Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_04

Одной из важных проблем экспериментальной и клинической психофармакологии является поиск и разработка новых средств терапии психогенных астенических расстройств, наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии. По данным различных авторов распространенность астенических расстройств, в том числе психогенных, в популяции варьирует от 1,2 до 5,45% [40, 44].

При относительно неглубоком уровне нарушений психической деятельности при указанных астенических состояниях проведение их коррекции и терапии, особенно в

амбулаторных условиях при необходимости продолжения трудовой деятельности, является сложной проблемой. Это связано прежде всего с наличием в клинической картине астенических состояний представленного в различных соотношениях закономерного внутрисиндромального сочетания повышенной истощаемости и утомляемости, слабости, вялости, снижения психической активности и гиперестетических проявлений — тревожности, раздражительности, эмоциональной неустойчивости [35].

С позиций оценки астенических нарушений в качестве «мишени» терапевтического воздействия [41] наибо-

лее адекватно применение для их лечения препаратов стимулирующего типа действия и анксиолитиков или их комбинации [5, 6, 19, 32] в зависимости от соотношений базисных компонентов психопатологического синдрома. Для терапии структурно более сложных астенических состояний при соматических, экзогенно-органических, эндогенных и других заболеваниях широко используются и иные препараты (ноотропы, антидепрессанты, нейролептики и др.) [1, 2, 19, 34], что подтверждает современные представления о неспецифическом характере и этиологической гетерогенности указанных расстройств [35].

Однако применение психостимуляторов и анксиолитиков при астенических расстройствах связано с существенными ограничениями. При использовании типичных психостимуляторов они обусловлены проявлениями гиперстимуляции в виде усиления тревоги, эмоционального напряжения, вегетативных расстройств и нарушений сна [5], существенной индивидуальной вариабельностью действия препаратов, реализующейся в 10-20% случаев в развитии парадоксального седативного эффекта [5, 16], развитием последействия, обусловленного истощением резерва катехоламинов [7, 8], аддиктивным потенциалом [38]. Позитивное влияние анксиолитиков, особенно бензодиазепинов, на эмоционально-гиперестетический компонент астенического синдрома часто сопровождается усилением истощаемости психической деятельности, углублением астении [4, 30, 33] и нарушений психофизиологических функций [26], опасностью формирования лекарственной зависимости [38].

Препараты растительного и животного происхождения как правило обладают недостаточной фармакологической активностью и невысокой эффективностью, нивелирующими их возможности в качестве основных терапевтических средств.

В связи со сказанным принципиально новым направлением в разработке «антиастенических» средств является создание оригинальных препаратов, сочетающих в спектре психотропной активности психостимулирующее и анксиолитическое действие и лишенных указанных выше побочных эффектов [28, 31, 36].

Новым препаратом этой группы, активно разрабатываемым в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, является ладастен (N-2-адамантил-N-парабром-фенил амин), обладающий сочетанием психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных, иммуностимулирующих свойств и оригинальным механизмом действия, отличным от характеристик типичных стимуляторов центральной нервной системы (ЦНС) и анксиолитиков [9— 13, 17, 18, 20—27, 39].

Результаты проведенного нами предварительного клинического исследования ладастена подтвердили экспериментальные данные о спектре его психотропной активности, а также показали целесообразность завершения разработки препарата в качестве перспективного для терапии астенических расстройств [14, 28, 29, 36].

Целью настоящего исследования явилась оценка терапевтической эффективности и безопасности препарата ладастен, применяемого в качестве антиастенического средства у больных с неврастенией. В задачи работы, наряду с оценкой особенностей терапевтического действия препарата, входило изучение эффективности ладастена в сравнении с плацебо, возможных побочных явлений и вероятности развития «синдрома отмены».

