Обзор литературы «Современные представления о задержке пубертата у мальчиков»

Функциональная задержка пубертата

В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения централь­ных механизмов, активирующих импульсную секрецию ЛГ-РГ - ключевого звена в инициации пубертата. Сам термин «задержка пубертата» подразумевает вре­менную отсроченность наступления половой зрелости, что позволяет многим считать задержку пубертата вариантом нормального развития, реализующегося в более позднем возрасте. Подтверждением этой точки зрения служит высокая частота в популяции - до 5% детей не имеют признаков полового созревания к 13-14 годам, а также высокий процент конституционального (семейного) вариан­та задержки пубертата - у 70% детей один или оба родителя имели позднее поло­вое созревание. Однако достаточно часто задержке пубертата сопутствуют раз­личные патологические состояния: нарушения питания, хронические заболева­ния, негативные социальные факторы и др. Кроме того, даже конституциональ­ный вариант задержки пубертата обычно сопровождается выраженной задержкой роста, неблагоприятно влияет на конечный рост и, возможно, на формирова­ние костной плотности, приводя к остеопорозу. Поэтому задержку пубертата це­лесообразно рассматривать как патологический процесс, в основе которого ле­жат определенные патогенетические нарушения.

Конституциональная задержка роста и пубертата

Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) является наиболее частым вариантом задержки пубертата у подростков. По данным различных ав­торов, КЗРП составляет от 60 до 80% всех форм задержанного пубертата. Этот вариант задержки пубертата значительно чаще встречается у мальчиков - в соот­ношении, приближающемся к 9:1. Отражает ли такое соотношение истинное пре­обладание этого нарушения у мальчиков - по этому поводу существуют различ­ные точки зрения. Ряд авторов считает, что в действительности КЗРП встречает­ся с одинаковой частотой у детей обоего пола. Преобладающее число мальчиков лишь чаще обращается за медицинской помощью. Основной причи­ной этой повышенной обращаемости является задержка роста. Мальчики, отста­ющие в росте в период пубертата, ощущают себя более неполноценными, чем их маленькие сверстницы. Подобной же точки зрения придерживаются и их родите­ли, что ведет к преобладанию мальчиков с КЗРП на приеме у педиатра-эндокри­нолога. Однако существует и патогенетическое обоснование истинного преобла­дания КЗРП у мальчиков, в основе которого лежат различия в гормональной ре­гуляции гонадной функции у детей обоего пола. Для активации выработки андрогенов в тестикулах у мальчиков необходимым и достаточным является повыше­ние уровня ЛГ. Другой гонадотропный гормон - ФСГ в мужском организме игра­ет определенную роль только в обеспечении сперматогенеза. У девочек же, на­против, инициация синтеза эстрогенов яичниками зависит главным образом от ФСГ, роль ЛГ в женском организме реализуется в позднем пубертате и обеспечивает процесс овуляции. Регулятор гонадотропной секреции - гипоталамический ЛГ-РГ синтезируясь в импульсном режиме, обеспечивает главным образом по­вышение уровня ЛГ. Уровень ФСГ, особенно в организме девочки, может повы­шаться даже при незначительных по амплитуде и частоте импульсах ЛГ-РГ. По­этому становится понятным, что недостаточная активность импульсного генера­тора ЛГ-РГ-секрсции приводит к задержке пубертата, в т.ч. - у мальчиков.

