциации. Он имеет важное значение в образовании условных рефлексов, формировании памяти и обу­чения.

При более высоких частотах передачи им­пульсов через синапс (например, для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) снижается эффективность синаптической передачи, что получило название «синаптическая депрессия» (пессимум Н.Е.Введенского) — блок прове­дения возбуждения в результате стойкой де­поляризации постсинаптической мембраны мышечного волокна, поскольку механизмы инактивации ацетилхолина не успевают сра­батывать (пессимальное торможение). Си­наптическая депрессия может развиться и при редкой, но длительной активации синап­са. Ее механизм на пресинаптическом уровне связывают с истощением запаса медиатора в пресинаптическом окончании, которого по расчетам хватает на 10 000 синаптических передач и который может иссякнуть в тече­ние нескольких минут. Другие механизмы депрессии связаны с накоплением высокой концентрации медиатора в синаптической щели вследствие того, что выброс медиатора в щель превышает возможности систем его разрушения и удаления. Высокий же уровень медиатора оказывает тормозящее влияние на секрецию его из пресинаптического оконча­ния. Происходит также уменьшение чувстви­тельности (десенситизация) рецепторов пост­синаптической мембраны к медиатору. Меха­низм десенситизации может быть связан с фосфорилированием рецепторов постсинап­тической мембраны, что в несколько раз снижает их сродство к медиатору. Другим ме­ханизмом десенситизации является эндоци-тоз комплекса медиатор+рецептор внутрь клетки. Поглощенные рецепторы могут опять встраиваться в мембрану (при ослаблении

80

стимула) или разрушаться в лизосомах. Эти процессы затрудняют развитие ПД в пост-синаптической клетке и, следовательно, могут привести к блокаде синаптической передачи.

Синаптическая депрессия является причи­ной пессимума частоты раздражения (тормо­жение Введенского), открытого в исследова­ниях на нервно-мышечном препарате. В си­напсах ЦНС она обозначается термином дли­тельная депрессия и играет важную роль в торможении условных рефлексов и процес­сах забывания.

5.3.4. ОСОБЕННОСТИ ФИЗИОЛОГИИ СИНАПСОВ ДЕТЕЙ

Структурно-функциональное созревание нервно-мышечных синапсов охватывает пе­риод антенатального и раннего постнаталь-ного периодов развития. Оно имеет свои осо­бенности для пре- и постсинаптических мем­бран.

А. Созревание пре синаптической мембра­ны. Двигательные нервные окончания в мышцах появляются на 13—14-й неделе внут­риутробного развития. Формирование их продолжается длительное время и после рож­дения. Мышечное волокно новорожденного, как и взрослого человека, имеет один синапс в виде типичной концевой бляшки. Созрева­ние пресинаптической мембраны проявляет­ся в увеличении терминального разветвления аксона, усложнении его формы, увеличении площади всего окончания. Степень созре­вания нервных окончаний значительно уве­личиваются к 7—8 годам, при этом проявля­ются более быстрые и разнообразные движе­ния.

В процессе развития усиливается синтез ацетилхолина в мотонейронах, увеличивают­ся количество активных зон в пресинапти-ческом окончании и количество квантов ме­диатора, выделяющегося в синаптическую щель.

Б. Созревание постсинаптической мембра­ны. Когда окончание аксона достигает миот-рубки, в соответствующем ее участке появля­ются скопления митохондрий, рибосом, мик­ротрубок. На поверхности миотрубки образу­ются выемки, в которых помещается оконча­ние аксона. Образуется примитивное нерв­но-мышечное соединение. Особенностью ранних стадий развития мышечных волокон

является разлитая чувствительность всей по­верхности мембраны к ацетилхолину, прису­щая донервной стадии развития мышц. В процессе развития на каждом мионе сохра­няется единственный синапс, формирование его сопровождается появлением в постсинап­тической мембране холинэстеразы, увеличе­ние концентрации которой приводит к по­вышению скорости гидролиза ацетилхолина. Образуются складки на постсинаптической мембране, в результате чего растет амплитуда ПКП и повышается надежность передачи возбуждения через синапс. Внесинапти-ческая поверхность мышечного волокна по­степенно теряет чувствительность к ацетил­холину. После денервации в эксперименте чувствительность к ацетилхолину вновь рас­пространяется на всю поверхность мемб­раны.

Вследствие незрелости нервно-мышечного синапса у плода и новорожденного синапти­ческая передача возбуждения происходит медленно. Без трансформации ритма через такой синапс передается не более 20 импуль­сов в 1 с, а к 7—8 годам жизни — около 100 импульсов в 1 с, т.е. как у взрослого.

В. Утомляемость синапса объясняется ис­тощением медиатора и снижением чувстви­тельности постсинаптической мембраны к медиатору в результате накопления продук­тов обмена, закислением среды — все это приводит к снижению ПКП.

5.4. ИЗМЕНЕНИЯ НЕРВНЫХ ПРОВОДНИКОВ, ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СИНАПСОВ И РЕЦЕПТОРОВ В ПРОЦЕССЕ СТАРЕНИЯ

В нервных стволах и ганглиях в процессе ста­рения развиваются дегенеративные измене­ния, появляются участки демиелинизации, повышается доля соединительнотканных элементов. После 75 лет количество нервных волокон в корешках спинного мозга умень­шено на 32 %.

С увеличением возраста снижаются возбу­димость и лабильность нервных проводников и нервно-мышечных синапсов, повышается длительность рефрактерных фаз.

После 55 лет развиваются атрофические процессы в волосковых клетках кортиева ор­гана, уменьшается число вкусовых и обоня­тельных рецепторов, появляются дистрофи­ческие изменения кожных рецепторов.

81