Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_08_16

Дофа-зависимая дистония (ДЗД) с выраженными дневными колебаниями симптомов — одна из форм торсионной дистонии. ДЗД составляет 5—10% первичной дистонии у детей и подростков. Эта врожденная медленно прогрессирующая дистония, сочетающаяся с признаками паркинсонизма, клинически манифестирует у детей до 10 лет с локальной дистонией, которая в течение нескольких лет распространяется на другие части тела. Симптомы меняются в течение дня и уменьшаются на фоне приема низких доз препаратов леводопы. Клинически ДЗД характеризуется ригидно-гипокинетическим синдромом: повышенным пластическим тонусом, различным в отдельных мышечных группах, что приводит к патологическим установкам позы [1, 3].

ДЗД впервые описана M. Segawa в 1976 г., который отмечал, что «причины, патогенез и лечение этого синдрома неизвестны» [11]. За прошедшие годы изучены механизмы патогенеза и разработаны принципы молекулярной диагностики. Тем не менее диагностировать ДЗД попрежнему трудно, поскольку заболевание часто протекает под маской резидуальных состояний, в частности детского церебрального паралича (ДЦП). «Неизвестно, какая часть случаев ДЦП (спастической диплегии) фактически является одной из форм дофа-зависимой дистонии и эффективно лечится леводопой. Но эту возможность нельзя упускать из виду» [5]. Суть этого высказывания H. Costeff определяет актуальность дальнейшего изучения эффективных методов диагностики ДЗД и критериев дифференциального диагноза с непрогрессирующими спастическими диплегиями при ДЦП.

Классификация. Существуют две формы ДЗД: с доминантным или рецессивным наследованием. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1 [2].

В семьях больных ДЗД было выделено 4 формы различных мутаций гена гуанозинтрифосфат (ГТФ) циклогидролазы I (GCY1). Этот фермент участвует в синтезе

тетрагидробиоптерина (ВН4) — кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), которая превращает L-ДОФА в дофамин (см. рисунок). ДЗД, вероятно, представляет гетерогенную группу генотипов и мутаций в гене ТГ [6].

ТГ катализирует превращение L-тирозина в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). В качестве кофактора в этой реакции выступает тетрагидробиоптерин (BH4) — он служит донором водорода и электронов. Дофамин образуется при декарбоксилировании L-ДОФА. В экспериментах было показано, что клеточный уровень кофактора BH4 является одним из нескольких альтернативных механизмов, которыми регулируется биосинтез дофамина [4].

Генетика. По аналогии с патогенезом фенилкетонурии исследователи предполагали, а затем доказали дефект фермента, участвующего в превращении катехоламинов (см. рисунок).

Ген наследственной прогрессирующей дистонии с дневными колебаниями симптоматики, или ДЗД, был выделен в 1994 г. Он кодирует фермент GСН1, участвующий в синтезе тетрагидробиоптерина. При ДЗД возникает частичный дефицит в мозге этого вещества, служащего кофактором ТГ [10].

Выделены гены двух типов наследственной ДЗД. Аутосомно-доминантная ДЗД (АД-ДЗД), форма Сегавы, связана с мутацией гена ГТФ-циклогидролазы I человека (GCH1), который картирован на хромосоме 14q22.1-q22.2. GCH1 — фермент, участвующий в биосинтезе тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора ТГ, единственного лимитирующего фермента синтеза дофамина. При мутации этого гена у пациентов с ДЗД снижена активность фермента в лимфоцитах крови на 2—20% от нормального уровня. У пациентов с ДЗД известно около 60 различных мутаций гена GCH1 в кодирующем участке или в соединении экзон-интрона [8, 9].

Аутосомно-рецессивная ДЗД (АР-ДЗД) описана в Германии. Локус АР-ДЗД картирован на хромосоме 11p15.5 на сайте гена TГ. При АР-ДЗД точечная мутация

TГ (Gln381Lys) приводит к выраженному снижению активности ТГ на 15% от нормы [12].

Y. Furukawa и соавт. [6], изучая GCH1, измерили уровни общего количества ВН4, TГ, дофаминдекарбоксилазы, дофамина и везикулярных моноаминов в материалах биоптата мозга 2 пациентов с типичной ДЗД. На основании исследования они заключили, что: 1) BH4 мозга существенно снижен при ДЗД; 2) ДЗД можно отличить от дегенеративных нигростриальных расстройств (например, болезни Паркинсона) по уменьшению содержания биоптерина в мозге, 3) уменьшение дофамина при ДЗД вызвано низкой активностью TГ из-за низкой концентрации кофактора и фактическим распадом белка TГ. Уменьшение белка TГ можно было бы объяснить нестабильностью фермента в результате врожденного дефицита BH4; следовательно, можно ожидать положительного эффекта препаратов BH4 при ДЗД [7].

