Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_04_14

Инсульт стоит на 3-м месте по частоте смертных исходов после заболеваний сердца и злокачественных новообразований, что делает его социально значимым неврологическим заболеванием XXI века во всем мире. В России ежегодно регистрируется около 450 000 новых случаев инсульта, а в США их количество достигает 750 000 случаев [1, 5]. Однако в нашей стране показатели летальности и инвалидизации существенно выше, чем в странах Западной Европы и США. Сложившаяся ситуация связана как с недостатками организации медицинской помощи при инсульте, так и с чрезвычайной сложностью и мультидисциплинарностью проблемы его лечения [2]. В последние годы произошло «омоложение» этого заболевания, в связи с чем стали чаще наблюдаются случаи инсульта в возрастной группе до 50 лет [18].

Самый высокий процент смертности приходится на первые 30 дней после развития инсульта. В среднем выживаемость в этот период составляет 70—85% больных и зависит от типа инсульта: так, при геморрагическом инсульте выживает от 20—50%, при инфаркте мозга — 85% [16].

В последние десятилетия основными терапевтическими стратегиями в остром периоде инсульта являются реканализация, реперфузия, нейропротекция, ранняя вторичная профилактика [3, 5, 7, 9]. Изменилась и концепция патогенетического подхода к лечению инсульта [2—4, 9, 11]. Время эффективности терапевтических воздействий на мозговую ткань в зоне ишемической полутени составляет от 3 до 24 ч [6, 12]. Время выживания нейронов в зоне ишемической полутени (пенумбры) весьма вариабельно и зависит от особенностей коллатерального кровотока и состояния метаболизма головного мозга [21]. Целью нейропротекции является предотвращение гибели нейронов в зоне ишемической полутени [8, 13, 17, 19].

Развитие инфаркта мозговой ткани в первые часы заболевания происходит в результате запуска универсальных механизмов гибели нейронов [15]. В результате возникающего энергетического дефицита и выброса избыточного количества возбуждающих аминокислот — глутамата и аспартата во внеклеточное пространство первым запускается механизм эксайтотоксичности. Вместе с этим нарушается обратный захват этих аминокислот поврежденной глиальной тканью, ослабляются ГАМКзависимые тормозные влияния, происходит перевозбуждение глутаматных NMDA-рецепторов. При запуске патологического механизма эксайтотоксичности происходит избыточное нако-

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:4:72

пление внутриклеточного кальция, который и является конечным индуктором необратимой гибели нейронов. В этом случае эксайтотоксичность может быть нейтрализована блокадой NMDA-рецепторов [10, 14, 20]. Затем через определенный промежуток времени развивается апоптоз. Таким образом, процесс эксайтотоксического повреждения клеток наступает в течение нескольких минут, а воспаление и апоптоз развиваются в последующие часы и дни.

Материал и методы

На базе реанимационного и специализированного отделения для больных с острым нарушением мозгового кровообращения проведено исследование эффективности и безопасности применения антагониста глутаматных NMDA-рецепторов у больных в остром периоде инсульта. В качестве терапии был выбран препарат ПК-Мерц, который является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов с высокой селективностью и низкой аффинностью.

Все больные в исследовании были разделены на 2 группы. В основную группу были включены 23 больных (10 мужчин и 13 женщин) с ишемическим инсультом, средний возраст 56,4±0,6 года, которым назначался ПК-Мерц. В контрольную группу вошли 10 больных (6 мужчин и 4 женщины), средний возраст 60,2±1,2 года, они получали только базовую терапию. У большинства больных от начала заболеваний прошло от 24 до 48 ч. Пациенты с психотическими расстройствами были исключены из исследования.

В основной группе ПК-Мерц назначался в виде инфузионного раствора 500 мл (200 мг) в сутки внутривенно капельно в 1-й день госпитализации, в большинстве случаев через 24—48 ч от начала заболевания. Продолжительность инфузии составляла 3 ч. Курс лечения проводился в течение 10 дней. Сопутствующая терапия в обеих группах включала прием антиагрегантов, антикоагулянтов, статинов и гипотензивных средств.

Больным назначалось комплексное обследование: неврологическое, нейровизуализационное — магнитно-резонансная томография головного мозга, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, эхокардиографическое исследование, определение содержания липидов и глюкозы крови, определение состояния свертывающей системы и реологических свойств крови, анализ крови на RW и ВИЧ.

2e-mail: fmba@fmbaros.ru

Наблюдение больных проводилось в период госпитализации и через 3 мес после инсульта, эффективность лечения оценивалась на 10-й день госпитализации и через 3 мес после начала заболевания. Оценка проводилась по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (T. Brott, H. Adams, 1989), модифицированной шкале Рэнкина и индексу повседневной активности Бартел. Статистическая обработка достоверности различий в двух группах проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0 с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна—Уитни.

Результаты

В основной группе средняя оценка по шкале NIHSS составила 9,7±4,1 балла, а в контрольной группе — 8,6±1,9 балла, т.е. большинство больных были с легким и средней тяжести ишемическим инсультом. В соответствии с критериями TOAST патогенетические варианты инсульта в основной группе были распределены следующим образом: у 9 (39,1%) больных — атеротромботический инсульт, у 8 (34,7%) — кардиоэмболический, у 4 (17,3%)

— лакунарный. В контрольной группе у 4 (40%) больных наблюдался атеротромботический инсульт, у 2 (20%) — кардиоэмболический, у 3 (30%) — лакунарный. Факторы риска включали артериальную гипертензию 17 (73,9%) больных основной группы и 8 (80%) — контрольной группы, сахарный диабет 3 (13%) и 1 (10%) соответственно, мерцательную аритмию 8 (34,7%) и 2 (20%) соответственно. В анамнезе у 3 (13,0%) больных основной группы инсульту предшествовали транзиторные ишемические атаки, у 1 (4,3%) — инфаркт миокарда, у 1 (4,3%) инсульт был повторным.

