Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
19
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
140.97 Кб
Скачать

Особенности лечения поздней стадии болезни Паркинсона

Д.м.н., проф. О.С. ЛЕВИН1, Н.Н. ШИНДРЯЕВА, А.К. ИВАНОВ

Peculiarities of treatment of late stage Parkinson’s disease

O.S. LEVIN, N.N. SHINDRIAEVA, A.K. IVANOV

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний,

Москва

Ключевые слова: Болезнь Паркинсона, моторные флюктуации, дискинезии, застывания, немоторные симптомы.

Key words: Parkinson’s disease, motor fluctuations, dyskinesias, freezing, non-motor symptoms.

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, связанное в основном с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и нарушением ходьбы [1, 6, 12]. Указанные симптомы преимущественно обусловлены дефицитом дофамина в стриатуме, и на раннем этапе заболевания они могут регрессировать под действием дофаминомиметических средств [11, 33]. Однако на поздней стадии БП доминируют проявления, которые труднее поддаются лечению. С одной стороны, это флюктуации и дискинезии, связанные с длительной терапией леводопой, которую по-прежнему приходится назначать для поддержания двигательной активности всем пациентам с БП [11, 12, 13, 16]. С другой стороны, это те симптомы, на которые существующие противопаркинсонические препараты с самого начала оказывают минимальное воздействие, — аксиальные двигательные нарушения (постуральная неустойчивость c частыми падениями, дизартрия, дисфагия и т.д.), проявления вегетативной недостаточности, депрессия, деменция и другие психические расстройства [16, 21]. Все это делает лечение пациентов с поздней стадией БП крайне сложным. Решение этой задачи требует не только знаний, но и творческого подхода врача.

В данном обзоре рассматриваются подходы к коррекции основных проявлений поздней стадии БП, представленные в литературе последних двух десятилетий.

Моторные флюктуации

Несмотря на короткий период полужизни леводопы в крови (около 1 ч), первоначально при 3- и даже 2-кратном приеме положительный эффект препарата у больных БП сохраняется в течение всего дня [11, 13, 24]. Но постепенно долгосрочный эффект препарата утрачивается из-за продолжающейся дегенерации нигростриарных нейронов со снижением численности пресинаптических нигростриарных окончаний, сопровождающейся утратой способности накапливать дофамин и сглаживать колебания его концентрации в мозге, а также из-за изменения на фоне длительной терапии препаратами леводопы чувствительности постсинаптической мембраны [4, 16, 18, 28]. В результате в течение суток могут происходить колебания двигательных функций пациента (моторные флюктуации) в диапазоне от полной мобильности до обездвиженности. После 4—6 лет лечения леводопой моторные флюктуации развиваются у 30—50% пациентов, спустя

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:8:85

10 лет терапии леводопой — у 60—85% больных [34]. В Сиднейском многоцентровом исследовании [19] частота флюктуаций к концу 15-летнего наблюдения достигла 96%. Особенно быстро развиваются флюктуации у пациентов с ранним началом БП: колебания эффекта леводопы развиваются более чем у 90% таких больных уже в первые 3 года после начала лечения леводопой [1, 11, 30].

Вначале флюктуации предсказуемы и характеризуются постепенным нарастанием симптомов паркинсонизма к моменту приема очередной дозы леводопы, которое полностью обратимо после начала действия очередной порции препарата (феномен «истощения» конца дозы). Но со временем они усложняются, становясь все более быстрыми (феномен «включения— выключения»), теряя видимую связь с приемом препарата (непредсказуемые «выключения»), либо проявляясь парадоксальным ухудшением состояния в момент начала действия дозы или рикошетным нарастанием симптомов в период «выключения» (super-off), превышающим выраженность симптомов в отсутствие приема леводопы (табл. 1).

Своеобразным вариантом флюктуаций являются застывания — эпизоды внезапной преходящей блокады произвольного движения, длящиеся несколько секунд, реже дольше. Чаще всего застывания возникают при ходьбе, в результате больной останавливается «как вкопанный», его ноги «прирастают к полу» и несмотря на значительные усилия, он не может тронуться с места [6, 25, 26]. Застывания могут возникать при начале ходьбы, при поворотах, в момент достижения цели, при столкновении, преодолении препятствия и прохождении через узкое пространство (например дверной проем). Хотя с помощью специальных приемов (например, напевания мелодии, необычных движений и т.п.) некоторые пациенты могут такие застывания преодолевать, но, подобные эпизоды крайне мучительны для них. Они часто приводят к падениям и относятся к числу наиболее инвалидизирующих симптомов БП. Первоначально застывания закономерно возникают в периоде «выключения», на фоне усиления других симптомов паркинсонизма, но со временем они утрачивают связь с периодом «выключения» и могут возникать на фоне общего «включения» [25].