Этиология

Как уже упоминалось, КЗРП в большинстве случаев имеет наследственный характер. По данным Хижняк, у родителей 70% пациентов отмечен поздний пубертат, причем в 37% семей задержка полового созревания имелась у обоих роди­телей, у 30% — у матери и у 33% — у отца. Однако встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных случаях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей. Хронические инфекционные и системные заболевания, как пра­вило, сопровождаются задержкой роста и полового созревания. Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождаю­щиеся нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты). Задержкой роста и пубертата сопровождаются также хроническая по­чечная недостаточность, тяжелые пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания. Задержкой роста и пубертата сопровождаются и многие некомпен­сированные эндокринные заболевания: гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга. При изолированном СТГ-дефиците спонтанный пубертат на­чинается поздно, после 14-15 лет. Длительная терапия глюкокортикоидными гормонами соматических заболеваний либо неадекватное повышение дозы заме­стительной терапии при гипокортицизме и врожденной дисфункции коры надпо­чечников приводят к выраженной задержке роста и задержке полового созрева­ния. Задержка роста и пубертата могут наблюдаться как при резком дефиците массы тела в результате недостаточного коллаража или несбалансированного пи­тания (нервная анарексия, попытка похудеть на низкокалорийных диетах), так и при избыточном весе, конституционально-экзогенном ожирении у подростков. Нефизиологическое превышение энергозатрат: спортивная гимнастика, профес­сиональный балет и др., также часто сопровождаются задержкой роста и полово­го созревания.

Патогенез

Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома КЗРП, воздействуя на основное ключевое звено, «запускающее» пубертат-им­пульсную секрецию гипоталамического ЛГ-РГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной функции, остаются неясными. Рассматриваются лишь отдельные возможные пути этих нарушений.

Многочисленные исследования посвящены изучению моноаминового кон­троля гипоталамо-гипофизарной функции у детей с задержанным пубертатом. Основное внимание при этом уделено изучению секреции мелатонина - эпифизарного гормона, ингибирующего ЛГ-секрецию. Выявляется общая тенденция изменения уровня катехоламинов: снижение уровня адреналина и норадреналина и повышение концентрации серотонина. Получены сведения о повышении ночной секреции мелатонина у мальчиков как с задержкой пубертата, так и гипогонадотропным гипогонадизмом. Однако определяемые изменения в уровне катехоламинов и мелатонина регулируются половыми стероидами: назначение терапии препаратами тестостерона приводит к нормализации уровня моноами­нов как при задержке полового развития, так и при гипогонадизме. То есть, вы­явленные изменения уровня моноаминов у детей с задержанным пубертатом по сравнению со здоровыми детьми, достигшими пубертата, отражают лишь раз­ный уровень насыщенности половыми стероидами. Таким образом, ведущая роль нарушений моноаминового контроля в патогенезе задержки пубертата в настоящий момент не доказана, хотя, несомненно, определенные изменения в системе аминэргической регуляции половой функции у детей с задержкой пу­бертата могут выявляться.

Еще одной предполагаемой причиной задержки полового созревания является функциональная гиперпролактинемия. Факт повышения уровня пролактина в от­вет на стимуляционные пробы с хлорпропамидом и ТРГ, так же как и повышение суточного пула пролактина, отмечен у детей с КЗРП многими авторами. Проба с хлорпропамидом предложена даже в качестве дифференциально-диагностичес­кого критерия, отличающего задержку пубертата от гипогонадотропного гипогонадизма, при котором уровень пролактина снижен. Функциональная гиперпролактинемия может быть связана со снижением дофаминэргического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции, как гонадотропных гормонов, так и гормона роста. Кроме того, гиперпролактинемия может оказывать непосредст­венное ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов.

Ключевая роль в патогенезе задержки пубертата у детей с нарушением пита­ния - как при дефиците веса, так и при ожирении - отводится лептину. Лептин является продуктом экспрессии ob-гена. Основной его ролью является контроль аппетита и развитие жировой ткани. Кроме того, лептин при определенных кон­центрациях, достигаемых только при достаточном развитии жировой ткани, ока­зывает стимулирующее воздействие на секрецию ЛГ-РГ. Этот факт лежит в осно­ве одной из теорий инициации пубертата: при достижении определенной «крити­ческой» массы тела уровень лептина становится достаточным для стимуляции ЛГ-РГ-импульсов. Недостаточность массы тела у подростков, несоответствие этой массы необходимой «критической», обеспечивающей высокую концентрацию лептина, приводит к задержке пубертата. В частности, у подростков с нервной анарексией уровень лептина резко снижен, что, возможно, является причиной паде­ния уровня гонадотропинов. В то же время значительный избыток лептина у па­циентов с ожирением также вызывает снижение гонадотропной функции.

