Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
13
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
128.87 Кб
Скачать

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Влияние нифедипина на эффективность антипсихотической терапии при шизофрении

Н.П. ДЖУГА, В.Л. КОЗЛОВСКИЙ

Effect of nifedipine on the effectiveness of antipsychotic therapy in schizophrenia

N.P. DJUGA, V.L. KOZLOVSKY

Санкт-Петербургский научно-исследовательский и психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

Цельюисследованиябылоизучениевлияниянифедипинанаантипсихотическуюактивностьгалоперидола(всопоставлении с действием монотерапии галоперидолом и кветиапином) с учетом влияния на когнитивные нарушения. Обследовали 62 пациента, у которых по МКБ-10 были диагностированы непрерывнотекущие параноидная и недифференцированная формы шизофрении. Они были разделены на три терапевтические группы, которые лечились в течение 10 нед галоперидолом в сочетании с нифедипином (20 больных), галоперидолом (21) или кветиапином (21). Влияние терапии оценивалось по шкалам (PANSS, CGI) и по ряду нейропсихологических тестов, включая шкалу оценки когнитивных функций. Установили, что по общей эффективности комбинация галоперидола с нифедипином не отличалась от монотерапии галоперидолом, хотя была несколько более эффективна в отношении негативной симптоматики. Положительное влияние указанной комбинации на мышление и когнитивное функционирование приближало ее к действию кветиапина.

Ключевые слова: шизофрения, когнитивные функции, антипсихотическая терапия, нейролептики, блокаторы кальциевых каналов.

An aim of the study was to assess an influence of nifedipine in combination with haloperidol on antipsychotic activity and cognitive disturbances in comparison to the monotherapy with haloperidol and quetiapine. Sixty-two patients with ICD-10 diagnosis of paranoid schizophrenia, chronic course, and undiffirentiates schizophrenia have been studied. Patients have been stratified into 3 groups each treated during 10 weeks. Patients of the 1st group (20) received haloperidol in combination with nifedipine, 2nd group (21 patients) received haloperidol and 3rd group (21) were treated with quetiapine. Effectiveness of therapy was assessed by PANSS, CGI and a battery of neuropsychological tests including the scale of cognitive functions. The total effectiveness of the combination of haloperidol with nifedipine did not differ from that of the monotherapy with haloperidol though was some more effective relatively to negative symptoms. The positive effect of this combination on thinking and cognitive functioning was comparable to that of quetiapine.

Key words: schizophrenia, cognitive functions, antipsychotic therapy, neuroleptics, calcium channel blockers.

 

Многие годы теоретические основы терапии шизофрении

не только дофаминовых, но и серотониновых рецепторов [10, 12].

базировались на дофаминовой гипотезе, согласно которой основ-

Кроме того, для данной группы препаратов характерен не только

ной механизм патогенеза шизофрении связан с функциональной

низкий риск развития экстрапирамидной симптоматики, но и

гиперактивностью дофаминовых нейронов [14 ,18]. В ее пользу

эффективность в отношении ранее считавшихся резистентными

свидетельствует то, что все известные эффективные антипсихо-

негативных симптомов и когнитивных нарушений [2, 16]. Одна-

тические препараты имеют выраженную антагонистическую ак-

ко и эти препараты имеют свои недостатки, связанные с более

тивность в отношении D2-дофаминовых рецепторов, при этом

низкой, по сравнению с препаратами первого ряда, «анксиолити-

их терапевтическая эффективность зачастую в основном корре-

ческой» и гипноседативной активностью, более медленным раз-

лирует со степенью связывания препаратов с этим типом рецеп-

витием антипсихотического эффекта и склонностью вызывать

торов. Однако оказалось, что подобные свойства препаратов

метаболические нарушения [8]. В связи с этим все чаще предпри-

определяют в основном их эффективность в отношении продук-

нимаются попытки оптимизации терапии хронических прогре-

тивной симптоматики (бред и галлюцинации) и в существенно

диентных психотических заболеваний путем перехода на комби-

меньшей степени — негативной [20]. Подобное «недостаточное»

нированную терапию.