Моторные флюктуации часто сопровождаются немоторными феноменами, связанными с колебаниями выраженности психических, сенсорных, вегетативных симптомов (немоторные

1e-mail: neurolev@mail.ru

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

85

ОБЗОРЫ

Таблица 1. Основные варианты моторных флюктуаций

Основной вариант

Характеристика

«Истощение» конца дозы

Снижение продолжительности эффекта разовой дозы леводопы с постепенным

 

нарастанием симптомов паркинсонизма к моменту очередного приема дозы пре-

 

парата

«Включение — выключение»

Резкий переход от состояния относительного благополучия (на фоне действия ле-

 

водопы) к обездвиженности

Непредсказуемое «выключение»

Вариант феномена «включения—выключения», при котором «выключение» про-

 

исходит вскоре после наступления эффекта очередной дозы леводопы

Ухудшение в начале и/или в конце дей-

Транзиторное усиление или появление симптомов в начале действия очередной

ствия дозы

дозы леводопы и в момент перехода от «включения» к «выключению»

Отсроченное «включение»

Увеличение латентного периода начала действия принятой дозы леводопы (обыч-

 

но более 60 мин)

Отсутствие «включения»

Эпизодическое отсутствие ожидаемого эффекта принятой дозы леводопы

Парциальное «включение»

Неполное устранение во время очередного периода «включения» симптомов, воз-

 

никших в предшествовавшем периоде «выключения»

флюктуации), что усугубляет их дезадаптирующее влияние. Например, в период «включения» могут наблюдаться гипоманиакальное состояние, эйфория, навязчивые состояния, импульсивность, а в период «выключения» — дисфория, тревога, сердцебиение, одышка, императивные позывы на мочеиспускание, болевые синдромы и т.д. [20, 35].

Коррекция феномена «истощения» конца дозы

При «истощении» конца дозы первоначально прибегают к дроблению дозы леводопы с увеличением кратности ее приема и часто со снижением разовой дозировки (суточная доза остается неизменной, если она уже достаточно велика). Эффективность этой меры ограничена, поскольку низкая разовая доза может не достигать порога «включения», что ведет к появлению «непредсказуемых» флюктуаций. В связи с этим, как правило, нецелесообразно увеличение количества приемов свыше 6 раз [11, 30].

На ранней стадии развития флюктуаций эффективной может оказаться замена стандартного препарата леводопы на препарат с контролируемым (медленным) высвобождением, который способен уменьшить продолжительность «выключения» на 1—1,5 ч. Однако при более выраженных флюктуациях применение препаратов с замедленным высвобождением, характеризующихся медленным началом действия и относительно низкой пиковой концентрацией леводопы, повышает вероятность отсутствия «включения» [4, 16]. В отсутствие быстрого нарастания концентрации препарата в крови многие больные не ощущают инициального импульса улучшения, поэтому часто (особенно в утреннее время) необходим дополнительный прием стандартного или быстро действующего препарата леводопы. Чаще всего эту лекарственную форму леводопы назначают на ночь для предупреждения «истощения» в ночное время и ранние утренние часы.

Если изменение схемы приема леводопы не обеспечивает адекватной коррекции флюктуаций, возможно добавление другого средства из числа препаратов 3 основных групп — агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов катехол-О-метилтранс- феразы (КОМТ) или ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) типа В [7, 10, 16, 27].

Способность агонистов дофаминовых рецепторов (пирибедила, прамипексола, бромокриптина) снижать продолжительность периода «выключения» на 1—2 ч продемонстрирована в целом ряде контролируемых исследований [31]. В нашей стране они применяются наиболее часто для коррекции моторных флюктуаций. Вместе с тем, их эффект может оказаться недостаточным, а в некоторых случаях их дозу не удается довести до терапевтического уровня или удержать на нем из-за нежелательных явлений (таких как тошнота, сонливость, галлюцинации или периферические отеки).

Ингибиторы КОМТ (энтакапон, толкапон) увеличивают продолжительность действия леводопы, блокируя ее метаболизм

и увеличивая биодоступность. При добавлении ингибитора КОМТ к препарату леводопы или замене стандартного препарата леводопы на комбинацию леводопы, ингибитора ДОФАдекарбоксилазы карбидопы и энтакапона общая длительность периода «выключения» в течение суток в среднем снижается на 1—2 ч [21, 25, 31]. Клиническая эффективность энтакапона у больных БП с моторными флюктуациями в среднем может быть оценена как умеренная. У части больных этот препарат вообще оказывается недостаточно действенным [16]. Применение более эффективного ингибитора КОМТ — толкапона — ограничено его потенциальным гепатотоксическим действием и необходимостью регулярного контроля трансаминаз [6].