В большинстве случаев задержка пубертата сопровождается и задержкой рос­та. Наиболее часто встречаемое объяснение задержки роста связано с отсутстви­ем ростового пубертатного скачка. Пубертатный ростовой скачок - ускорение скорости роста в период полового созревания - реализуется за счет непосредст­венного воздействия половых стероидов на костную ткань и за счет активирую­щего действия стероидов на импульсную секрецию гормона роста и синтез, и сек­рецию инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1). Однако задержка рос­та у большинства детей с КЗРП отмечается не только в период пубертатного воз­раста, но и прослеживается на протяжении всей предыдущей жизни, включая низ­кие весоростовые показатели при рождении. Этот факт дает возможность пред­положить, что в основе КЗРП, возможно, лежат первичные нарушения в системе ГР-ИРФ-1, а активация гонадотропной функции задерживается вторично. Недо­статочная секреция ГР и в особенности ИРФ-1 приводит к поздней активации им­пульсной секреции ЛГ-РГ. Кроме того, недостаточная тканевая продукция ИРФ-1 может нарушать процессы стероидогенеза в яичниках и семенниках. Ме­ханизм нарушений оси ГР-ИРФ-1 остается неясным.

Недавние исследования показали высокую частоту встречаемости в популяции аномальных форм ЛГ, обладающих измененной иммунологической и биологиче­ской активностью. Эти аномалии являются следствием точечных мутаций гена (3-субъединицы ЛГ, приводящие к замене аминокислотной последовательности в структуре белка: триптофана на аргинин в 8-м положении и лейцина на трипто­фан в 15-м положении. В финской популяции 28% населения являются гомо- и ге­терозиготными носителями мутантных аллелей. Мутантные формы ЛГ обладают измененной биологической активностью, более коротким периодом полураспада, несмотря на более высокое сродство с клеточным рецептором. Имеются данные о течении пубертатного периода у подростков с установленным полиморфизмом ЛГ. Хотя сроки инициации пубертата у этих детей не изменялись, но прогрессирование пубертата было значительно задержано, объем гонад был достоверно меньше, чем у детей контрольной группы.

Дети с мутантными формами ЛГ имели более низкую скорость роста и сни­женную концентрацию ИРФ-1 и его связывающего белка. Таким образом, высо­кая частота встречаемости полиморфизма ЛГ с измененной биологической ак­тивностью может вносить определенный вклад в патогенез задержки роста и пу­бертата.

Клиника

Исходя из общего определения задержанного пубертата, основным симпто­мом задержки пубертата у мальчиков является допубертатный объем яичек (3-4 мл) и у девочек - отсутствие развития молочных желез. Кроме того, у под­ростков отсутствуют вторичные половые признаки: у мальчиков - мутация голо­са, развитие оволосения на лице, мышечная гипертрофия плечевого пояса, актив­ность потовых и сальных желез; у девочек - перераспределение жира по фемининному типу. Вторичное оволосение: лобковое и аксиллярное у детей с задер­жанным пубертатом также часто отсутствует, так как в отличие от подростков с гипогонадизмом у детей с функциональной задержкой пубертата пубертатная ак­тивация андрогенов надпочечников (адренархе) также задержана.

Наиболее патогномоничным симптомом функциональной задержки пубертата является задержка роста. Большинство детей имеет умеренную задержку роста с первых лет жизни, кривая их роста, как правило, соответствует 25-10 перцентили. Однако в период, предшествующий пубертатному возрасту, - в 9-10 лет тем­пы роста начинают прогрессивно снижаться до 3-4 см в год. К моменту обследования в 13-14 лет SDS роста может быть снижен до 2-2,5. Дифференцировка костного скелета также задержана, и костный возраст отстает от фактиче­ского на 2-3 года. Однако показатели костного и ростового возраста (возраст, при котором имеющийся рост соответствует 50 перцентили) ребенка соответст­вуют друг другу. Пропорции тела у детей с КЗРП, как правило, не нарушены. Од­нако в ряде случаев при длительной задержке полового созревания могут форми­роваться евнухоидные пропорции тела. Особенно часто нарушения пропорций и формирование евнухоидизма отмечается у подростков с задержкой пубертата на фоне ожирения. У этих же больных задержка роста менее выражена, чем у под­ростков с классической формой КЗРП.