действие в отношении негативных симптомов в сочетании с ча-

Одними из применяемых в комбинированной терапии пре-

стыми побочными нейролептическими эффектами послужило

паратов являются блокаторы кальциевых каналов, в частности

стимулом к поиску новых препаратов. При этом в основу разра-

нифедипин [3, 7, 19]. Механизм действия последнего связан с

ботки ряда атипичных антипсихотических препаратов был поло-

ограничением поступления ионов кальция в клетку и имеет от-

жен механизм действия клозапина, сочетающего в себе блокаду

ношение к деятельности возбуждающих аминокислотергических

 

 

 

 

 

© Н.П. Джуга, В.Л. Козловский, 2009

e-mail: dzhuga.natalia@mail.ru

 

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:8:32

 

32

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ

систем — аспарагинат- и глутаматергических [5, 7, 9, 11]. Роль последних в функционировании когнитивных систем неоднозначна [4, 8]. Так, в условиях физиологического (нормального) функционирования вовлечение этих систем и увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция является той позитивной составляющей, которая обеспечивает когнитивные реакции [17]. С другой стороны, С.Н. Сальников [6] показал, что нифедипин может снижать внимание, реакцию и работоспособность у психически здоровых лиц. Это подтверждает, что нифедипин, как и большинство психотропных препаратов, способен негативно влиять на физиологическое, «нормальное» функционирование ЦНС. Однако при патологических состояниях, когда присутствует «избыточное» возбуждение и возбуждающие аминокислоты несут деструктивный потенциал, связанный во многом с перегрузкой клеток кальцием, препараты, ограничивающие его накопление, можно рассматривать в качестве корректоров.

Эффективность блокаторов кальциевых каналов при их использовании в комплексе с антипсихотическими средствами при лечении шизофрении, включая их способность воздействовать на симптомы когнитивного дефицита, мало изучена [15].

Целью работы было изучение влияния адъювантной терапии блокатором кальциевых каналов нифедипином на эффективность антипсихотической терапии при шизофрении с учетом ее воздействия на когнитивные нарушения у больных.

Материал и методы

Висследование, которое было выполнено на базе психиатрической больницы №3 им. И.И. СкворцоваСтепанова, были включены 62 больных с диагнозом шизофрения. По критериям МКБ-10 это были пациенты с параноидной (F20.0) или недифференцированной (F 20.6) формами заболевания, отличавшиеся непрерывным типом его течения. По шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) суммарный балл был не менее 80.

Висследование не включали больных с органическими заболеваниями ЦНС, острыми соматическими и хроническими заболеваниями в стадии обострения, артериальной гипотензией, наличием в анамнезе патологии сердечно-сосудистой системы.

Впериоде стационарного лечения (6—10 нед) больным назначали галоперидол (20—30 мг внутрь), комбинацию галоперидола (20—30 мг внутрь) с блокатором кальциевых каналов — нифедипином (60—80 мг внутрь) или атипичный антипсихотик кветиапин (600—800 мг внутрь).

Всоответствии с указанными особенностями лечения больные были в случайном порядке разделены на 3 группы, сопоставимые по основным клиническим и демографическим характеристикам. Основную группу (20 больных) составляли пациенты, лечившиеся галоперидолом в сочетании с нифедипином. Две другие группы являлись группами сравнения, и входивших в них больных (по 21 больному) лечили галоперидолом — первая группа сравнения и кветиапином — вторая группа сравнения. Клиническая и демографическая характеристики указанных групп приведены соответственно в табл. 1 и 2.

Вкачестве сопутствующей для терапии бессонницы использовали транквилизаторы бензодиазепинового ряда, для коррекции экстрапирамидной симптоматики – тригексифенидил (циклодол).

Выраженность психопатологической симптоматики оценивали в период отмены предшествующей терапии, т.е. до начала исследования и по завершении такового (на 10-й неделе) или на момент преждевременного прекращения терапии (на 6-й неделе). При обследовании больных использовали шкалу позитивных и негативных симптомов (PANSS) и шкалу общего клинического впечатления (CGI).

Выраженность нарушений мышления оценивали до начала терапии и на момент ее завершения посредством методики «Исключение предмета» [5], предназначенной для исследования аналитико-синтетической деятельности больных, их умения строить обобщения, логически обосновывать их, формулировать свои мысли. Когнитивные нарушения изучали в те же сроки по «Шкале оценки функций, связанных с когнитивными нарушениями при шизофрении» [13, 20] (далее мы ее обозначаем как «шкала когнитивных функций»). В ней в баллах от 1 (нет изменений) до 3 (тяжелые изменения) оценивалась тяжесть раз-

Таблица 1. Характеристика пациентов трех терапевтических групп (M±m)

Показатель

Основная группа (n=20)

Группы сравнения

1-я (n=21)

2-я (n=21)

 

 

 

 

Возраст, годы

 