Альтернативой агонистам дофаминовых рецепторов и ингибиторам КОМТ или дополнением к ним могут служить ингибиторы МАО типа В, блокирующие распад дофамина в синапсе и тем самым усиливающие дофаминергическую передачу [8, 37]. Эффективность первого ингибитора МАО типа В — селегилина, который стал широко применяться при БП, при моторных флюктуациях оказалась невысокой, к тому же он относительно часто вызывает у пожилых лиц нежелательные явления. Появление ингибитора МАО типа В нового поколения — разагилина (азилект)

— существенно расширяет возможности терапии моторных флюктуаций на развернутой и поздней стадиях БП [14]. Разагилин блокирует МАО типа В примерно в 10 раз сильнее селегилина, причем при его метаболизме не образуется метамфетамин, с которым связана значительная часть побочных эффектов селегилина [17, 37].

Убедительные доказательства эффективности разагилина у больных БП с моторными флюктуациями получены в двух недавних многоцентровых контролируемых исследованиях PRESTO и LARGO [29, 32]. По данным этих исследований, разагилин в дозе 1 мг 1 раз в день снижает общую длительность периода «выключения» в течение суток на 1,2—1,8 ч. Кроме того, на фоне приема разагилина отмечается улучшение повседневной активности во время «выключения» (уменьшение тяжести периода «выключения»), а также снижение выраженности симптомов паркинсонизма как в период «включения», так и в период «выключения». В исследовании LARGO было показано, что у пациентов с моторными флюктуациями разагилин не уступает по эффективности ингибитору КОМТ энтакапону [31]. Оба препарата примерно в равной степени уменьшали продолжительность и тяжесть периода «выключения», позволяли снизить дозу леводопы примерно на одинаковую величину. Вместе с тем, некоторые побочные эффекты, такие как диарея, тошнота, дискинезии, галлюцинации, нарушение сна при приеме энтакапона, проявлялись чаще. Более того, в группе пациентов, принимавших энтакапон (в отличие от пациентов, принимавших разагилин) не отмечено достоверного уменьшения выраженности нарушений постуральной неустойчивости, ходьбы, застываний [31]. В то же время клинический эффект при приеме энтакапона развивался быстрее, чем при

86

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ПОЗДНЕЙ СТАДИИ БП

приеме разагилина, для развития полного клинического эффекта ингибитора МАО-В может потребоваться несколько недель.

Достоинством разагилина, помимо эффективности и безопасности (в обоих указанных выше исследованиях частота нежелательных явлений была сопоставима с таковой при приеме плацебо, в том числе у пожилых лиц), является удобство применения (однократный прием в течение суток, отсутствие необходимости титрования дозы). Американская академия неврологии, разрабатывая рекомендации по лечению моторных флюктуаций у больных БП, основываясь на данных проведенных контролируемых исследований, отнесла разагилин (наряду с ингибитором КОМТ энтакапоном) к препаратам, эффективность которых при флюктуациях доказана наиболее убедительно (уровень доказательности А) [25]. К сходному заключению пришли и эксперты Европейской федерации неврологических обществ в рекомендациях по лечению поздней стадии БП [21]. Некоторое удлинение периода «включения» возможно и с помощью амантадина. В большинстве случаев со временем пациент вынужден принимать комбинацию нескольких или всех указанных выше препаратов [6, 16].

Коррекция замедленного наступления или отсутствия эффекта разовой дозы леводопы

Замедленное наступление или отсутствие эффекта от приема разовой дозы леводопы в первую очередь объясняется недостаточностью всасывания ее из желудочно-кишечного тракта, поэтому рекомендуется принимать препарат «на пустой желудок» (за 60 мин до еды). Безусловно, существуют и фармакодинамические предпосылки для развития этого феномена: реакция на леводопу приобретает характер «все или ничего», соответственно даже небольшое ограничение или замедление всасывания препарата может препятствовать достижению его критической концентрации и развитию лечебного эффекта. Ускорению всасывания препарата могут способствовать препараты, усиливающие моторику желудка, например домперидон, отмена холинолитических средств, меры по коррекции запоров (см. ниже). Прием очередной дозы леводопы до «истощения» действия предыдущей делает ее эффект более быстрым и предсказуемым. Если задержка наступления эффекта леводопы становится критической, целесообразно принять препарат в растворенном виде [6, 16].

