Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_08_06

систем — аспарагинат- и глутаматергических [5, 7, 9, 11]. Роль последних в функционировании когнитивных систем неоднозначна [4, 8]. Так, в условиях физиологического (нормального) функционирования вовлечение этих систем и увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция является той позитивной составляющей, которая обеспечивает когнитивные реакции [17]. С другой стороны, С.Н. Сальников [6] показал, что нифедипин может снижать внимание, реакцию и работоспособность у психически здоровых лиц. Это подтверждает, что нифедипин, как и большинство психотропных препаратов, способен негативно влиять на физиологическое, «нормальное» функционирование ЦНС. Однако при патологических состояниях, когда присутствует «избыточное» возбуждение и возбуждающие аминокислоты несут деструктивный потенциал, связанный во многом с перегрузкой клеток кальцием, препараты, ограничивающие его накопление, можно рассматривать в качестве корректоров.

Эффективность блокаторов кальциевых каналов при их использовании в комплексе с антипсихотическими средствами при лечении шизофрении, включая их способность воздействовать на симптомы когнитивного дефицита, мало изучена [15].

Целью работы было изучение влияния адъювантной терапии блокатором кальциевых каналов нифедипином на эффективность антипсихотической терапии при шизофрении с учетом ее воздействия на когнитивные нарушения у больных.

Материал и методы

Висследование, которое было выполнено на базе психиатрической больницы №3 им. И.И. СкворцоваСтепанова, были включены 62 больных с диагнозом шизофрения. По критериям МКБ-10 это были пациенты с параноидной (F20.0) или недифференцированной (F 20.6) формами заболевания, отличавшиеся непрерывным типом его течения. По шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) суммарный балл был не менее 80.

Висследование не включали больных с органическими заболеваниями ЦНС, острыми соматическими и хроническими заболеваниями в стадии обострения, артериальной гипотензией, наличием в анамнезе патологии сердечно-сосудистой системы.

Впериоде стационарного лечения (6—10 нед) больным назначали галоперидол (20—30 мг внутрь), комбинацию галоперидола (20—30 мг внутрь) с блокатором кальциевых каналов — нифедипином (60—80 мг внутрь) или атипичный антипсихотик кветиапин (600—800 мг внутрь).

Всоответствии с указанными особенностями лечения больные были в случайном порядке разделены на 3 группы, сопоставимые по основным клиническим и демографическим характеристикам. Основную группу (20 больных) составляли пациенты, лечившиеся галоперидолом в сочетании с нифедипином. Две другие группы являлись группами сравнения, и входивших в них больных (по 21 больному) лечили галоперидолом — первая группа сравнения и кветиапином — вторая группа сравнения. Клиническая и демографическая характеристики указанных групп приведены соответственно в табл. 1 и 2.

Вкачестве сопутствующей для терапии бессонницы использовали транквилизаторы бензодиазепинового ряда, для коррекции экстрапирамидной симптоматики – тригексифенидил (циклодол).

Выраженность психопатологической симптоматики оценивали в период отмены предшествующей терапии, т.е. до начала исследования и по завершении такового (на 10-й неделе) или на момент преждевременного прекращения терапии (на 6-й неделе). При обследовании больных использовали шкалу позитивных и негативных симптомов (PANSS) и шкалу общего клинического впечатления (CGI).

Выраженность нарушений мышления оценивали до начала терапии и на момент ее завершения посредством методики «Исключение предмета» [5], предназначенной для исследования аналитико-синтетической деятельности больных, их умения строить обобщения, логически обосновывать их, формулировать свои мысли. Когнитивные нарушения изучали в те же сроки по «Шкале оценки функций, связанных с когнитивными нарушениями при шизофрении» [13, 20] (далее мы ее обозначаем как «шкала когнитивных функций»). В ней в баллах от 1 (нет изменений) до 3 (тяжелые изменения) оценивалась тяжесть раз-

личных сторон когнитивной дисфункции по подшкалам оперативная память, внимание/уровень бодрствования, вербальное обучение и память, пространственное обучение и память, логическое рассуждение и решение задач, скорость обработки информации, социальное познание. При оценке по этой шкале возможно суммирование показателей по указанным подшкалам (общий балл). Шкала заполнялась до начала терапии и на момент ее завершения.

