Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_04_19

В течение последнего десятилетия были достигнуты значительные успехи в фармакотерапии болезни Альцгеймера (БА), целый ряд препаратов доказал свою эффективность и получил разрешение на клиническое использование для лечения когнитивных и функциональных расстройств на разных стадиях заболевания.

Основой фармакотерапии БА остаются ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин, донепезил) и модулятор NMDA-рецепторов мемантин [2, 4, 14].

На сегодняшний день ингибиторы холинэстеразы являются своего рода стандартом для препаратов первого выбора у больных с легкими и умеренными когнитивными нарушениями. Мемантин может быть использован как препарат для монотерапии и при тяжелой форме заболевания или в комбинации с ингибиторами холинэстеразы при лечении БА средней тяжести [4].

Применение ингибиторов холинэстеразы основано на холинергической теории патогенеза БА, согласно которой когнитивные расстройства при БА связаны с гибелью холинергических нейронов и уменьшением уровня ацетилхолина в головном мозге [5]. Ингибиторы холинэстеразы уменьшают гидролиз ацетилхолина и потенцируют межнейронную передачу в поврежденных областях. Таким образом, чем раньше начата терапия препаратами данной группы, тем лучше будет эффект лечения.

Кроме ацетилхолинэстеразы, в деградации ацетилхолина при БА активное участие принимает еще один фермент — бутирилхолинэстераза. Из имеющихся на сегодняшний день в арсенале практического врача препаратов из группы ингибиторов холинэстеразы подавляет активность обоих указанных ферментов только ривастигмин [3].

Ингибиторы холинэстеразы проявляют дозозависимый эффект и соответственно увеличение дозы приводит к увеличению эффективности препарата [9]. Однако назначение высоких доз ингибиторов холинэстеразы сопровождается значительными колебаниями концентрации препарата в плазме (что вообще типично при назначении препаратов внутрь), приводя к развитию неблагоприятных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [6]. Развитие этих побочных явлений, которые обычно возникают в процессе титрования дозы, зачастую становится препятствием для достижения оптимальной терапевтической дозы препаратов ингибиторов холинэстеразы, назначаемых внутрь.

Избежать флюктуаций плазменной концентрации препарата позволяет использование новой лекарственной формы препарата — трансдермальной терапевтической системы (ТТС), которая обеспечивает более плавное ее изменение и продленное высвобождение лекарственного вещества без значительных пиков

(Сmax) и резких провалов (Cmin), которые как раз зачастую и приводят к появлению побочных эффектов. В настоящее время такая

форма доставки лекарственного вещества разработана только для ривастигмина (пластырь Экселон, фирма «Novartis»).

© С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:4:95

Появление трансдермального пути доставки лекарственного средства дает основание напомнить, что эффективность ингибиторов холинэстеразы может статистически значимо проявляться при достаточно длительной терапии — в течение 3—5 лет [15]. Однако вследствие низкой комплаентности, связанной в большом количестве случаев с развитием побочных эффектов, лечение зачастую продолжается менее 1 года. Исходя из сказанного, можно предположить, что использование ТТС как способа доставки лекарственного вещества может в значительной степени улучшить комплаентность и, вследствие этого, повысить клиническую эффективность терапии пациентов с деменцией [13]. Это дает основание более подробно рассмотреть особенности трансдермального пути лекарственного воздействия.

Процесс трансдермальной доставки лекарственного вещества

Кожа, как внешний барьер, защищает тело от неблагоприятного воздействия внешней среды. Крайний слой кожи (роговой слой — stratum corneum) является основным компонентом барьера для проникающих веществ.

Несмотря на это вещества с соответствующими физикохимическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти вещества и используются в трансдермальных способах доставки, или ТТС [1].

ТТС обеспечивают диффузию лекарственного вещества из медикамента в поверхностный слой кожи и прохождение через роговой слой, что позволяет ему достичь эпидермиса, а затем и дермы и поступить в сосудистое русло организма.