Чрезвычайно важным симптомом, сопровождающим КЗРП, является сниже­ние костной плотности. Эти сведения получены относительно недавно, благодаря расширению диагностических возможностей исследования костной ткани с ис­пользованием ультразвуковых и рентгенологических методов с использованием минимальной лучевой нагрузки, что позволило проводить исследования у детей и подростков. Информация о снижении костной плотности (ВМД) и сни­жении минерализации кости (ВМС) у подростков с КЗРП чрезвычайно многочис­ленна. Более того, имеются сведения о сохранении этих нарушений в дальней­шем, после манифестации пубертата и достижения нормальной половой зрелос­ти. Первые данные о снижении костной плотности в костях конечностей и позво­ночника у мужчин, имевших в анамнезе поздний пубертат, опубликованы Finkelstein с соавт. Известны также данные эпидемиологических исследова­ний, показывающих, что позднее менархе у женщин является фактором риска развития остеопороза. Существуют две основные теории, объясняющие меха­низм снижения костной массы у подростков с задержкой пубертата. Но обе они не являются окончательно доказанными и могут выступать только в роли гипо­тез. В основе первой гипотезы лежит предположение, что пубертат является не­ким пороговым возрастом, после которого накопление костной массы, несмотря на повышение уровня половых стероидов, будет снижено. Доказано, что мине­ральная масса костной ткани повышается более чем в 2 раза у девочек от 9 до 15 лет и у мальчиков от 11 до 17 лет, не изменяясь в дальнейшем столь значительно. Вторая гипотеза основана на предположении, что дефицит костной мас­сы у этих детей имеется уже в допубертатном возрасте, т.е. снижение костной массы не является следствием позднего пубертата и накопление костной массы является некоей постоянной величиной для данного субъекта и сохраняется на определенной перцентили на протяжении всего периода формирования костной массы - начиная с раннего детства и вплоть до зрелого пубертата. Перцентильное отклонение годового прироста костной массы тесно коррелирует с перцентильным отклонением динамики роста в пре- и пубертатном периоде.

Механизм, за счет которого дети имеют снижение накопления костной массы, а также причины, по которым они имеют задержанный пубертат, пока остаются неясными. В настоящее время выдвигаются предположения о ведущей роли эст­рогенов в формировании костной массы у детей обоего пола. Возможно, что суб­клинические нарушения эстрогеновой продукции или клеточного метаболизма эстрогенов может лежать в основе остеопении и позднего полового созревания. Кроме того, опубликованы экспериментальные данные о негативном влиянии на­рушения эстрогеновой продукции у матери в период беременности на формиро­вание костной ткани у плода, причем негативный эффект на клеточную актив­ность костной ткани носит имбридинговый характер, сохраняясь уже в постнатальном периоде. Косвенным подтверждением этих данных являются результаты клинических исследований, показывающих, что низкий вес плода при рождении является предикторным фактором сниженной костной массы у взрослых жен­щин. Кроме того, имеются данные о корреляции веса при рождении и возраста менархе. Таким образом, задержка пубертата и снижение костной массы програ­ммируется уже внутриутробно.