Коррекция непредсказуемых «выключений»

Предсказуемый феномен «включение — выключение» корригируется по тем же принципам, что и феномен «истощения» конца дозы. Значительно более трудная задача — коррекция непредсказуемых флюктуаций. Если непредсказуемые флюктуации связаны с назначением слишком малых доз леводопы, не обеспечивающих полноценного «включения», увеличение разовой дозы леводопы (возможно с удлинением интервалов между приемами до 4 ч), а также добавление или увеличение дозы агониста дофаминовых рецепторов могут перевести непредсказуемые флюктуации в предсказуемые, на фоне которых больному проще спланировать свою повседневную активность. Эффективность ингиби-

Таблица 2. Коррекция моторных флюктуаций

торов МАО типа В и КОМТ при непредсказуемых флюктуациях в целом ниже, чем при предсказуемых, тем не менее у некоторых пациентов она может быть клинически значимой [6, 31]. В тяжелых случаях для создания относительно стабильной концентрации леводопы в крови на уровне, превышающем порог эффекта, прибегают к частому приему леводопы в растворенном виде, используя газированную воду [24, 30]. При неэффективности указанных мер могут быть показаны электростимуляция глубинных структур мозга через имплантированные электроды (см. ниже) или интрадуоденальное (через гастростому) введение с помощью специальной помпы геля леводопы/карбидопы [16]. Эффективность (особенно долгосрочная) интрадуоденального введения леводопы на сегодняшний день исследована недостаточно, что в сочетании с высокой стоимостью и техническими сложностями ограничивает применение данного метода лечения.

Коррекция застываний при ходьбе

Застывания, возникающие в периоде «выключения», корригируются так же, как феномен «истощения» конца дозы. Более трудны для лечения застывания, не связанные с фазой действия леводопы и возникающие в том числе и в период «включения». Подобная разновидность застываний может возникать в силу механизмов, отличных от основных моторных проявлений БП, и бывает резистентна к леводопе или агонистам дофаминовых рецепторов. Вместе с тем, имеются сообщения о способности селегилина при раннем назначении отдалять момент развития застываний у больных БП, а также снижать их выраженность после того, как они уже развились. В рамках уже упоминавшегося исследования LARGO было показано, что разагилин в дозе 1 мг в сутки приводит к уменьшению выраженности застываний [31]. При застываниях, возникающих в периоде «включения», умеренный эффект удается получить, снизив дозу леводопы, усиления феномена «истощения» конца дозы можно в этом случае избежать за счет добавления разагилина, агониста дофаминовых рецепторов или амантадина. Кроме того, необходимы меры по обучению методам преодоления блокады движения с помощью ритмичных команд, зрительных ориентиров, необычных движений; меры по коррекции сопутствующих психопатологических изменений [1, 6, 16].

Подходы к коррекции моторных флюктуаций обобщены в табл. 2.

Коррекция лекарственных дискинезий

Изменение реакции на леводопу проявляется и развитием дискинезий, которые через 5—7 лет лечения леводопой отмечаются у 50—80% больных и почти у всех пациентов с ранним началом болезни [34]. Дискинезии могут возникать в различные фазы действия леводопы (табл. 3). Если в патогенезе моторных флюктуаций ведущую роль может играть развитие толерантности постсинаптической мембраны, то в развитии дискинезий — ее сенситизация, связанная с пульсирующей, а не тонической стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая, в свою очередь,

Тип флюктуации

Методы коррекции

«Истощение» конца

Снижение интервала между приемами леводопы (при сохранении или некотором увеличении суточ-

дозы леводопы

ной дозы); переход на прием препарата леводопы c замедленным высвобождением; добавление инги-

 

битора МАО-В (разагилина); добавление, увеличение дозы или замена агониста дофаминовых рецеп-

 

торов; добавление ингибитора КОМТ энтакапона, при неэффективности — замена на толкапон; до-

 

бавление амантадина

Непредсказуемые

Коррекция схемы приема леводопы (например, повышение разовой дозы при урежении числа прие-

«выключения»

мов); добавление или повышение дозы агониста дофаминовых рецепторов; двусторонняя стимуляция

 

субталамического ядра; энтеральная инфузия леводопы

Замедленное начало

Оптимизация всасывания леводопы (прием за 1 ч до еды, изменение диеты с приемом белковой пищи

действия, отсутствие

в вечернее время, прием леводопы в растворенном виде, прием леводопы вместе с препаратом аскор-

«включения»

биновой кислоты или кофеином)

Застывания

Повышение или снижение дозы леводопы; добавление ингибитора МАО-В (разагилина); добавление

 

или повышение дозы агониста дофаминовых рецепторов; добавление или повышение дозы амантади-

 

на; тренинг ходьбы и постуральной устойчивости

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

87

ОБЗОРЫ

Таблица 3. Основные варианты лекарственных дискинезий при БП

Тип дискинезии

 