Вконтрольной группе у 1 (10%) больного инсульту предшествовали транзиторные ишемические атаки, у 1 (10%) — инсульт был повторным.

На фоне лечения ПК-Мерц в основной группе отмечалось уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS на 39,1% (p<0,005) (см. таблицу). При этом хороший эффект наблюдался у больных с легким инсультом (оценка по NIHSS <7 баллов) и не зависел от возраста и подтипа ишемического инсульта.

Вконтрольной группе на 10-й день госпитализации оценка по шкале NIHSS снизилась на 24,4%.

Через 3 мес после инсульта по шкале NIHSS неврологический дефицит в основной группе регрессировал на 58,7% (p<0,001), в контрольной — на 41,8%. При анализе динамики по шкале NIHSS отмечены достоверные различия между группами через 3 мес после инсульта (рис. 1).

При оценке по модифицированной шкале Рэнкина в основной группе на фоне лечения у 20% больных отмечено полное функциональное восстановление, а у 50% больных полное функциональное восстановление было достигнуто через 3 мес. За вре-

* — различия достоверны между основной и контрольной гуппой (p<0,05).

мя наблюдения выявлено достоверное снижение баллов по шкале Рэнкина в основной группе с 1,8±0,7 до 0,5±0,2 (p<0,005) и в меньшей степени в контрольной группе — с 1,6±0,2 до 1,0±0,9 (p<0,05). Достоверные различия между группами получены только через 3 мес, p<0,05 (рис. 2).

Через 3 мес после инсульта индекс повседневной активности Бартел увеличился на 50% в основной группе (p<0,005) и на 41,1% в контрольной группе (p<0,05) соответственно. Достоверных различий между группами по этому тесту выявлено не было.

По результатам наблюдений, проведенных через 3 мес после инсульта, выживаемость больных в обеих группах составила 100%.

В большинстве случаев больные хорошо переносили инфузионную терапию препаратом ПК-Мерц. Побочные эффекты от-

мечались у 4 больных (у 2 возникло чувство тревоги, у 1 — тошнота и у 1 — снижение артериального давления). Эти побочные эффекты не потребовали прекращения лечения. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Обсуждение

Результаты данного исследования показали эффективность и безопасность применения антагониста глутаматных NMDA-

ЛИТЕРАТУРА

1.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта. Consilium Medicum 2000;2:2:60—65.

2.Гусев Е. И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001;327.

3.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта. Consilium Medicum 2003;18—25 (спец. выпуск).

4.Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Журн неврол и психиатр 2004;3:73—79.

5.Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: краткое руководство для врачей. Под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. М 2002;206.

6.Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии. Журн неврол и психиат 2003;9:20—25.

7.Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта. Лечение нервных болезней 2000;1:1:3—7.

8.Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Журн неврол и психиат 2000;10:34—39.

9.Adams H.P., Gregory del Zoppo J., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38:1655—1711.

10.Blanpied T.A., Clarke R.J., Johnson J.W. Amantadine inhibits NMDA receptors by accelerating channel closure during channel block. J Neurosci 2005;25:3312—3322.

рецепторов ПК-Мерц в остром периоде инсульта в дозе 500 мл (200 мг) внутривенно капельно в течение 10 дней.

Таким образом, препарат ПК-Мерц может быть рекомендован в остром периоде ишемического инсульта у пациентов без психотических расстройств. Он особенно показан больным с неврологическим дефицитом легкой и средней тяжести. Однако следует сказать о необходимости дополнительных исследований, в том числе плацебо-контролируемых, чтобы иметь возможность дать более объективную оценку эффективности препарата.

11.Caro J.J., Huybrechts K.F., Kelley H.E. Predicting Treatment Costs After Acute Ischemic Stroke on the Basis of Patient Characteristics at Presentation and Early Dysfunction Stroke 2001;32:100—106.

12.Cavallini A., Micieli G., Marcheselli S., Quaglini S. Role of Monitoring in Management of Acute Ischemic Stroke Patients. Stroke 2003;34:2599— 2603.

13.Culmsee C., Junker V., Kremers W. et al. Combination therapy in ischemic stroke: synergistic neuroprotective effects of memantine and clenbuterol. Stroke 2004;35:1197—1202.

14.Davis S.M., Lees K.R., Albers G.W. et al. Selfotel in Acute Ischemic Stroke : Possible Neurotoxic Effects of an NMDA Antagonist. Stroke 2000;31:347— 354.

15.Dyker A.G., Lees K.R. Duration of Neuroprotective Treatment for Ischemic Stroke. Stroke 1998;29:535—542.

16.Evans A., Harraf F., Donaldson N., Lalit K. Randomized Controlled Study of Stroke Unit Care Versus Stroke Team Care in Different Stroke Subtypes. Stroke 2002;33:449—455.

17.Fisher M., Dávalos A., Rogalewski A. et al. Toward a Multimodal Neuroprotective Treatment of Stroke. Stroke 2006;37:1129—1136.

18.Gillum L.A., Johnston S.C. Characteristics of Academic Medical Centers and Ischemic Stroke Outcomes. Stroke 2001;32:2137—2142.

19.Keith W. MuirHeterogeneityofStrokePathophysiologyandNeuroprotective Clinical Trial Design. Stroke 2002;33:1545—1550.

20.Lees K.R., Dyker A.G., Sharma A. et al. Tolerability of the Low-Affinity, Use-Dependent NMDA Antagonist AR-R15896AR in Stroke Patients : A Dose-Ranging Study. Stroke 2001;32:466—472.

21.Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T. et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2006;354:588—600.