Несмотря на открытие мутаций GCH1 и hTH при ДЗД не ясно, почему чаще болеют девочки, почему пациенты фенотипически разнородны, а также, почему эти мутации приводят к развитию детской дистонии, а не взрослого паркинсонизма.

Van den L. Heuvel и B. Leiten [12] описали мутацию в гене TГ у 3 пациентов с АР-ДЗД из трех неродственных семей Нидерландов.

Клиническая картина впервые описана M. Segava в 1976 г. после наблюдения 9 пациентов с дистоническими позами и гиперкинезами, изменяющимися в течение дня. Были исключены миопатии, эпилептические приступы, болезнь Вильсона; также исследовались катехоламины в моче методом хроматографии. Все пациенты получали препараты леводопы (стартовая доза 200 мг/сут) с постепенным увеличением дозы.

Ниже представлены клинические симптомы ДЗД. Пирамидные нарушения:

—спастический парапарез

—клонус стоп

—гиперрефлексия

—контрактуры коленных суставов

—патологические стопные рефлексы Экстрапирамидные нарушения:

—флюктуирующая дистония

—брадикинезия

—тремор, хорея, маскообразное лицо

—кривошея

Психические нарушения:

—нарушение эмоций

—нарушение пространственных представлений

—трудности при обучении

Другие:

—сколиоз

—«конская стопа»

—расстройства сна

—нечеткая речь

До момента дебюта большинство детей развиваются соответственно возрасту. Заболевание дебютирует в возрасте до 3 лет. Вначале гиперкинезы или дистонические позы, нарастающие при произвольных движениях, возникают в одной или нескольких конечностях. Появляется медлительность при самообслуживании. Постепенно дистония распространяется на другие части тела по принципу буквы «N»: появляется в одной ноге, затем поражает руку с той же стороны, затем противоположную ногу и противоположную руку. В первые 2 года течения поражаются две конечности, а «тетрадистония» развивается через 4 года — 5 лет. Нижние конечности страдают сильнее верхних, характер поражения асимметричен, даже на ранних стадиях.

Торсионный компонент выражен умеренно. Патологическая постуральная активность в конечностях приводит к флексии стопы, сгибательной пронации предплечья, отведению и сгибанию кисти, отведению большого пальца, развитию позвоночного лордоза, переразгибанию в коленных суставах при вертикализации. Также характерны нарушения установочных рефлексов головы, особенно при поворотах (симптом «кукольных глаз»). При ходьбе патологическая постуральная активность уменьшается, но усиливается торзия. По мере течения заболевания на-

ЛИТЕРАТУРА

1.Голубев В.Л. Клинический полиморфизм и лечение мышечной дистонии. Журн невропатол и психиат 1991; 3: 30—34.

2.Лимборская С.А. Молекулярная генетика человека: исследования в области медицинской и этнической геномики. Мол биол 2004; 38: 1: 117—128.

3. Маркова Е.Д., Голубев В.Л. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М: МЕДпресс-информ 2002; 282—301.

4.Brautigam C., Wevers R.A., Hyland K. et al. The influence of L-dopa on methylation capacity in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: biochemical findings in two patients. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 4: 321— 324.

5. Costeff H., Gadoth N., Mendelson L. et al. Fluctuating dystonia responsive to levodopa. Archives of Disease in Childhood 1987; 62: 801—804.

6.Furukawa Y., Nygaard T.G., Gutlish M. et al. Striatal biopterin and tyrosine hydroxylase protein reduction in dopa-responsive dystonia. Neurology 1999; 53: 5: 1032—1041.

7.Furukawa Y., Kish S.J. Dopa-responsive dystonia: recent advances and remaining issues to be addressed. Mov Disord 1999; 14: 5: 709—715.

8.Ichinose H., Suzuki T., Inagaki H. et al. Molecular genetics of dopa-respon- sive dystonia. Biol Chem 1999; 380: 12: 1355—1364.

9.Ichinose H., Inagaki H., Suzuki T. et al. Molecular mechanisms of hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation, Segawa’s disease. Brain and Development 2000; 22: Suppl 1: 107—110.

10.Nagatsu Т. Molecular mechanisms of neurotransmission. Rinsho Shinkeigaku 2000; 40: 12: 1185—1188.

11.Segava М., Hosaka A., Miyagawa F. et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Advances in Neurology 1976; 14: 215— 233.

12.van den Heuvel L.P., Leiten B., Smeitink J.A. et al. A common point mutation in the tyrosine hydroxylase gene in autosomal recessive L-DOPA-re- sponsive dystonia in the Dutch population. Hum Genet 1998; 102: 6: 644— 646.