Клиническая характеристика

Дискинезии «пика дозы»

 

Быстрые хореиформные движения, обычно более выраженные в верхней половине тела,

 

 

возникающие на фоне максимального действия принятой дозы леводопы

Дискинезии периода «выключе-

Медленные дистонические, часто болезненные движения, обычно в нижней половине тела,

ния»

 

возникающие на фоне ослабления или прекращения действия принятой дозы леводопы

Двухфазные дискинезии

 

Быстрые размашистые баллистические или стереотипные движения, обычно в нижних

 

 

конечностях, возникающие в периоды начала и прекращения действия принятой дозы

 

 

леводопы

Таблица 4. Коррекция лекарственных дискинезий при БП

 

 

 

Тип дискинезии

 

Возможные меры

Дискинезии «пика до-

Снижение разовой дозы леводопы с увеличением числа ее приемов, замена препарата с замедленным

зы»

высвобождением на стандартный; снижение дозы или отмена препаратов, способных усиливать диски-

 

незии (холинолитики, ингибиторы КОМТ); добавление амантадина; добавление агониста дофамино-

 

вых рецепторов (со снижением дозы леводопы); добавление антидискинетических средств (например,

 

клоназепама или клозапина); двусторонняя стимуляция субталамического ядра; энтеральная инфузия

 

леводопы

 

Дискинезии периода

Меры, направленные на коррекцию феномена «истощения» конца дозы леводопы; прием леводопы в

«выключения»

растворенном виде; добавление холинолитика, клоназепама или баклофена; локальное введение боту-

 

лотоксина А

Двухфазные дискине-

Увеличение разовой дозы препарата леводопы при снижении (или сохранении) числа приемов (очеред-

зии

ную дозу следует принимать по окончании всего цикла дискинезии); отмена препарата леводопы с за-

 

медленным высвобождением; добавление амантадина; добавление агониста дофаминовых рецепторов

 

(со снижением дозы леводопы); оптимизация всасывания леводопы; двусторонняя стимуляция субта-

 

ламического ядра; энтеральная инфузия леводопы

объясняется критической гибелью нигростиарных окончаний [23].

При дискинезии периода «выключения» эффективны те же меры, что и при феномене «истощения» конца дозы. Для быстрого устранения гиперкинеза (в частности утренней дискинезии) рекомендуют принять препарат леводопы в растворенной форме.

При дискинезии «пика дозы» наиболее простое решение заключается в снижении разовой дозы леводопы, но это может привести к удлинению периода «выключения» и нарастанию паркинсонического дефекта. Многие больные предпочитают находиться в состоянии «включения», мирясь с дискинезиями, нежели в состоянии «выключения» без дискинезий. Для компенсации снижения разовой дозы можно увеличить число приемов леводопы. Для уменьшения дискинезий пика дозы необходимо отменить холинолитик (особенно если дискинезия имеет хореиформный характер) и ингибиторы КОМТ. Добавление амантадина (в дозе 200—400 мг в сутки) может уменьшить выраженность дискинезии «пика дозы» в 2 раза. Добавление агониста дофаминовых рецепторов (если при этом удается снизить дозу леводопы) также позволяет уменьшить дискинезии, не жертвуя противопаркинсоническим эффектом. Дополнительный эффект можно получить при назначении клоназепама или клозапина. В тяжелых случаях прибегают к стереотаксическому вмешательству или энтеральной инфузии леводопы. Последняя обеспечивает эффект за счет постоянной дофаминергической стимуляции.

Двухфазные дискинезии не только тяжелее переносятся больными, но и труднее поддаются коррекции, чем дискинезии «пика дозы». В некоторых случаях более эффективно повышение разовой дозы леводопы с целью увеличения продолжительности ее действия. Следующую дозу в этом случае принимают лишь после завершения дискинезии при ослаблении эффекта дозы (то есть при завершении всего цикла дискинезий). Другой прием заключается в назначении в первой половине дня «перекрывающихся» доз леводопы с короткими интервалами, что обеспечивает длительный период «включения» (иногда ценой усиления дискинезий «пика дозы»). По завершении этого периода неизбежно «прорывается» тяжелый гиперкинез фазы «выключения», но больной

может контролировать время его наступления и оказывается готов к нему (табл. 4). В любом случае у подобных пациентов следует избегать резких изменений схем лечения.