Преимущества ТТС

В сравнении с пероральным назначением трансдермальная доставка лекарств имеет ряд существенных преимуществ: 1) более быстрое наступление лекарственного действия препарата; 2) возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом, а именно: инактивации или снижения активности лекарственного вещества в результате первого пассажа и желудочного метаболизма; 3) возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций; 4) обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим побочных эффектов; 5) уменьшение кратности приема за счет постоянной доставки необходимой дозы препарата в течение более продолжительного периода времени; 6) улучшение приверженности пациентов назначенному лечению за счет удобства применения и возможности постоянного контроля терапии; 7) уменьшение необходимой дозы лекарственного вещества за счет снижения потерь, связанных с метаболизмом.

Тел.: (495) 261-2308

Трансдермальная абсорбция ривастигмина

Ривастигмин представляет собой небольшую (около 250 кДа), липофильно-гидрофильную молекулу, которая по своим химическим характеристикам подходит для трансдермального способа доставки. Небольшой молекулярный вес и амфифильные свойства (и липофильные, и гидрофильные) позволяют молекуле ривастигмина легко и быстро проникать через человеческую кожу. Низкий молекулярный вес ривастигмина имеет еще одно преимущество — для достижения терапевтического эффекта требуются небольшие его дозы, что в свою очередь позволяет сделать ТТС с ривастигмином тонкой и небольшого размера [12].

Особенности лекарственной формы ТТС с ривастигмином

Хорошо разработанная ТТС должна сочетать в себе способность к чрескожной доставке лекарственного средства, уверенной адгезии к кожному покрову и отсутствие ирритативных свойств.

Ранние ТТС представляли собой системы, известные как «равиолли» (raviolli systems), которые изготовлялись путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривали с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывали клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления был неудобен, а сам пластырь довольно громоздким. Кроме того, раствор лекарственного препарата, помещаемый в резервуар с ТТС, часто был спиртовым, что приводило к раздражению кожных покровов под пластырем. В более поздних моделях лекарство растворялось в акриловом адгезивном слое, что снижало частоту раздражения кожи, но при этом пластина ТТС недостаточно хорошо прилипала к коже.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, выделяющийся при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение и контроль за уровнем высвобождения лекарственного вещества. Пластырь при этом получается очень тонким.

ТТС с ривастигмином также представляет собой матриксную систему, состоящую из 4 слоев (см. рисунок).

Окрашенный верхний слой изготовлен из нетоксичного, водонепроницаемого материала. Этот слой толщиной 23 мм предотвращает испарение лекарственного препарата, удерживает влагу в коже, увлажняет кожные покровы вокруг зоны наложения пластины ТТС и улучшает пенетрацию препарата в глубокие слои кожи. Кроме того, он удерживает в себе щелочные примеси из второго — акрилового слоя, чем стабилизирует состояние лекарственной субстанции [11]. Следующий акриловый слой — содержит в своем составе непосредственно лекарственное вещество (ривастигмин), антиоксиданты (витамин Е), которые увеличивают срок годности пластыря, но через кожу не проникают, и смесь акриловых полимеров, которые обеспечивают механические свойства пластины и дозирование количества высвобождаемого ривастигмина. Под акриловым слоем находится силиконовый матрикс, который обеспечивает не только оптимальную адгезию ТТС к коже, но и атравматичное удаление ее после окончания аппликационного периода. Силиконовый матрикс до момента

использования закрывает полимерная защитная пленка, которая удаляется перед наклеиванием, и предназначена для предотвращения высвобождения ривастигмина из пластины ТТС до начала использования ее у больного.

Таким образом, современные технологии производства позволяют выполнить ТТС с ривастигмином тонкой и небольшого размера: стартовая доза 4,6 мг/24 ч содержится в пластине диаметром 2,5 см с площадью поверхности 5 см2, а целевая доза 9,5 мг/24 ч — в пластине диаметром 3,5 см и площадью 10 см2 [17].

Фармакокинетика ТТС с ривастигмином

Было установлено [8], что средняя доза ривастигмина, попавшего в системный кровоток за 24 ч аппликации, составляет примерно 50% от всей дозы препарата, содержащегося в 1 пластине. Следовательно, исходя из полученных данных, начинать лечение пациентов с БА необходимо с использования пластины ТТС, содержащей 9 мг ривастигмина (5 см2) — из нее за 24 ч высвободится около 4,6 мг препарата (51% от всей дозы в пластине). Соответственно целевая доза должна составлять 18 мг ривастигмина в пластине — использование пластыря размером 10 см2 обеспечит попадание в системный кровоток 9,5 мг препарата в течение суток.

