Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_08_11

Влитературе имеются работы [9, 12, 15, 17], в которых было установлено влияние антипсихотических средств на клетки периферической крови психически больных. Однако отдельные клеточные элементы в них не были достаточно четко морфологически дифференцированы. Последнее в большой степени касается лимфоцитов и так называемых атипичных клеток, которые были обнаружены в крови больных шизофренией.

Внашей предыдущей работе [2] на основе ультраструктурного исследования лимфоцитов при шизофрении было выделено шесть их морфофункциональных типов: 1) узкоплазменные лимфоциты (УЛ); широкоплазменные лимфоциты (ШЛ), представленные 2) ШЛ с признаками низкой (НШЛ) и высокой (ВШЛ) функциональной активации. Последние в свою очередь по характеру активации были подразделены на клетки с признаками активации 3) неспецифической (АШЛ), 4) плазмоидной (ПШЛ),

5)моноцитоидной (МШЛ), 6) лимфобласты (ЛБ). Кроме того, были обнаружены деструктивные лимфоциты (ДЛ), а также фагоцитирующие моноциты и нейтрофилы (ФМ и ФН). Было установлено, что при хронической шизофрении увеличено содержание активированных лимфоцитов, в том числе лимфобластов, в то время как при острых формах заболевания содержание первых было снижено, но увеличено число лимфобластов. Последние составляют основную часть указанных выше атипичных клеток, популяция которых гетерогенна, и к которым могут быть отнесены также деструктивные лимфоциты, фагоцитирующие моноциты и фагоцитирующие нейтрофилы. Более часто атипичные клетки встречаются при острой шизофрении.

Повышение числа лимфобластов является характерным для шизофрении в целом. Нами было высказано предположение, что это может быть связано с наличием антигена в крови больных, при этом присутствие фагоцитирующих клеток может отражать процесс его нейтрализации.

Целью исследования являлось изучение влияния лечения больных психотропными препаратами (нейролептиками) на ультраструктуру лимфоцитов и атипичных клеток периферической крови.

Материал и методы

В процессе терапии были обследованы больные хронической (приступообразно-прогредиентной) и острой (в период острого психотического приступа) шизофрении

(по МКБ-10: F 20.02, F 20.22) — по 60 пациентов в каждой группе. Их полная характеристика была дана в предыдущей публикации [2].

Для оценки выраженности клинических проявлений психоза в обеих группах применяли шкалу PANSS. Кроме того, тяжесть клинических проявлений в целом оценивали также по шкале CGI-S, отражающей основанное на личном опыте субъективное впечатление врача о состоянии больного на момент исследования. Наличие и степень выраженности побочных экстрапирамидных расстройств определяли по шкале UKU.

Больные хронической шизофренией обследовались три раза: перед началом лечения, через 8 нед после начала активной терапии оланзапином (20 мг/сут) и через 28 нед лечения (период поддерживающей терапии оланзапином

— 10 мг/сут). По реакции на терапию они были распределены на две подгруппы: респондеров, если в конце 8-й недели лечения показатели PANSS снижались на 20% и более по сравнению с исходными (до лечения), и нонреспондеров, если такого снижения не происходило.

Больные острой шизофренией были обследованы также 3 раза: перед началом лечения и через 4 и 8 нед после активной терапии клозапином (в дозах от 37,5 до 250 мг/сут) и галоперидолом (в дозах от 5 до 30 мг/сут).

По показателям эффективности проведенной психотропной терапии больные были распределены на две подгруппы: респондеров, у которых за первые 8 нед лечения произошло уменьшение по сравнению с исходным состоянием общего числа баллов по шкале PANSS более, чем на 40%, и нонреспондеров, если такого уровня снижения баллов не происходило.

В контрольную группу вошел 31 соматически и психически здоровый.

Подготовка клеток периферической крови для электронно-микроскопического исследования была описана в предыдущей работе [2]. Полученный электронномикроскопический препарат содержал в достаточном количестве все клетки крови: лимфоциты, эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, а также макромолеку-

8 нед лечения. Содержание АШЛ при первой достоверно выше нормы, а при острой — ниже только до лечения (остальные показатели после лечения не отличаются от нормы). Содержание ПШЛ как при хронической шизофрении, так и острой достоверно не отличается от нормы по всем показателям. Что касается МШЛ, то у больных с хронической шизофренией оно не отличается от нормы, а у пациентов с острым психотическим состоянием достоверно ниже до и после 8 нед лечения. Содержание ЛБ по всем показателям достоверно выше нормы у хронически больных и пациентов с острой шизофренией. При этом достоверных различий между ними отмечено не было.

Содержание ДЛ (см. табл. 3) у хронически больных (до и после лечения — вся группа) достоверно не отличается от нормы, а у больных с острой формой заболевания достоверно выше только до лечения. Содержание ФМ достоверно выше нормы и у хронически больных и при остром психотическом состоянии, как до, так и после лечения. Содержание ФН при хронической шизофрении достоверно ниже нормы после 8, но выше после 28 нед терапии, у пациентов с острой шизофренией этот показатель ниже нормы после 4 нед и выше после 8 нед лечения.