41,02±1,71

43,00±2,97

39,91±2,82

Длительность заболевания, годы

 

21,12±1,73

18,91±2,32

20,12±2,61

PANSS, cуммарный балл

 

94,05±3,19

71,79±3,87

86,52±3,98

Шкала оценки когнитивных функций, общий

52,89±2,09

48,95±2,74

47,00±2,16

балл

 

 

 

 

 

Таблица 2. Распределение больных трех терапевтических групп (в %) по социально-демографической характеристике

 

 

 

 

 

Показатель

Основная группа

 

Группы сравнения

Всего

(n=20)

 

1-я (n=21)

2-я (n=21)

 

 

 

Образование

 

 

 

 

 

Неполное среднее

26,1

21,1

35,3

27,1

Среднее

65,2

42,1

29,4

47,5

Неполное высшее

4,3

26,3

17,6

15,3

Высшее

4,3

10,5

17,6

10,2

Инвалидность

 

 

 

 

 

I группы

0

5,3

0

1,7

II группы

100

94,7

76,5

91, 5

Инвалидности нет

0

0

23,5

6,8

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

33

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

личных сторон когнитивной дисфункции по подшкалам оперативная память, внимание/уровень бодрствования, вербальное обучение и память, пространственное обучение и память, логическое рассуждение и решение задач, скорость обработки информации, социальное познание. При оценке по этой шкале возможно суммирование показателей по указанным подшкалам (общий балл). Шкала заполнялась до начала терапии и на момент ее завершения.

При соматическом обследовании до начала терапии, на первой неделе лечения (ежедневно), в последующем — по окончании лечения обязательно проводили ортостатическую пробу, измеряли артериальное давление и пульс.

Статистическую обработку проводили с использованием пакета статистических программ и достоверность различий между группами выявляли, используя односторонний тест анализа вариаций ANOVA.

Результаты и обсуждение

Пациенты обеих групп сравнения полностью завершили 10-недельный курс терапии. В основной группе 4 пациента были исключены после 6 нед терапии в связи с обострением психотической симптоматики. В связи с тем, что не было выявлено достоверных различий по суммарным показателям психометрических шкал и когнитивному функционированию между этой группой и пациентами, принимавшими галоперидол и нифедипин без обострения психоза, в данной статье обсуждаются результаты, полученные у всех 20 пациентов.

Для оценки изменения состояния пациентов в изучаемых группах в начале и по окончании периода активного лечения проводили анализ не только суммарного балла по шкале PANSS, но и по отдельным ее подшкалам (позитивных и негативных симптомов, общей психопатологической симптоматики).

Прежде всего необходимо отметить, что терапевтическая эффективность комбинации галоперидола с нифедипином существенно не отличалась по антипсихотической активности от галоперидола и кветиапина (табл. 3): абсолютное снижение суммарного балла по шкале PANSS при комбинированном лечении составило 17,00±3,99 (17,04% в относительном выражении), при лечении галоперидолом — 17,53±4,28 (18,30%) и кветиапином —19,70±2,40 (22,31%) балла. Комбинация галоперидола и нифедипина была более активна только в отношении негативной симптоматики (редукция по подшкале негативных симптомов PANSS 3,20±0,66 балла (12,10% по отношению к исходному), чем монотерапия галоперидолом (0,95±0,70 балла, или 3,55%). Однако в целом действие комбинации галоперидола с нифедипином было близко к эффекту кветиапина. При этом влияние последнего на позитивную симптоматику было выражено больше. Данный феномен мы объясняем тем, что исходный балл по шкале PANSS в последней группе пациентов был несколько выше, чем в группе больных, получавших галоперидол. Заметим, что статистически значимых различий, определяющих терапевтическую эффективность по отношению к позитивным симптомам, не было.

Что касается влияния терапии на нейропсихологические функции, то было выявлено сходство действия комбинации галоперидола с нифедипином и кветиапина на мышление. Так, количество стандартных («правильных»)

ответов в методике «Исключение предмета» (структурные нарушения мышления) при лечении галоперидолом и нифедипином увеличилось на 1,05±0,33 балла (47,79%); под влиянием кветиапина оно возросло на 0,57±0,44 балла (34,45%); тогда как у пациентов, получавших галоперидол, статистически значимых изменений не выявлено (–0,11±0,38 балла, или 8,36%). Таким образом, способность корректировать искажение процессов обобщения («актуализация латентных признаков предметов») [4] в тесте «Исключение предмета» была статистически значима лишь в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов.