Абсорбция из пластины оставшейся части ривастигмина после 24-часовой экспозиции происходит очень медленно, поэтому одновременное наклеивание следующей пластины препарата без удаления первой не приведет к возникновению токсических эффектов [8].

Оценка фармакокинетических параметров ривастигмина [8], высвобождающегося из ТТС, позволила прийти к важным выводам. Так, пластина, содержащая 9 мг препарата и высвобождающая при наклеивании 4,6 мг ривастигмина в течение 24 ч, обеспечивает сходную биодоступность лекарственного средства по сравнению с применением 6 мг/сут ривастигмина в капсулах. При назначении ТТС, содержащей 18 мг препарата и высвобождающей 9,5 мг ривастигмина в течение суток, биодоступность ее крайне сходна с таковой при применении 12 мг/сут ривастигмина в капсулах. Однако при использовании ТТС в обоих случаях отмечалась статистически достоверно меньшее значение Сmax. Также статистически значимо удлинялось время достижения максимальной концентрации (Tmax) по сравнению с применени-

ем капсул: 6 мг/сут (Сmax 3,3 и 6,8 нг/мл; Tmax 8,2 и 1,2 ч) и 12 мг/сут (Сmax 8,7 и 21,6 нг/мл; Tmax 8,1 и 1,4 ч) соответственно.

Ривастигмин в организме достаточно быстро превращается в неактивный метаболит и практически не взаимодействует с системой цитохрома P450. Однако небольшое количество ривастигмина может быть инактивировано уже в желудочно-кишечном тракте путем взаимодействия с периферическими холинэстеразами. Попадающий в системный кровоток ривастигмин из ТТС минует этот шунт, вследствие чего повышается биодоступность препарата, и, следовательно, доза препарата, достигающая головного мозга, может быть выше. Вот почему эффективность дозы, высвобождаемой из пластины ТТС (9,5 мг/24 ч), сопоставима с эффективностью приема 12 мг/сут в капсулах [10].

Таким образом, установленные фармакокинетические свойства ТТС с ривастигмином позволяют заключить, что ее применение обеспечит сходную эффективность по сравнению с перорально назначаемым ривастигмином, но при этом значительно улучшит переносимость лечения.

Дальнейшее изучение фармакокинетических параметров ТТС показало, что они чрезвычайно зависят от места аппликации пластины на коже. Оптимальным является место наклеивания, которое обеспечивало бы наибольшую биодоступность препарата и было легко доступно для больного. Исследование, проведенное на 40 здоровых добровольцах (мужчинах и женщинах от 40 до 80 лет) и посвященное изучению фармакокинетики ривастигмина (пластина 9,5 мг/24 ч) при наклеивании на различные участки тела, показало, что лучшая биодоступность и наибольшая Сmax обеспечиваются при аппликации пластины ТТС на грудь, верхнюю часть спины и плечо. Необходимо отметить, что единственным типом побочных реакций со стороны кожи, выявленным в данном исследовании, была эритема.

Соответственно, результаты вышеупомянутого исследования позволяют определить оптимальный режим использования ТТС с ривастигмином. Для того чтобы получить максимальный эффект препарата при минимальной выраженности кожных реакций, местом аппликации пластины должна быть чистая и сухая кожа верхней части спины, плеча или груди, лишенная волосяного покрова [7]. С целью еще большего снижения риска раздражения кожи, место наклеивания пластины должно ежедневно меняться (например, один день на левую половину грудной клетки, другой день — на правую), при этом повторное наклеивание на одно и то же место рекомендуется производить не ранее чем через 14 дней.

Переносимость терапии ингибиторами холинэстеразы при разных путях их введения

Терапия пероральными ингибиторами холинэстеразы во время фазы титрования нередко сопровождается холинергическими побочными эффектами центрального происхождения со стороны желудочно-кишечного тракта (чаще всего тошнотой и рвотой). Эти побочные эффекты обусловлены быстрым повышением уровня ацетилхолина вследствие эффективного угнетения холинэстеразы в ЦНС, которое в свою очередь объясняется быстрым достижением Cmax ривастигмина при его пероральном назначении.