Материал и методы

Исследование проводилось по специально разработанному протоколу в соответствии с современными стандартами GCP, разрешением Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации на проведение клинического исследования и одобрением Комитета по этике при Федеральном органе контроля, качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Рандомизированное одинарное слепое исследование ладастена в сравнении с плацебо проведено у больных с ситуационно обусловленными астеническими нарушениями, соответствовавшими диагностическим критериям «неврастении» по МКБ-10 и критериям отбора с показателями выраженности астении более 50 баллов по шкале субъективной оценки астении (MFI-20) и более 5 баллов по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) [45], без текущей соматоневрологической патологии, не принимавших на протяжении не менее недели до начала исследования лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, и подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Дизайн исследования включал предварительный недельный период отмены принимавшихся ранее психотропных средств, монотерапию ладастеном или плацебо в течение 28 дней и заключительный недельный этап приема плацебо. Регистрация параметров состояния больных проводилась до начала приема препаратов, на 3, 7, 14, 21-й и 28-й дни курсовой терапии и на 7-й день последующего приема плацебо.

Ладастен применялся в суточной дозе 100 мг, разделенной на 2 приема по 50 мг. Плацебо назначалось по 1 таблетке 2 раза в день, что соответствовало по количеству таблеток суточной дозе ладастена 100 мг. При отсутствии эффективности терапии или появлении признаков гиперактивации допускалось увеличение дозы ладастена до 150 мг или ее снижение до 50 мг в сутки. При приеме плацебо отсутствие в течение 2 нед позитивных изменений состояния или ухудшение предполагало его отмену. В случаях появления синдрома отмены предусматривалось возвращение к приему препарата с постепенным уменьшением его дозы.

Для оценки состояния больных, помимо клинического психопатологического обследования, использовались: шкала оценки депрессии Гамильтона на этапе скрининга, предназначенная для количественной оценки тяжести депрессии и исключения из выборки больных с депрессивными расстройствами [42]; шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами», позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики и характеристике психотропного действия препаратов [3]; шкала субъективной оценки астении MFI-20 и визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А), позволяющие получить количественную оценку субъективной тяжести астенического состояния пациента [45]; методика Спилбергера—Ханина, ориентированная на регистрацию уровня реактивной (ситуационной) тревожности по субъективной оценке больных [37]; шкала общего клини-

ческого впечатления (CGI) с врачебной оценкой выраженности заболевания и изменений состояния [43]; опросники, регистрирующие побочные эффекты, их тяжесть и связь с проводимым лечением, выраженность и частоту проявлений «синдрома отмены». Для учета влияния ладастена на соматическое состояние больных регистрировались результаты общих и биохимических анализов крови, анализов мочи, ЭКГ.

Рандомизация больных с включением в основную и контрольную группы осуществлялась с использованием таблицы случайных чисел распределения вариантов лечения по четности рангов [15].

В основную группу и группу сравнения были включены по 15 больных. В первую из них вошли больные, которым назначался ладастен (11 женщин и 4 мужчины, средний возраст 34,2±8,36 года), во вторую – пациенты, получавшие плацебо (10 женщин и 5 мужчин, средний возраст 39,4±12,99 года). Возраст больных к периоду начала заболевания, получавших ладастен, составлял 33,93±8,27 года, плацебо — 39,13±13,17 года, длительность заболевания соответственно 16,8±10,92 и 16,2±9,22 нед.

Выраженность астении на основании оценки суммарного балла по шкале MFI-20 у получавших ладастен составила 72,33±12,06 балла, плацебо — 64,8±13,69 балла, а по ВАШ-А соответственно 75,2±14,87 и 68,77±14,91 балла.

По основным клинико-демографическим показателям сформированные группы удовлетворяли критериям отбора и между ними не было статистически значимых различий. Показатель шкалы депрессии Гамильтона по общему депрессивному фактору до начала исследования составил у получавших ладастен — 2,46±1,35 балла, плацебо — 2,06±1,27 балла, что свидетельствует об отсутствии у больных депрессивных нарушений.

Все пациенты, получавшие ладастен, завершили полный курс терапии. Из числа получавших плацебо исследование завершили 7 больных. В связи с ухудшением или отсутствием изменений состояния из исследования были исключены 6 больных на 14-й день, 1 больная на 19-й день и с отказом от продолжения участия в исследовании — 1 больной на 14-й день.