Показания к нейрохирургическому вмешательству

В тех случаях, когда у пациентов с БП с помощью оптимальной дофаминергической терапии не удается скорригировать моторные флюктуации и дискинезии, ставится вопрос о стереотаксическом нейрохирургическом вмешательстве [1, 6, 10]. В силу большей безопасности, отсутствия риска необратимого повреждения мозга, возможности двустороннего воздействия высокочастотной стимуляции глубинных структур мозга, прежде всего субталамического ядра, через имплантированные электроды в последние годы становится наиболее предпочтительным вариантом нейрохирургического вмешательства. Оперативное лечение показано лишь у части больных в возрасте не старше 75 лет с четко установленным диагнозом БП и длительностью заболевания не менее 5 лет. При наличии флюктуаций выраженность симптомов паркинсонизма в периоде «выключения» должна быть не менее, чем на 30% выше по сравнению с периодом «включения».

Важным условием направления на оперативное вмешательство является отсутствие выраженных когнитивных или аффективных расстройств, которые могут усилиться после операции, а также общих противопоказаний к оперативному вмешательству (например, тяжелых соматических заболеваний).

Нейрохирургическое вмешательство позволяет ослабить дискинезии, уменьшить выраженность и тяжесть периода «выключения». Тем не менее создавая условия для оптимизации лекарственной терапии, оно не позволяет полностью от нее отказаться. Недавнее контролируемое исследование, направленное на сравнение нейростимуляции и оптимальной медикаментозной терапии, показало более высокую эффективность хирургического вмешательства в отношении моторных флюктуаций, но вместе с тем и более высокую частоту нежелательных явлений [36]. Кроме того, нейростимуляция обычно не влияет на симптомы (например нарушения ходьбы и равновесия), которые сохраняются на фоне оптимального «включения».

88

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ПОЗДНЕЙ СТАДИИ БП

Если достигается положительный эффект стимуляции мозга, то он может стойко сохраняться в течение многих лет.

Лечение когнитивных нарушений

Уподавляющего большинства больных БП выявляются когнитивные нарушения, причем у трети они достигают степени деменции. Более того, кумулятивная распространенность деменции (то есть возможность ее развития на любом этапе заболевания) составляет среди больных БП около 80% [3]. Деменция особенно часто развивается у пожилых пациентов на поздней стадии заболевания. При прогрессировании когнитивного дефекта необходимо упрощение противопаркинсонической терапии: снижение дозы или постепенная отмена препаратов, способных оказывать отрицательное действие на познавательные функции (особенно холинолитиков и трициклических антидепрессантов) или провоцировать психические осложнения, прежде всего психозы (например, агонистов дофаминовых рецепторов) [3, 9, 25].

Убольных с деменцией наиболее безопасным противопаркинсоническим средством являются препараты леводопы. Но в контролируемых исследованиях у больных БП с деменцией показана также эффективность ингибиторов холинэстеразы, прежде всего ривастигмина (3—12 мг в сутки) [15]. Они не только улучшают когнитивные функции, но также уменьшают аффективные, поведенческие и психотические расстройства, позволяя оптимизировать дозу препарата леводопы, выступая в роли ее своеобразного корректора [11]. При развитии деменции при БП может также применяться мемантин — 10—20 мг в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с ингибитором холинэстеразы [6].

Лечение аффективных нарушений

Примерно у половины больных БП развивается депрессия, которая, оказывая крайне негативное влияние на состояние пациентов, бывает причиной резистентности к лечению. Выраженность депрессивной симптоматики широко варьирует. У большинства больных она бывает легкой или умеренной, и лишь у сравнительно небольшой части пациентов (5—8%) — выраженной [5]. При наличии легкой или умеренной депрессивной симптоматики оптимизация противопаркинсонической терапии с назначением противопаркинсонических препаратов, обладающих антидепрессивным действием, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов, наряду с психотерапевтическим воздействием позволяет иногда добиться необходимого эффекта.

Депрессия и тревога у больных БП часто бывают проявлением немоторных флюктуаций, причем связь этих симптомов с фазами действия препаратов леводопы далеко не всегда осознается пациентом. Поэтому для выявления такой связи больным целесообразно предлагать вести дневник, где бы они отмечали коле-

Таблица 5. Лечение вегетативных нарушений при БП

бания выраженности симптомов и время приема препаратов леводопы. Коррекция психических флюктуаций проводится по тем же принципам, что и коррекция моторных флюктуаций.

При стойкой выраженной депрессии необходимо применение антидепрессантов. Препаратами выбора традиционно считаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, тем не менее, недавнее сравнительное исследование [22] показало более высокую эффективность у больных БП с депрессией трициклических антидепрессантов, однако их применение сопряжено с более высоким риском нежелательных явлений, особенно у пожилых лиц с выраженными когнитивными и вегетативными нарушениями. При неэффективности указанных антидепрессантов возможно применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина или миртазапина [5].