При оценке состояния с использованием «Шкалы когнитивных функций» статистически значимые различия результатов были выявлены между группами пациентов, получавших галоперидол с нифедипином и галоперидол per se по субтестам «вербальное обучение», «логика» и «внимание, уровень бодрствования». В субтесте «вербальное обучение» (оценивается способность понимать и придерживаться предъявляемых инструкций, планировать свои действия, воспроизводить временную последовательность событий и излагать факты) в группе пациентов, получавших комбинацию галоперидола и нифедипина, была выявлена положительная динамика (0,32±0,09 в абс. ед., или 15,03% в относительных), так же как и у пациентов, получавших кветиапин (0,18±0,09 балла, или 4,84%). Это контрастировало с аналогичными показателями, выявленными у пациентов, получавших терапию галоперидолом, где отмечалась отрицательная динамика, составляющая –0,21±0,025 балла (–10,34%). Аналогичные тенденции, как отмечалось, были выявлены и по субтесту «логика», где улучшение процесса мышления (его целенаправленность, гибкость, продуктивность) в основной группе составило 0,28±0,08 балла (11,12%), в группе сравнения получавших кветиапин 0,18±0,12 балла (3,97%). В группе пациентов, лечившихся только галоперидолом, динамика как и в предыдущих субтестах была отрицательной и составляла 2,48%. Способность к концентрации внимания при различных видах деятельности и умение не отвлекаться на посторонние раздражители по результатам субтеста «внимание, уровень бодрствования» увеличилась у пациентов, получавших как комбинацию галоперидола и нифедипина (0,20±0,22 балла, 8,04%), так и кветиапин (0,31±0,07 балла, 13,49%), тогда как в группе «галоперидол» такой тенденции не отмечалось.

Несмотря на то что не было выявлено достоверных различий по показателю «скорость мышления» между группами пациентов до и в процессе терапии, обращает на себя внимание тенденция (см. табл. 3) к увеличению темпа обработки информации при выполнении заданий в ходе терапии комбинацией нифедипина с галоперидолом. При этом связи между этим показателем и другими исследуемыми параметрами не обнаружено.

Полученные данные дают основание полагать, что блокатор кальциевых каналов — нифедипин оптимизирует терапевтическую активность галоперидола, расширяя спектр его действия по отношению к негативной симптоматике и когнитивным способностям. В этом аспекте можно говорить о сближении спектра психотропной активности указанной комбинации с действием кветиапина. При этом следует заметить, что при комбинации с нифедипином не страдает способность галоперидола быстро вызывать дезактуализацию психотической симптомати-

34

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ

Таблица 3. Показатели шкалы PANSS и психологических тестов в разных группах обследованных до и после лечения

 

Основная группа (n=20)

 

Группы сравнения

 

Шкала и тесты

1-я (n=21)

2-я (n=21)

 

 

 

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

PANSS, суммарный балл

94,05±3,19

77,05±3,66*

89,85±3,18

72,00±3,68*

86,52±3,95

66,90±3,31*

PANSS, позитивная шка-

20,70±1,01

16,60±1,22*

20,20±1,33

14,70±1,05*

19,95±1,25

13,43±0,87*

ла, баллы

 

 

 

 

 

 

PANSS, негативная шкала,

25,95±1,00

22,75±1,0*

23,20±0,92

22,30±0,99*

21,90±1,07

19,38±1,05*

баллы

 

 

 

 

 

 

Тест «исключение предме-

4,90±0,61

5,95±0,53*

6,65±0,50

6,60±0,48*

7,00±0,44

7,57±0,41*

та», баллы

 

 

 

 

 

 

Шкала когнитивных

 

 

 

 

 

 

функций, баллы

 

 

 

 

 

 

Вербальное обучение

2,03±0,10

1,73±0,12*

1,89±0,13

2,05±0,29*

1,87±0,12

1,68±0,08*

Логика

2,29±0,12

2,13±0,13*

1,99±1,16

2,00±0,15*

2,04±0,14

1,86±0,10*

Внимание, уровень

2,05±0,12

1,85±0,12*

2,03±1,13

2,03±0,15*

2,03±0,12

1,71±0,09*

бодрствования

 

 

 

 

 

 

Скорость мышления

2,55±0,11

2,20±0,14**

2,00±1,18

2,05±0,18**

2,00±0,18

2,00±0,15**

Примечание. * — Достоверные отличия от соответствующего показателя до лечения на уровне p<0,05; ** — на уровне p<0,01.