Плавное и продолжительное высвобождение препарата из ТТС уменьшает разброс концентраций ривастигмина в плазме крови, что снижает частоту развития побочных эффектов и уменьшает их выраженность.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах IDEAL (Investigation of transDermal Exelon in Alzheimer’s disease) в течение 24 нед изучалась эффективность и безопасность применения ТТС с ривастигмином по сравнению с его пероральным приемом и плацебо у 1195 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести. Применение пластин с ривастигмином (9,5 мг/24 ч) сопровождалось в 3 раза меньшей частотой развития тошноты и рвоты по сравнению

сприемом 12 мг/сут ривастигмина в капсулах (7,2 и 23,1%; 6,2 и 17% соответственно). При сравнении профиля безопасности ТТС

сривастигмином и плацебо было установлено, что частота неблагоприятных побочных реакций в сравниваемых подгруппах статистически достоверно не различалась [16].

Таким образом, основной сложностью при применении ТТС с ривастигмином могут быть проблемы с адгезивными свойствами пластин и возможность развития кожной реакции. Тем не менее в ходе исследования IDEAL было установлено, что пластины ТТС с ривастигмином обладают отличной адгезией к коже, большинство из них оставалось полностью приклеенными или отделялись от кожи только по краю в конце 24-часового периода аппликации. Этот результат был достигнут даже несмотря на то, что пациентам было позволено мыться в душе с наклеенным пластырем. Кроме того, указанные результаты получены и у участников исследования, проживавших в странах с жарким климатом, где возможно было ожидать повышенного потоотделения.

Необходимо подчеркнуть, что использование современной матриксной технологии позволяет минимизировать риск развития ирритации кожи. В ходе исследования IDEAL пациентов при каждом визите прицельно опрашивали на предмет возникновения кожных реакций. Чтобы максимально снизить риск их возникновения, как это указано в инструкции к препарату, места наклеивания пластин ТТС менялись каждый день. У большинства пациентов (90%) при наклеивании пластины с целевой дозой 9,5 мг/24 ч либо вообще не возникало кожных реакций, либо их выраженность не превышала умеренную. Следовательно, кожные реакции при наклеивании пластины, содержащей 18 мг ривастигмина (9,5 мг/24 ч), не ограничивают использование этого способа доставки препарата в клинической практике.

Другая важная проблема, которая решается при использовании ТТС с ривастигмином, — это приверженность лечению, с одной стороны, высокая эффективность и безопасность терапии

— уже сами по себе значимые факторы, улучшающие комплаентность, с другой — постоянное наличие пластины ТТС на коже

является наглядным подтверждением того, что назначенное лечение проводится, и аппликация ее становится своеобразным ежедневным ритуалом, помогающим улучшить эмоциональный настрой пациентов и/или лиц, ухаживающих за ними.

Более того, в связи с тем что чрескожно назначенное лекарственное средство не инактивируется в желудочно-кишечном тракте, вероятность его взаимодействия с пищей крайне мала. Пластина с ривастигмином может быть наклеена в любое время дня, независимо от приема пищи, что делает данный способ лечения более удобным по сравнению с применением капсул (они должны приниматься 2 раза в день во время еды). Немаловажно и то, что использование ТТС позволяет снизить вероятность случайной передозировки [13].

Заключение

Таким образом, значительное количество фактов позволяет предположить, что фармакотерапия с использованием ТТС с ривастигмином, в частности применение препарата «Пластырь Экселон», сравнима, а возможно и лучше, его перорального назначения. Минимизируя флюктуации плазменной концентрации ривастигмина, применение ТТС обеспечивает поддержание концентрации лекарственного вещества в пределах терапевтического диапазона. Учитывая, что ингибиторы холинэстеразы демонстрируют прямую зависимость доза—эффект, улучшение переносимости терапии при использовании ТТС позволяет легче, по сравнению с пероральным применением препарата, достигать оптимальных терапевтических доз, что в конечном итоге приводит к повышению эффективности проводимой лекарственной терапии. Легкость использования ТТС вносит свой вклад в повышение комплаентности и, следовательно, и в повышение эффективности проводимого лечения.

Как уже отмечалось, применение пластины с высвобождением 4,6 мг ривастигмина в течение 24 ч обеспечивает сходный эффект по сравнению с 6 мг/сут ривастигмина, принятого в капсулах; было также установлено, что пластина 9,5 мг/сут одинакова по своей биодоступности с максимально допустимой суточной дозой ривастигмина для перорального приема (12 мг).