Антидепрессанты следует с осторожностью комбинировать

сингибиторами МАО типа В в виду риска серотонинового синдрома. Хотя ретроспективный анализ показал, что назначение антидепрессантов пациентам, принимающим разагилин, не приводит к развитию серотонинового синдрома или иных неожиданных нежелательных явлений, рекомендуется по возможности избегать комбинации разагилина с трициклическими антидепрессантами, флуоксетином и флувоксамином [27]. Нельзя также сочетать ингибиторы МАО типа В с ингибиторами МАО типа А.

Более низкая эффективность антидепрессантов у пациентов

сБП, отмеченная в ряде исследований, может быть связана с недостаточно четкой дифференциацией между депрессией и апатией, которая часто встречается при БП. В отличие от депрессии апатии не свойственны тревожный или тоскливый аффект, самобичевание, чувство вины и беспомощности, пессимизм. Апатия в большей степени, чем депрессия, связана с когнитивным дефектом, и может отреагировать на лечение холиномиметическими и норадренергическими средствами [6].

Лечение психотических нарушений

Психотические нарушения отмечаются примерно у 40% пациентов с БП, чаще на поздней стадии заболевания. Хотя в подавляющем большинстве случаев они провоцируются изменением схемы лечения, основная предпосылка их возникновения — дегенеративный процесс, вовлекающий лимбические структуры и холинергические нейроны [2]. Наиболее частым вариантом психотических расстройств являются зрительные галлюцинации.

Зрительные галлюцинации в большинстве случаев возникают на фоне сохранной ориентации и критики (так называемый «доброкачественный галлюциноз») и требуют планомерной коррекции схемы лечения. В первую очередь снижают дозу или отменяют недавно назначенное или наименее полезное средство, часто в следующем порядке — холинолитик — селегилин — аго-

Синдром

Лечебные воздействия

Ортостатическая гипотензия

Нефармакологические меры (высокое изголовье постели, увеличение потребления соли и

 

жидкости, дробление приемов пищи, эластичное бинтование нижних конечностей); отме-

 

на или снижение дозы средств с гипотензивным действием, включая диуретики; снижение

 

дозы дофаминергических средств; флудрокортизон (0,1—0,4 мг в сутки), мидодрин

 

(2,5—10 мг в сутки)

Запоры

Отмена препаратов с холинолитическим действием; коррекция дофаминергической тера-

 

пии; диета с достаточным количеством жидкости и пищевых волокон, домперидон

 

(30— 60 мг в сутки), слабительные

Учащенное императивное моче-

Коррекция дофаминергической терапии; троспий (10—30 мг в сутки), оксибутинин

испускание

(5—15 мг в сутки) или толтеродин (2—4 мг в сутки)

Ночная полиурия

Десмопрессин (10—40 мкг на ночь), ограничить прием воды на ночь

Эректильная дисфункция

Силденафил (50 мг), варденафил (10 мг), тадалафил (20 мг) — с осторожностью ввиду

 

риска усиления ортостатической гипотензии

Сиалорея

Холинолитики, трициклические антидепрессанты, введение ботулотоксина в слюнные

 

железы

 

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

89

ОБЗОРЫ

нист дофаминовых рецепторов — ингибитор КОМТ. В результате пациент может «остаться» лишь на препарате леводопы. Иногда приходится жертвовать и дозой препарата леводопы, что сопряжено с нарастанием двигательного дефекта [6].

Если коррекция противопаркинсонической терапии не будет своевременно произведена, то галлюцинации могут приобрести угрожающий характер, критика снижается, присоединяются бредовые нарушения. В конечном итоге может развиться делирий, требующий госпитализации больного и тщательного поиска иных (помимо лекарственных) причин развития психотического эпизода(например,инфекции,нарушенияводно-электролитного баланса или других метаболических расстройств).

В этих случаях наряду с коррекцией схемы противопаркинсонической терапии необходимы антипсихотические корректоры. Препаратом выбора является атипичный нейролептик клозапин, 6,25—7,5 мг в сутки. При его непереносимости или неэффективности применяют кветиапин, 25—200 мг в сутки. Оба препарата обеспечивают антипсихотический эффект без риска нарастания симптомов паркинсонизма (как это имеет место в случае применения типичных нейролептиков). Антипсихотической

ЛИТЕРАТУРА

1.Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс 1999; 416.

2.Левин О.С., Смоленцева И.Г., Наймушина Т.В. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: клинико-нейропсихологическое исследование. Неврол журн 2002; 5: 21—28.

3.Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2003; 36.

4.Левин О.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1: 10—16.

5.Левин О.С. Диагностика и лечение депрессии при болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2006; 2: 2—8.

6.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М 2006; 256.

7.Левин О.С. Современные подходы к диагностике и терапии флюктуаций при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2006; 12: 74— 80.