При определении индивидуально ориентированных дозовых режимов для каждого конкретного больного оптимальной считалась доза ладастена, проявляющая отчетливый терапевтический эффект (превышающий показатели «незначительное улучшение», «минимальный терапевтический эффект» по шкале CGI). В соответствии с требованиями протокола на основании указанного критерия доза ладастена 100 мг в сутки была оптимальной у 13 больных. У 2 больных суточная доза препарата была изменена: у одной была увеличена до 150 мг, а у другой — снижена до 50 мг на 14-й день курсовой терапии.

Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием критериев Уилкоксона, Крускала—Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна—Уитни, непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа), χ2, модели LOCFанализа.

Результаты и обсуждение

Терапевтическое действие ладастена выявлялось с первых дней его применения (табл. 1). Уже к 3—7-м дням терапии происходила достоверная редукция большинства

из регистрируемых основных проявлений астенических расстройств. Под влиянием препарата отмечалось уменьшение степени выраженности симптоматики, определяющей наиболее клинически значимые структурные паттерны, характеризующие состояние больных: проявления собственно астении, эмоционально-гиперестетические расстройства, нарушения сна и вегетативные дисфункции.

Данные на 21-й и 28-й день представляют реконструкцию средних по группе значений с использованием LOCFанализа (метод замены пропущенных значений предшествующими).

Терапевтическое действие ладастена характеризовалось уменьшением выраженности утомляемости, слабости, дневной сонливости, исчезновением тяжести в голове, увеличением активности, физической бодрости, улучшением концентрации внимания, повышением настроения, появлением желаний и побуждений, расширением круга интересов и контактов, повышением работоспособности. Параллельно с этим определялось снижение интенсивности чувства внутреннего напряжения, раздражительности, озабоченности своим состоянием, происходила редукция выраженности, частоты возникновения и продолжительности периодов беспокойства, повышение способности контролировать свои эмоциональные реакции. Отмечалась постепенная нормализация ночного сна с ускорением засыпания, его углублением, уменьшением числа ночных пробуждений, более ранним и легким утренним пробуждением. Поведение больных становилось более естественным, оживлялись мимика и жестикуляция, появлялись собранность, оптимизм в оценке своего будущего, повышалась самооценка. Они быстрее переключались с одного задания на другое, адаптировались к изменениям ситуации исследования, проявляя все большую выносливость.

Терапевтическая динамика состояния больных получавших плацебо принципиально отличалась от наблюдавшейся под влиянием ладастена (табл. 2). Происходившие изменения преимущественно касались базисной и наиболее актуальной для больных симптоматики, определяющей основу астенических нарушений. Можно предполагать, что эти терапевтические сдвиги отражали прежде всего субъективные ожидания больных. Однако редукция истощаемости, сонливости и особенно расстройств сна и вегетативных нарушений у конкретных больных носила ундулирующий характер с эпизодическим достаточно безсистемным усилением и ослаблением отдельных симптомов. Причем у 8 больных из 15 в связи с отсутствием или крайней незначительностью действия препарата прием плацебо был отменен на 14—19-й дни с последующим назначением адекватной терапии.

Результаты сравнительного анализа действия ладастена и плацебо также свидетельствуют о том, что терапевтическое действие препарата статистически достоверно превосходит эффект плацебо. Особенно отчетливо эти различия проявляются в терапевтической динамике симптоматики, отражающей астенические проявления (рис. 1).

Сходные различия выявляются при динамике показателей субъективной оценки влияния ладастена и плацебо на астенические нарушения и тревожность (рис. 2). Вместе с тем в субъективной оценке действия препарата и плацебо эти различия менее выражены.

Обозначения: по оси абсцисс — дни терапии, по оси ординат — выраженность редукции симптоматики в %. Здесь и на рис. 2 * — достоверность различий между основной и контрольной (плацебо) группами при p<0,05.

Обозначения: по оси абсцисс — дни терапии, по оси ординат — выраженность редукции симптоматики в %.