Различные способы доставки лекарственного вещества – пероральный и чрескожный — обеспечивают, по меньшей мере, сопоставимый клинический результат [10, 16]. При аппликации пластин ТТС (9,5 мг/сут) и применении капсулы ривастигмина (12 мг/сут) отмечалось статистически значимое улучшение состояния по показателям и известным когнитивным шкалам для БА-ADAS и ADCS-CGIC, ADCS-ADL и MMSE, а также тестам на зрительно-моторную координацию [16].

Современные технологии позволяют лекарственному веществу напрямую попадать в системный кровоток из небольшой по размеру пластины ТТС с хорошими адгезивными свойствами и переносимостью. Для пожилых пациентов с разнообразной сопутствующей хронической соматической патологией использование ТТС является наиболее эффективным подходом в лечении деменции. Пластины ТТС являются удобной и простой в использовании альтернативой пероральному назначению лекарственных средств. Назначение ТТС сопровождается установлением стабильной эффективной концентрации препарата в плазме крови, что улучшает профиль системной безопасности лекарственного средства.

Данные клинических исследований демонстрируют перспективность использования чрескожного способа доставки ривастигмина. Вследствие изменения фармакокинетики действующего вещества (сглаживание пиков концентрации и отсутствие резких ее колебаний) при аппликации ТТС в 3 раза снижается частота развития неблагоприятных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с пероральным назначением ривастигмина, в то же время как клиническая эффективность сравниваемых способов доставки остается абсолютно сопоставимой.

Таким образом, на сегодняшний день ТТС с ривастигмином (Пластырь Экселон) является одним из наиболее оптимальных подходов к лекарственной терапии БА.

ственная клиническая практика. 2001;1:7—10.

2.Alzheimer's disease: risk stratification, patient evaluation, and outcomeeffective pharmacologic therapy – year 2004 clinical update. Available at: www.ahcpub.com 9, 2005.

3.Ballard G.G. Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: benefits of dual cholinesterase inhibition. Eur Neurol 2002;47:64—70.

4.Farlow M.R., Cummings J.L. Effective pharmacologic management of Alzheimer disease. Am J Med 2007;120:388—397.

5.Francis P.T., Palmer A.M., Snape M. et al. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999;66:137—147.

6.Imbimbo B.P. Pharmacodynamic-tolerability relationships of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2001;15:5:375—390.

7. Lefevre G., Sedek G., Huang H.L. et al. Pharmacokinetics of a rivastigmine transdermal patch formulation in healthy volunteers: relative effects of body site application. J Clin Pharmacol 2007;47:4:471—478.

8.Lefevre G., Sedek G., Jhee S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel daily rivastigmine transdermal patch compare with twicedaily capsules in Alzheimer’s disease patients. Clin Pharm Ther 2008;83:1:106—114.

9.Machado J.C., Caramelli P. Treatment of dementia: anything new? Curr Opin Psychiatry 2006;19:6:575—580.

a transdermal patch versus capsules. Curr Med Res Opin 2007;23:3199— 3204.

11.Petersen T.A. Transdermal drug formulations and process development. Pharm Technol 2003;(Suppl):18—21.

12.Schneider L.S., Anand R., Farlow M.R. Systematic review of the efficacy of rivastigmine for patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriat Psychopharmacol 1998;1 (suppl 1): 26—34.

13.Small G., Dubois B. A review of compliance to treatment in Alzheimer’s disease: potential benefits of a transdermal patch. Curr Med Res Opin 2007;23:11:2705—2713.

14.Waldemar G., Dubois B., Emre M. et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007;14:e1—e26.

15.Winblad B., Jelic V. Long-term treatment of Alzheimer disease: efficacy and safety for acetylholinesterase inhibitors. Alzheimer Dis Ass Dis 2004;18 (Suppl 1):2—8.

16.Winblad B., Cummings J., Andreasen N. et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease – rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriat Psychiat 2007;22:5: 456—467.

17.Winblad B., Machado J.C. Use of rivastigmine transdermal patch in the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opin Drug Deliv 2008;5:12:1— 10.