ки, что особенно важно при терапии острых психотиче-

влять электрическую активность нейронов тем выражен-

ских расстройств.

нее, чем сильнее представлена сама «патологическая» со-

Что касается механизма положительного действия

ставляющая возбуждения [3]. Действие препаратов мини-

нифедипина в отношении дефицитарных проявлений

мально сказывается на нормальных механизмах генерации

шизофрении и уменьшения нарушений процессов мыш-

электрической активности и потому не проявляется при

ления, в частности при кратковременном его примене-

формировании нормальных реакций. В условиях «устой-

нии, то он остается не совсем ясным, но, учитывая, что

чивого патологического» функционирования систем моз-

лечили пациентов с длительностью заболевания 20 и бо-

га даже сформированные компенсаторно-защитные меха-

лее лет, можно предполагать, что использованный блока-

низмы уже имеют характер патологических, представляю-

тор кальциевых каналов мог вызывать нарушение равно-

щих собой мишень для действия нифедипина. Рассматри-

весия сформировавшейся ранее устойчивой патологиче-

ваемая сторона действия нифедипина, на наш взгляд, яв-

ской системы [1]. Речь идет о равновесии между патологи-

ляется наиболее существенной. В связи с этим может быть

ческими и защитными реакциями, тем более, что извест-

поставлен вопрос о его использовании и в случаях тера-

ная способность блокаторов кальциевых каналов пода-

певтической резистентности.

ЛИТЕРАТУРА

1.Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев Л. Устойчивое патологиче11. Javitt D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidine model of

ское состояние при болезнях мозга. Л: Медицина 1978; 240.

2.Ипатов М.Ю. Оланзапин: влияние на когнитивную функцию при шизофрении. Социальн и клин психиат 2003; 4: 114—119.

3.Козловский В.Л. Экспериментальное исследование психонейроактивности блокаторов кальциевых каналов (обоснование клинического применения): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ст-Петербург 1997.

4.Поляков Ю.Ф. Патология познавательной деятельности при шизофрении. М 1974; 168.

5.Рубинштейн С.Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М 1970.

6.Сальников С.Н. О неизвестном побочном действии нифедипина. Вестн восстанов мед 2005; 2: 34—38.

7.Снедкова Л.В., Пантелеева Г.П., Раюшкин В.А. Использование антагонистов кальция в качестве тимостабилизаторов. Национальный конгресс «Человек и лекарство», 3-й: Материалы. М 1996.

8.Allison D.B., Mentore J.L. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiat 1999; 156: 1686—1696.

9.Bartha R., Williamson P.C., Drost D.J. et al. Measurement of glutamate and glutamine in the medial prefrontal cortex of never-treated schizophrenic patients and healthy controls by proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiat 1997; 54: 959—965.

10.Blin O. A comparative review of new antipsychotics. Canadian J Psychiat 1999; 44: 3: 235—244.

schizophrenia. Am J Psychiat 1991; 148: 10: 1301—1308.

12.Kapur S., Remington G. Serotonin-dopamine interaction and its relevance to schizophrenia. Am J Psychiat 1996; 153: 466—476.

13.Keefe S.E., Poe M.A., Walker M. et al. The Schizophrenia Cognition Rating Scale: An Interview-Based Assessment and Its Relationship to Cognition, Real-World Functioning, and Functional Capacity. Am J Psychiat 2006; 3:

163:426—432.

14.Meltzer H.Y., Stahl S.M. The dopamine hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull 1976; 2: 19—76.

15.Schwartz B.L., Fay-McCarthy M., Kendrick K. et al. Effects of nifedipine, a calcium channel antagonist, on cognitive function in schizophrenic patients with tardive dyskinesia. Clin Neuropharmacol 1997; 20: 4: 364—370.

16.Sharma T. Cognitive effects of conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia. Br J Psychiat 1999; 174: 38: 44—51.

17.Spedding M., Middlemiss D.N. Central effects of Ca++ antagonists. Trends Pharmacol Sci 1985; 6: 8: 309—310.

18.Stahl S.M. Essential Psychopharmacology 1997; 82—83.

19.Suddath R.L., Straw G.M., Freed W.J. et al. A clinical trial of nifedipine in schizophrenia and tardive dyskinesia. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39:

36:743—745.

20.Ventura J., Cienfuegos A., Boxer O., Bilder R. Clinical global impression of cognition in schizophrenia (CGI-CogS): Reliability and validity of a coprimary measure of cognition. Schizophr Res 2007; 2.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

35

Соседние файлы в папке 2009