8.Левин О.С. Применение нового ингибитора МАО-В разагилина для лечения моторных флюктуаций на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2008; 9.

9.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М 2006; 216.

10.Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл стандартизации в здравоохр 2005; 3: 74—166.

11.Шток В.Н., Фёдорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М 1997; 196.

12.Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. и др. Экстрапирамидные расстройства. М: МЕДпресс-информ 2002; 606.

13.Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона. Клин фармакол и тер 1994; 3—4: 92—97.

14.Elmer L., Schwid S., Eberly S. et al. Rasagiline-associated motor improvement in PD occurs without worsening of cognitive and behavioral symptoms. J Neurol Sci 2006; 248: 78—83.

15.Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine in Parkinson’s disease patients with dementia. New England J Med 2004; 351: 2509—2518.

16.Fox S.H., Lang A.E. Treatment of motor complications in advanced Parkinson’s disease. M. Hallett, W. Poewe (eds.).Therapeutics of Parkinson’s Disease. Oxford, Willey 2008; 71—90.

17.Goetz C.G., Schwid S.R., Eberly S.W. et al. Safety of rasagiline in elderly patients with Parkinson disease. Neurology 2006; 66: 1427—1429.

18.Hauser R.A., McDermott M.P., Messing S. et al. Factors associated with development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease. Arch Neurol 2006; 63: 1756—1760.

19.Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disesase. Mov Disord 2005; 20: 190—199.

20.Hillen M.E., Sage J.I. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1996; 47: 1180—1183.

активностью при БП обладают также ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин и др.). Их назначение иногда позволяет избежать применения нейролептиков. Под «прикрытием» атипичного нейролептика и/или ингибитора холинэстеразы иногда удается поднять дозу леводопы до оптимального уровня [6, 10].

Лечение вегетативных нарушений

Адекватная коррекция вегетативных нарушений может существенно улучшать качество жизни пациентов. Прежде всего необходимо исключить связь вегетативного симптома с побочным действием лекарственных средств или колебанием эффекта препаратов леводопы (вегетативные флюктуации). Вегетативные флюктуации наиболее хорошо выявляются с помощью дневника пациента и чаще всего возникают в периоде «выключения» либо в моменты перехода от «включения» к «выключению» и наоборот. Коррекция вегетативных флюктуаций проводится по тем же принципам, что и коррекция моторных флюктуаций. Для коррекции нефлютуирующих симптомов могут применяться дополнительные средства (табл. 5).

21.Horstinik M., Tolosa E., Bonucelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson‘s disease. Report of joint task force of EFNS and MDS-ES. Part II: late(complicated) Parkinson disease. Eur J Neurol 2006;

22.Menza M., Dobkin R. D., Marin H. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology 2009; 72: 886— 892.

23.Nutt J.G. Continuous dopaminergic stimulation: is it answer to the motor complications of levodopa? Mov Disord 2007; 22: 1—9.

24.Olanow C.W., Agid Y., Mizuno Y. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord 2004; 19: 997— 1005.

25.Pahwa R., Factor S. A., Lyons K. E. et al. Practice Parameter: Treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidencebased review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: 983—995.

26.Panisset M. Freezing of gait in Parkinson’s disease. Neurol Clin 2004; 22: 53—62.

27.Panisset M., Schwid S.R., Ondo W. et al. Safety of concomitant therapy with rasagiline and antidepressants in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007; 22: 16: 340.

28.Parkinson Study Group. Levodopa and progression of Parkinson disease. NEJM 2004; 351: 2498—2508.

29.Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch Neurol 2005; 62: 241—248.

30.Quinn N.P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1998; 51: 25—29.

31.Rascol O., Goetz C., Koller W. et al. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359: 1589—1598.

32.Rascol O., Brooks D.J., Melamed E. et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO study). Lancet 2005; 365: 947—954.

33.Schapira A. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2005; 76: 1472—1478.

34.Schrag A., Quinn N. Dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease. A community-based study. Brain 2000; 123: 2297—2305.

35.Stacy M., Bowron A., Guttm M. Identification of motor and nonmotor wear- ing-off in Parkinson’s disease: Comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. Mov Disord 2005; 20: 726—733.

36.Weaver F.M., Follett K., Stern M. et al. Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease A Randomized Controlled Trial. JAMA 2009; 301: 63—73.

37.Youdim M.B.H., Riederer P.F. Monoamine oxidase A and B inhibitors in Parkinson’s disease. W.C. Koller, E. Melamed (eds.). Parkinson’s disease and related disorders. Edinburg: Elsevier 2007; 84: 93—120.

90

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009

Соседние файлы в папке 2009