Терапевтическая эффективность ладастена и плацебо также существенно отличались. Данные о сравнительной динамике показателя выраженности заболевания по шка-

ле CGI при применении ладастена и плацебо у больных с астеническими расстройствами свидетельствует о неуклонном увеличении при лечении ладастеном числа

больных с выздоровлением или формированием «пограничного состояния», превышающих те же показатели при применении плацебо (рис. 3). При приеме ладастена к 28му дню лечения «нормальное состояние, не болен» наблюдалось у 8 больных, «пограничное состояние» — у 5, «болезнь средней тяжести» — у 1 и показатель «значительно болен» — у 1 пациента. Эти различия были статистически достоверны (р=0,0001). К концу лечения у большинства из них регистрировался существенный терапевтический эффект. Показатели CGI «очень большое улучшение» отмечалось у 7 пациентов, «большое улучшение» — у 4, «небольшое улучшение» — у 3 и у 1 больного состояние соответствовало показателю «изменений нет». Таким образом и по этому параметру число пациентов с клинически значимым улучшением состояния при применении ладастена двукратно превышало соответствующий показатель при применении плацебо (рис. 4).

Для ладастена не выявлено специфических побочных эффектов принципиально отличающих его от плацебо (табл. 3). Можно предполагать, что наблюдаемое у отдельных больных эпизодически возникающее усиление тревоги, раздражительности, головных болей, связанное с действием ладастена, обусловлено наличием в спектре психотропной активности препарата психостимулирующего эффекта.

При этом необходимо подчеркнуть, что как при использовании плацебо, так и ладастена все регистрируемые в состоянии больных негативные изменения были незна-

По оси ординат — число больных, по оси абсцисс — дни терапии; 1 — нормален, не болен, 2 — пограничное состояние, 3 — легко болен, 4 — болезнь средней тяжести, 5 — значительно болен.

чительно выражены, не требовали дополнительных лечебных мероприятий и редуцировались спонтанно. В це-

По оси ординат — число больных, по оси абсцисс: 1 — очень большое улучшение, 2 — большое улучшение, 3 — небольшое улучшение, 4 — отсутствие изменений, 5 — небольшое ухудшение состояния.

лом следует отметить хорошую переносимость препарата. После прекращения приема ладастена и плацебо у иссле-

дованных больных не зарегистрировано каких бы то ни было проявлений синдрома отмены.

Результаты проведенного исследования подтверждают ранее полученные данные о сочетании в спектре психотропной активности ладастена психостимулирующего и анксиолитического действия, определяющего высокую эффективность препарата при астенических расстройствах [14, 29, 36]. Установлено, что по скорости и полноте редукции основных проявлений астенического синдрома, а также по терапевтической эффективности ладастен превосходит действие плацебо. Отсутствие синдрома отмены после прекращения приема препарата свидетельствует об отсутствии у него аддиктивного потенциала.

Оценивая действие ладастена с позиций перспективности его применения в качестве «антиастенического» средства, можно полагать, что гармоничная сбалансированность в его спектральных характеристиках психостимулирующего и анксиолитического эффектов, хорошая переносимость и практическое отсутствие побочных эффектов дают возможность широкого использования препарата для терапии астенических расстройств различной этиологии и структуры.

на в зависимости от фенотипа реакции на эмоциональный стресс: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2004.

11.Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Исследование роли нейротропного препарата бромантан в регуляции гуморального иммунитета. Иммунология 1996; 4: 31—34.

12.Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантан в регуляции клеточного иммунитета. Иммунология 1996; 4: 28—30.

13.Грехова Т.В., Гайнетдинов Р.Р., Сотникова Т.Д. и др. Эффект нового иммуностимулятора с психостимулирующим действием бромантана на высвобождение и метаболизм дофамина в дорсальном стриатуме свободноподвижных крыс: микродиализное исследование. Бюлл эксперим биол и мед 1995; 3: 302—304.

14.Гришин С.А. Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства: Автореф. … дис. канд. мед. наук. М 2008; 24.

15.Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М: Медицина 1985; 144.

16.Закусов В.В. Фармакология нервной системы. М: Медгиз 1953; 258.