При соматическом обследовании до начала терапии, на первой неделе лечения (ежедневно), в последующем — по окончании лечения обязательно проводили ортостатическую пробу, измеряли артериальное давление и пульс.

Статистическую обработку проводили с использованием пакета статистических программ и достоверность различий между группами выявляли, используя односторонний тест анализа вариаций ANOVA.

Результаты и обсуждение

Пациенты обеих групп сравнения полностью завершили 10-недельный курс терапии. В основной группе 4 пациента были исключены после 6 нед терапии в связи с обострением психотической симптоматики. В связи с тем, что не было выявлено достоверных различий по суммарным показателям психометрических шкал и когнитивному функционированию между этой группой и пациентами, принимавшими галоперидол и нифедипин без обострения психоза, в данной статье обсуждаются результаты, полученные у всех 20 пациентов.

Для оценки изменения состояния пациентов в изучаемых группах в начале и по окончании периода активного лечения проводили анализ не только суммарного балла по шкале PANSS, но и по отдельным ее подшкалам (позитивных и негативных симптомов, общей психопатологической симптоматики).

Прежде всего необходимо отметить, что терапевтическая эффективность комбинации галоперидола с нифедипином существенно не отличалась по антипсихотической активности от галоперидола и кветиапина (табл. 3): абсолютное снижение суммарного балла по шкале PANSS при комбинированном лечении составило 17,00±3,99 (17,04% в относительном выражении), при лечении галоперидолом — 17,53±4,28 (18,30%) и кветиапином —19,70±2,40 (22,31%) балла. Комбинация галоперидола и нифедипина была более активна только в отношении негативной симптоматики (редукция по подшкале негативных симптомов PANSS 3,20±0,66 балла (12,10% по отношению к исходному), чем монотерапия галоперидолом (0,95±0,70 балла, или 3,55%). Однако в целом действие комбинации галоперидола с нифедипином было близко к эффекту кветиапина. При этом влияние последнего на позитивную симптоматику было выражено больше. Данный феномен мы объясняем тем, что исходный балл по шкале PANSS в последней группе пациентов был несколько выше, чем в группе больных, получавших галоперидол. Заметим, что статистически значимых различий, определяющих терапевтическую эффективность по отношению к позитивным симптомам, не было.

Что касается влияния терапии на нейропсихологические функции, то было выявлено сходство действия комбинации галоперидола с нифедипином и кветиапина на мышление. Так, количество стандартных («правильных»)

ответов в методике «Исключение предмета» (структурные нарушения мышления) при лечении галоперидолом и нифедипином увеличилось на 1,05±0,33 балла (47,79%); под влиянием кветиапина оно возросло на 0,57±0,44 балла (34,45%); тогда как у пациентов, получавших галоперидол, статистически значимых изменений не выявлено (–0,11±0,38 балла, или 8,36%). Таким образом, способность корректировать искажение процессов обобщения («актуализация латентных признаков предметов») [4] в тесте «Исключение предмета» была статистически значима лишь в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов.

При оценке состояния с использованием «Шкалы когнитивных функций» статистически значимые различия результатов были выявлены между группами пациентов, получавших галоперидол с нифедипином и галоперидол per se по субтестам «вербальное обучение», «логика» и «внимание, уровень бодрствования». В субтесте «вербальное обучение» (оценивается способность понимать и придерживаться предъявляемых инструкций, планировать свои действия, воспроизводить временную последовательность событий и излагать факты) в группе пациентов, получавших комбинацию галоперидола и нифедипина, была выявлена положительная динамика (0,32±0,09 в абс. ед., или 15,03% в относительных), так же как и у пациентов, получавших кветиапин (0,18±0,09 балла, или 4,84%). Это контрастировало с аналогичными показателями, выявленными у пациентов, получавших терапию галоперидолом, где отмечалась отрицательная динамика, составляющая –0,21±0,025 балла (–10,34%). Аналогичные тенденции, как отмечалось, были выявлены и по субтесту «логика», где улучшение процесса мышления (его целенаправленность, гибкость, продуктивность) в основной группе составило 0,28±0,08 балла (11,12%), в группе сравнения получавших кветиапин 0,18±0,12 балла (3,97%). В группе пациентов, лечившихся только галоперидолом, динамика как и в предыдущих субтестах была отрицательной и составляла 2,48%. Способность к концентрации внимания при различных видах деятельности и умение не отвлекаться на посторонние раздражители по результатам субтеста «внимание, уровень бодрствования» увеличилась у пациентов, получавших как комбинацию галоперидола и нифедипина (0,20±0,22 балла, 8,04%), так и кветиапин (0,31±0,07 балла, 13,49%), тогда как в группе «галоперидол» такой тенденции не отмечалось.