Обсуждение

Напомним основные морфофункциональные особенности каждого из типов лимфоцитов.

УЛ — клетки, которые обладают минимальными ультраструктурными признаками функциональной активации. Они циркулируют в крови в режиме ожидания специфической иммунологической стимуляции. У НШЛ отмечаются начальные признаки функциональной активации в виде увеличенной цитоплазмы с немногими органеллами. Они еще не имеют явных морфологических признаков иммунологической дифференцировки. АШЛ в обширной цитоплазме содержат большое количество органелл (митохондрий, лизосом, вакуолей, рибосом и полисом), указывающих на хорошо выраженную функциональную активацию преимущественно в направлении активированных Т-клеток (накопление вакуолей, лизосом

— развитие клеточного иммунитета) [3]. ПШЛ имеют ультраструктурные признаки активации в направлении активированных В-клеток (хорошо выраженная зернистая цитоплазматическая сеть — развитие гуморального иммунитета). МШЛ активированы в направлении К-клеток по иммунологической классификации (множество мелких митохондрий и лизосом) — иммунорегуляторных и цитотоксических клеток [3]. ЛБ имеют ультраструктурные признаки клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла (готовность к делению и размножению иммуноцитов),

ичасто признаки функциональной дифференцировки в цитоплазме (синтез лимфокинов и их накопление в лизосомах или синтез иммуноглобулинов в зернистой цитоплазматической сети) [1].

Катипичным лимфоцитам ранее [8] были отнесены только лимфобласты. По нашим же наблюдениям, к атипичным клеткам крови следует также отнести ДЛ [5], ФМ

иФН. Их появление косвенно может указывать на присутствие в крови пациентов антигенного материала, в том числе бактерий, что в свою очередь свидетельствует об ослаблении иммунитета [2, 7].

Достаточно широкий набор признаков перечисленных клеток позволяет с достаточно высокой чувствитель-

ностью регистрировать действие медикаментозной психотропной терапии.

В данной работе было установлено, что психотропная терапия приводит к изменению показателей в сторону нормы, при этом имеют место различия между хронической и острой шизофренией. Так, содержание УЛ в первом случае достоверно повышается (на 8-й и 28-й неделях лечения), а во втором достоверно уменьшается (на 8-й неделе). Содержание НШЛ на 8-й неделе лечения при хронической шизофрении снижается, а при острой — повышается. Содержание АШЛ в процессе психотропной терапии не изменяется, оставаясь выше нормы при хронической шизофрении и ниже нормы при острой. Содержание ПШЛ в процессе терапии при хронической шизофрении снижается в сторону нормы и ниже (на 8-й и 28-й неделях лечения), а при острой вначале повышается до нормы (4-я неделя), а затем снижается ниже нее (8-я неделя). Содержание МШЛ при хронической шизофрении уменьшается (28-я неделя лечения), а при остром психическом состоянии не изменяется, оставаясь ниже нормы. Содержание ЛБ в обеих группах при терапии достоверно не изменяется, оставаясь выше нормы. Содержание атипичных клеток, ФМ и ФН также свидетельствуют о значительном различии между хронической и острой шизофренией по реакции на медикаментозную терапию.

Еще большие различия в реакции на лечение хронически больных и пациентов с острой шизофренией были получены при учете респондеров и нонреспондеров. Если

ухронически больных достоверное различие было получено по содержанию АШЛ и ЛБ, то при остром состоянии

— в отношении МШЛ. По атипичным клеткам достоверное различие у хронически больных было обнаружено в содержании ФН, а у острых больных отмечена лишь тенденция различий по атипичным клеткам до лечения. При этом при хронической шизофрении имевшие место до лечения различия между мужчинами и женщинами по содержанию АШЛ и ЛБ после лечения сглаживаются.

Ранее влияние психотропной терапии на иммунную систему при шизофрении изучалось в основном иммунобиохимическими методами. Так, было выявлено [15] действие оланзапина не только на D3 и 5-НТ2 рецепторы нейронов, но и соответствующие рецепторы лимфоцитов. Было также установлено [6], что оланзапин вызывал увеличение количества CD8-рецепторов на поверхности лимфоцитов больных шизофренией и соответственно уменьшение отношения CD4/CD8, т.е. увеличение числа лимфоцитов-супрессоров. Кроме того, было показано, что клозапин и галоперидол обладают супрессивным действием на пролиферативную активность и секрецию цитокинов у лимфоцитов больных шизофренией [10]. Есть данные, что популяция лимфоцитов нелеченых больных шизофренией отличается от леченных нейролептиками —

упервых повышено содержание Т-супрессоров, у вторых

— Т-хелперов и В-лимфоцитов [11]. Отмечалось повышенное содержание лимфоцитов с экспрессией IL-2 специфических рецепторов у леченых хронически больных по сравнению с нелечеными [18]. С другой стороны, в обеих группах выявлено повышенное содержание активированных CD4+ и СВ16+ натуральных киллеров. В работе [13] до и после лечения была установлена повышенная реакция лимфоцитов на митогены, повышенное содержание Т-хелперов и пониженная супрессорная активность [13]. Имеются сведения и о различиях между острыми и

хроническими больными шизофренией: у острых больных понижено содержание Т-лимфоцитов по сравнению с хроническими и контролем [14].