Базальные концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и половых гор­монов (Т, Э) низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведе­ние функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся акти­вации гипоталамической секреции ЛГ-РГ. Как известно, первоначальным гормо­нальным свидетельством повышения импульсной активности ЛГ-РГ в преддверии пубертата является повышение ночной секреции ЛГ. Это изменение ЛГ-секреции фиксируется за 2 года до первых внешних проявлений пубертата. Проведение мо­ниторинга определения уровня ЛГ у подростков с задержкой пубертата выявляет достоверное повышение уровня ЛГ в ночные часы. Проведение стандартного те­ста с однократным внутривенным введением люлиберина у 30% подростков с функциональной задержкой пубертата не сопровождается подъемом уровня ЛГ. Однако повторное введение ЛГ-РГ или его инфузионное введение в течение 2 ча­сов является достаточным для пубертатного подъема уровня ЛГ. Аналогичные результаты получены при введении аналогов ЛГ-РГ 24-часовой активности. Вве­дение аналогов ЛГ-РГ у подростков с задержанным пубертатом приводит не толь­ко к выраженному увеличению уровня гонадотропинов через 1—4 часа после инъ­екции, но и подъему уровня половых стероидов (Т, Э2), отмечаемому через 12-24 часа после введения ЛГ-РГ. Этот тест может служить основой гормональной диф­ференциальной диагностики между функциональной задержкой пубертата и гипогонадотропным гипогонадизмом. Необходимо отметить, что наиболее достоверная информация о состоянии гипоталамо-гипофизарной функции может быть получена только у подростков, чей костный возраст достиг непосредствен­но пубертатного (11-12 лет), у подростков с меньшим костным возрастом прове­дение диагностической пробы может быть не результативно.

Помимо повышения ночной продукции ЛГ, повышения чувствительности го­надотропинов к экзогенному ЛГ-РГ, маркером начинающейся инициации пубер­тата является изменение уровня α-субъединицы гликопротеиновых гормонов ги­пофиза. Как известно, α-субъединица является общей в структуре гормонов этой группы (ЛГ, ФСГ, ТТГ). Однако большая часть циркулирующей свободной α-субъединицы имеет гонадотропное происхождение, и ее концентрация про­грессивно нарастает по мере прогрессирования пубертата. Причем повышение уровня α-субъединицы отмечается у подростков задолго до видимых пубертат­ных изменений. У детей с задержанным пубертатом повышение уровня α-субъе­диницы в ответ на введение ЛГ-РГ отмечается даже в тех случаях, когда повыше­ние уровней ЛГ и ФСГ не зафиксировано.

Уровень ПРЛ у подростков с задержанным пубертатом соответствует нор­мальным возрастным показателям, однако применение стимуляционных тестов с ТРГ, метоклопромидом и другими вызывает значительное повышение уровня пролактина по сравнению с нормальными пубертатными показателями.

Уровень ДГЭА-С, отражающий андрогеновую функцию надпочечников, у подростков с задержанным пубертатом, как правило, снижен и соответствует допубертатным значениям. Этот факт является свидетельством того, что конститу­циональная задержка полового созревания сопровождается не только поздним созреванием гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (гонадархе), но и позд­ний гипоталамо-гипофизарно-адреналовой активностью (адренархе).

Проблема терапии конституциональной задержки роста и пубертата

Проблема терапии конституциональной задержки роста и пубертата в настоя­щее время является предметом особенно острых дискуссий среди педиатров-эндо­кринологов. Существуют две принципиально различные позиции: первая деклари­рует активное использование препаратов половых стероидов, вторая - категори­ческий отказ от использования гормональной терапии и использование только не­специфических и общеукрепляющих методов лечения. Сторонники второй точки зрения рассматривают КЗРП как физиологический вариант пубертата, который манифестирует спонтанно, но в более поздние сроки. Однако, во-первых, в насто­ящее время не существует диагностических тестов, которые могли бы достоверно дифференцировать функциональную задержку пубертата и органическую приро­ду гипогонадотропного гипогонадизма. Во-вторых, КЗРП сопровождается целым рядом проблем как субъективного, психологического характера, так и объектив­ного, имеющего неблагоприятные для пациента последствия. Мальчики-подрост­ки с КЗРП имеют не только половой инфантилизм, но и выраженную задержку роста, что является основной причиной беспокойства, как самого ребенка, так и его родителей и заставляет искать помощи у специалистов. Последствия психоло­гической травмы, испытываемой подростком, отвергаемым сообществом сверст­ников, по-настоящему не изучены. Пубертатный возраст является критическим периодом становления многих поведенческих реакций, социальной позиции, ак­тивного познавательного интереса. Причем многое из этого подросток должен приобретать в группе сверстников, чувствуя себя равным или даже стремясь стать лидером. Подросток с КЗРП не может быть равноправным членом коллектива ровесников не только в силу своего отставания в росте, но и в силу своего общего инфантилизма, связанного с дефицитом половых гормонов. Это может привести к патологическому формированию его личности в дальнейшем.