17.Золотов Н.Н., Сергеева С.А., Лосев С.С. Определение антирадикальной активности лекарственных препаратов — производных адамантана. Биоантиоксидант: Тезисы докладов. VI конф. М 1993; I: 20—21.

18.Кудрин В.С., Сергеева С.А., Красных Л.М. и др. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга. Эксперим и клин фармакол 1995; 58: 4: 8—11.

19.Ласков Б.И., Лобзин В.С., Липгард Н.К. Физиогенные и психогенные астении. Курск 1981; 152.

20.Морозов И.С., Клейменова Н.Н. Влияние бромантана на физическую работоспособность лабораторных животных. Эксперим и клин фармакол 1998; 6: 51—53.

21.Морозов И.С., Климова Н.В., Авдюнина Н.И. и др. Фармакология нового психостимулятора бромантана при стрессе. Научно-практическая конференция стран СНГ «Перспективы развития и практического применения каркасных соединений», 7-я: Тезисы докладов. Волгоград 1995; 166—167.

22.Морозов И.С., Климова Н.В., Карпова Т.Д., Шестопалов С.С. Характеристика нейропсихотропной активности бромантана у лабораторных животных. Эксперим и клин фармакол 1999; 2: 3—6.

23.Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия 2001; 320.

24.Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Эксперим и клин фармакол 2001; 62: 1: 63—65.

25.Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Эксперим и клин фармакол 1999; 1: 11— 14.

26.Морозов И.С., Рубцов А.Т., Брага В.В. Влияние феназепама на психофизиологические реакции. Фармакол и токсикол 1980; 1: 33—37.

27.Мышкин В.А., Сергеева С.А., Алехин Е.К. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом. Российский национальный конгрес «Человек и лекарство», 4-й. М 1997; 278.

действия ладастена у больных неврастенией с разными индивидуально-типологическими характеристиками ЭЭГ. Эксперим

и клин фармакол 2008; 71: 4: 18—25.

29.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Гришин С.А. и др. Ладастен — перспективное средство коррекции астенических нарушений, развивающихся в экстремальных условиях. Симпозиум, посвященный 75-летию ГосНИИИ ВМ «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях». М 2005; 142—144.

30.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др. Транквилизаторы: индивидуальная чувствительность и терапевтическая эффективность. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 2-й: Тезисы. М 1995; 100—101.

31.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн неврол и психиат 2005; 4: 105: 4: 35—40.

32.Незнамов Г.Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов. Психофармакотерапия невротических расстройств. М: Медицина 1987; 46—268.

33.Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническими расстройствами: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 1997; 23.

34.Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М: Медицина 1987; 240.

35.Снежневский А.В. Клиническая психопатология. Руководство по психиатрии. М: Медицина 1987; 1: 16—97.

36.Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С. и др. Результаты пилотного клинического исследования Ладастена. Эксперим и клин фармакол 2006; 69: 4: 10—15.

37.Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Г.Д. Спилбергера. Л 1976.

38.Шабанов П.Д. Основы наркологии. Ст-Петербург: Лань 2002; 560.

39.Яркова М.А., Воронин М.В., Середенин С.Б. Изучение механизмов действия Ладастена. Эксперим и клин фармакол 2005; 68: 3: 3—6.

40.Dilling H. Pravalenzergebnisse aus einer Feldstudie in einem landlichkleinstadtischen Gebiet. Neurosen. Hzsg.v.H.M.R. Tolle. Stuttgard 1981; 6—12.

41.Freyhan F.A. The target symptoms for treatment of depressive illness revisited. Compr Psychiat 1979; 20: 6: 495—501.

42.Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1967; 6: 278—296.

43.National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression. W.Guyo (Ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland 1976; 217—222.

44.Skapinakis P., Lewis G., Mavreas V. Unexplained fatigue syndromes in a multinational primary care sample: specificity of definition and prevalence and distinctiveness from depression and generalized anxiety. Am J Psychiat 2003; 160: 4: 785—787.

45.Smets E.M.A., Garssen, Bonke J.C., J. M. De Haes. The multidimensional fatigue inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Рsychosomatic Res 1995; 39: 5: 315—325.