Что касается атипичных клеток периферической крови, то данные литературы весьма разноречивы. Так, повышенное содержание ЛБ выявлено как до, так и после лечения больных шизофренией [8, 9, 19]. В отдельных сообщениях указывается на определенные изменения в популяциях моноцитов (моноцитоз) и гранулоцитов (гранулоцитоз) в крови больных шизофренией [20]. Терапия оланзапином, по данным Г.И. Коляскиной и соавт. [4], не оказывает воздействия на фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и цитотоксическую активность лимфоцитов естественных киллеров, которая до лечения была значительно ниже контроля. Отмечена различная фагоцитарная активность моноцитов и нейтрофилов у больных шизофренией в связи с формированием ремиссии: повышение активности моноцитов в состоянии психоза остается высоким и в ремиссии, активность нейтрофилов у больных в психозе снижена, но в ремиссии она повы-

шается, приближаясь к контролю [12]. Есть также данные о том, что оланзапин и клозапин могут вызывать гранулоцитопению [16]. У больных с психическими заболеваниями в крови были выявлены провоспалительные цитокины и циркулирующий бактериальный эндотоксин, который обладает молекулярным сходством с мозговыми ганглиозидами [7].

Сопоставление результатов настоящей работы с данными литературы затруднительно в силу различий в методических подходах. Можно лишь отметить определенные преимущества ультраструктурного анализа, позволяющего выделить отдельные типы лимфоцитов и соответственно их дифференцированную реакцию на лечение. При этом необходимо обратить внимание на факт стабильного повышения содержания в циркулирующей крови больных шизофренией лимфобластов, не реагирующих на лечение нейролептиками. Видимо в этом случае речь идет об изменениях в иммунологическом статусе, которые, отражая биологическую основу заболевания, не сопряжены с изменением психического состояния пациентов.

1.Бонарцев П.Д. Электронно-микроскопическое изучение процесса бласттрансформации лимфоцитов периферической крови больных шизофренией в условиях in vitro. Журн невропатол и психиат 1973; 73: 6: 878—885.

2.Бонарцев П.Д. Электронномикроскопическое исследование типичных лимфоцитов и атипичных клеток периферической крови больных шизофренией. Журн невропатол и психиат 2008; 108: 9: 62—68.

3.Иммунология. Под ред. У. Пола. М: Мир 1987; 1.

4.Коляскина Г.И. и др. Изменение иммунного профиля больных шизофренией в процессе лечения. Журн невропатол и психиат 2004; 104: 4: 39—45.

5.Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология. М: Медицина 1975; 400.

6.Bilici M. et al. The influence of olanzapine on immune cells in patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2003; 27: 3: 483—485.

12.McAdams C., Leonard B.E. Neutrophil and monocyte phagocytosis in depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 1993; 17: 6: 971—984.

13.Muller N. et al. Cellular immunity in schizophrenic patients before and during neuroleptic treatment. Psychiat Res 1991; 37: 2: 147—160.

14.Nyland H. et al. Lymphocyte subpopulations in peripheral blood from schizophrenic patients. Acta Psychiat Scand 1980; 61: 4: 313—318.

15.Padin J.F. et al. Parallel regulation by olanzapine of the patterns of expression of 5-HT2A and D3 receptors in rat central nervous system and blood cells. Neuropharmacology 2006; 51: 4: 923—932. Epub 2006 Aug 14

16.Schuld A. et al. Granulocyte colony-stimulating factor plasma levels during clozapineand olanzapine-induced granulocytopenia. Acta Psychiat Scand 2000; 102: 2: 153—155.

17.Szuster-Ciesielska A. et al. Neuroleptics modulate cytokine and reactive oxygen species production in blood leukocytes of healthy volunteers. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2004; 52: 1: 59—67.

roimmunological disorders. Curr Pharm Des 2003; 9: 24: 1951—1955.

8.Hirata-Hibi M. et al. Stimulated lymphocytes in schizophrenia. Arch Gen Psychiat l982; 39: 1: 82—87.

9.Hirata-Hibi M.,Hayashi K.The anatomy of the P lymphocytes. Schizophr Res 1993; 8: 3: 257—262.

10.Leykin I. et al. Short and long-term immunosuppressive effects of clozapine and haloperidol. Immunopharmacology 1997; 37: 1: 75—86.

11.Masserini С. et al. Lymphocyte subsets in schizophrenic disorders. Relationship with clinical, neuromorphological and treatment variables. Schizophr Res 1990; 3: 4: 269—275.

cyte reaction and surface marker analysis in never medicated and chronically medicated schizophrenic patients. Schizoph Res 2001; 47: 1: 13—25.

19.Torrey E.F. et al. Medication effect on lymphocyte morphology in schizophrenia. Schizoph Res 1989; 2: (4—5): 385—390.

20.Zorrilla E.P. et al. Leukocytes and organ-nonspecific autoantibodies in schizophrenics and their siblings: markers of vulnerability or disease? Biol Psychiat 1996; 40: 9: 825—833.