Помимо психологических проблем, задержка пубертата может привести и к осложнениям медицинского характера. К ним, прежде всего, относятся снижение конечного роста и снижение костной плотности, формирование остеопороза. Ко­нечный рост подростков с КЗРП является предметом многочисленных исследова­ний. Большинство из них свидетельствует о том, что конечный рост подростков близок к генетически прогнозируемому росту. Однако генетически про­гнозируемый рост у этих детей, как правило, не превышает 10-й перцентили, так как родители имели также поздний пубертат, поэтому проблему коррек­ции дефицита роста у этих детей тоже следует принимать во внимание. И, нако­нец, одна из наиболее важных проблем у пациентов с КЗРП - это проблема сни­жения костной плотности и формирования остеопороза, сохраняющегося в последующей жизни. Несмотря на то что не существует доказанных патогенетиче­ских объяснений развития стойкого снижения костной плотности у детей с КЗРП, этот факт следует принимать во внимание, выбирая терапевтическую тактику коррекции этого состояния.

Целями гормональной терапии КЗРП являются:

- стимуляция развития вторичных половых признаков;

- стимуляция скорости роста;

- активация созревания собственной гипоталамо-гонадотропной системы, «запускающей» пубертат;

- активация процессов минерализации костной ткани.

Основным требованием, предъявляемым к медикаментозной гормональной терапии, является отсутствие ее выраженного влияния на ускорение костного со­зревания, что может ухудшить ростовой прогноз.

В настоящее время методом выбора гормональной терапии, отвечающей всем перечисленным требованиям, является применение коротких курсов препаратов Тестостерона пролонгированного действия: тестостерона энанта в дозе 50-100 мг в/м 1 раз в месяц или полиэстеров тестостерона (сустанон, омнадрен) в/м в дозе 100 мг один раз в месяц. Препараты применяются курсом на 3-6 месяцев. Такое лечение мож­но назначать подростку, чей костный возраст достиг 12 лет.

Применение препаратов ХГЧ менее предпочтительно для коррекции КЗРП, так как они могут привести к быстрой и массивной андрогенизации, способству­ющей интенсивному ускорению костного возраста и ухудшению ростового про­гноза. Особенно опасно назначать стимулирующие курсы ХГЧ подросткам при костном возрасте менее 12 лет. Кроме того, препараты ХГЧ требуют частого введения и имеют высокую стоимость.

Для подростков с костным возрастом менее 12 лет желательно ограничиться только препаратами анаболических стероидов, которые стимулируют главным образом рост, не оказывая влияния на стимуляцию гонадотропной продукции и не вызывая развития вторичных половых признаков и ускорения костного созрева­ния. Следует рекомендовать препараты новой генерации, не обладающие андрогенезирующим эффектом. К таким препаратам относится оксандролон (оксандрин, BTG Pharmaceuticals, США). Препарат назначается в дозе 0,1 мг/кг веса, но не более 2,5 мг в сутки per os ежедневно в течение 3-6 месяцев. Через 3 месяца при­ема препарата необходим обязательный контроль костного возраста.

Применение препаратов гормона роста для стимуляции роста является пред­метом дискуссии. В настоящее время не существует доказательств улучшения ростового прогноза у подростков, получавших терапию препаратами гормона роста. Однако является неоспоримым фактом снижение спонтанной секреции гормона роста, снижение его ответа на фармакологические стимуляторы, а так­же снижение уровня ИРФ-1 у подростков с КЗРП. Таким образом, существует транзиторное снижение активности системы ГР-ИРФ-1 и, возможно, применение препаратов ГР в период, когда впервые фиксируется падение скорости роста (8-10 лет), окажет благоприятное влияние на конечный рост ребенка и формиро­вание костной плотности.