Несмотря на то что не было выявлено достоверных различий по показателю «скорость мышления» между группами пациентов до и в процессе терапии, обращает на себя внимание тенденция (см. табл. 3) к увеличению темпа обработки информации при выполнении заданий в ходе терапии комбинацией нифедипина с галоперидолом. При этом связи между этим показателем и другими исследуемыми параметрами не обнаружено.

Полученные данные дают основание полагать, что блокатор кальциевых каналов — нифедипин оптимизирует терапевтическую активность галоперидола, расширяя спектр его действия по отношению к негативной симптоматике и когнитивным способностям. В этом аспекте можно говорить о сближении спектра психотропной активности указанной комбинации с действием кветиапина. При этом следует заметить, что при комбинации с нифедипином не страдает способность галоперидола быстро вызывать дезактуализацию психотической симптомати-

ское состояние при болезнях мозга. Л: Медицина 1978; 240.

2.Ипатов М.Ю. Оланзапин: влияние на когнитивную функцию при шизофрении. Социальн и клин психиат 2003; 4: 114—119.

3.Козловский В.Л. Экспериментальное исследование психонейроактивности блокаторов кальциевых каналов (обоснование клинического применения): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ст-Петербург 1997.

4.Поляков Ю.Ф. Патология познавательной деятельности при шизофрении. М 1974; 168.

5.Рубинштейн С.Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М 1970.

6.Сальников С.Н. О неизвестном побочном действии нифедипина. Вестн восстанов мед 2005; 2: 34—38.

7.Снедкова Л.В., Пантелеева Г.П., Раюшкин В.А. Использование антагонистов кальция в качестве тимостабилизаторов. Национальный конгресс «Человек и лекарство», 3-й: Материалы. М 1996.

8.Allison D.B., Mentore J.L. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiat 1999; 156: 1686—1696.

9.Bartha R., Williamson P.C., Drost D.J. et al. Measurement of glutamate and glutamine in the medial prefrontal cortex of never-treated schizophrenic patients and healthy controls by proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiat 1997; 54: 959—965.

10.Blin O. A comparative review of new antipsychotics. Canadian J Psychiat 1999; 44: 3: 235—244.

schizophrenia. Am J Psychiat 1991; 148: 10: 1301—1308.

12.Kapur S., Remington G. Serotonin-dopamine interaction and its relevance to schizophrenia. Am J Psychiat 1996; 153: 466—476.

13.Keefe S.E., Poe M.A., Walker M. et al. The Schizophrenia Cognition Rating Scale: An Interview-Based Assessment and Its Relationship to Cognition, Real-World Functioning, and Functional Capacity. Am J Psychiat 2006; 3:

163:426—432.

14.Meltzer H.Y., Stahl S.M. The dopamine hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull 1976; 2: 19—76.

15.Schwartz B.L., Fay-McCarthy M., Kendrick K. et al. Effects of nifedipine, a calcium channel antagonist, on cognitive function in schizophrenic patients with tardive dyskinesia. Clin Neuropharmacol 1997; 20: 4: 364—370.

16.Sharma T. Cognitive effects of conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia. Br J Psychiat 1999; 174: 38: 44—51.

17.Spedding M., Middlemiss D.N. Central effects of Ca++ antagonists. Trends Pharmacol Sci 1985; 6: 8: 309—310.

18.Stahl S.M. Essential Psychopharmacology 1997; 82—83.

19.Suddath R.L., Straw G.M., Freed W.J. et al. A clinical trial of nifedipine in schizophrenia and tardive dyskinesia. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39:

36:743—745.

20.Ventura J., Cienfuegos A., Boxer O., Bilder R. Clinical global impression of cognition in schizophrenia (CGI-CogS): Reliability and validity of a coprimary measure of cognition. Schizophr Res 2007; 2.