Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_02_15

Болезнь двигательного нейрона (БДН) — одно из самых тяжелых заболеваний в медицине. Его этиология и патогенез остаются до конца не изученными. В основе заболевания лежит сочетанное прогрессирование дегенерации центральных и периферических мотонейронов, клинически проявляющееся сочетанием признаков центрального и периферического паралича. Болезнь характеризуется быстрым и неуклонным прогрессированием (лишь у 7% больных заболевание длится дольше 5 лет). В терминальной стадии наступает полная обездвиженность (при сохранности чувствительности), приступы дыхательной недостаточности, приводящие в итоге к гибели больного. Не существует лечения, позволяющего остановить прогрессирование заболевания. Типичным вариантом этой болезни является боковой амиотрофический склероз (БАС).

БДН является мультифакторным заболеванием, в развитии которого играют роль генетическая предрасположенность и факторы внешней среды. Потенциальные факторы риска развития БДН могут быть разделены на действующие в течение длительного времени и способствующие массивной дегенерации мотонейронного пула и факторы, играющие роль пусковых механизмов в дебюте заболевания.

Основные факторы риска развития БДН — мужской пол и возраст старше 50 лет [2, 6]. Согласно основным законам эпидемиологии, причинный внешний фактор риска (или воздействия) должен: 1) предшествовать болезни; 2) встречаться достоверно чаще в группе больных, чем в контроле; 3) характеризоваться воспроизводимостью в различных популяциях; 4) обладать биологическим градиентом, т.е. быть дозозависимым; 5) связь фактора с развитием болезни должна объясняться известным биологическим механизмом [5, 17]. Ни один из предполагаемых внешних факторов риска полностью не удовлетворяет этим критериям при БАС [8].

Лишь немногие факторы коррелируют с развитием заболевания. К ним относятся механические травмы и

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:2:69

переломы: чаще — плеча, реже — черепа и позвоночника [9, 10, 12—14, 19]. В ретроспективных исследованиях [9] больные БАС чаще, чем лица контрольной группы, вспоминали перенесенную травму. Однако существуют исследования [8], где связь предшествующей травмы с развитием БАС не была выявлена. К другим потенциальным факторам риска относят электротравму, особенно с потерей сознания [9, 10, 18], тяжелый физический труд и занятия спортом [11, 13], контакт с некоторыми ядохимикатами [8, 9]. Недавние исследования показали, что с риском развития БАС ассоциированы курение, употребление алкоголя и участие в военных действиях [20]. В частности, была зарегистрирована более высокая заболеваемость БАС среди ветеранов войны в Персидском заливе, что позже оказалось общей закономерностью [21]. К маловероятным факторам риска в порядке убывания значимости относят аллергические реакции, спинальную анестезию, контакт с животными, гемотрансфузии, протезирование зубов, употребление молочных продуктов, контакт с магнитными полями и тяжелыми металлами (свинец, ртуть), резекцию желудка, нарушение толерантности к глюкозе, вакцинации, острые респираторные инфекционные заболевания, участие в производстве кожи и резины, семейный анамнез злокачественных новообразований, возраст родителей, перенесенный полиомиелит, проживание в сельской местности, инсоляцию и хирургические вмешательства [9—13, 15, 18, 19].

Таким образом, несмотря на обилие предполагаемых внешних факторов риска БДН, четкая связь с развитием заболевания не прослеживается ни для одного фактора. На сегодняшний день сформировались две этиопатогенетические теории развития БАС. Первая — эндогенноабиотрофическая — предполагает генетическую обусловленность заболевания, вторая — инфекционно-токси- ческая — ведущую роль различных факторов внешней среды. В начале ХХ века обе гипотезы противопоставлялись, сегодня они скорее дополняют друг друга. Такая взаимообусловленность генетической предрасположенности и внешних влияний среды делает очевидным, что оптимальный результат эпидемиологических исследований внешних факторов риска при БАС может быть достигнут только при параллельном анализе факторов генетического риска, специфичных для исследуемой популяции.

Целью исследования был анализ предполагаемых внешних факторов риска развития БДН в московской популяции.

Материал и методы

Статистическая информация о пациентах с диагнозом БАС, зарегистрированных в Москве в течение 2006— 2007 гг., была предоставлена Комитетом медицинской статистики Москвы.

Основную группу составили 120 пациентов (65 (54%) мужчин, 55 (46%) женщин) с идиопатической (спорадической) болезнью двигательного нейрона, проживающих в Москве и Московской области, направленных неврологами городских поликлиник. Средний возраст пациентов составил 57,3±10,3 года. В контрольную группу вошли 120 пациентов терапевтических отделений городских клинических больниц №20 и 31, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Для унификации данных исследования на основе литературы [9—13, 15, 18, 19, 21] и собственного опыта нашей клиники был составлен опросник о наиболее часто отмечаемых факторах, возможно, играющих роль триггера для БДН или способных участвовать в патогенезе заболевания. Всех участников просили дать сведения о наличии у них в анамнезе: в течение 5 лет до дебюта заболевания — механической травмы; электротравмы; родов; оперативных вмешательств; курения хотя бы одной сигареты ежедневно; в течение 6 мес до дебюта заболевания — эмоционального стресса, голодания, острого инфекционного заболевания; длительного контакта со свинцом, радиацией (в том числе лучевая терапия), органическими растворителями, электромагнитными полями; укуса клеща; трансмиссивной инфекции; злоупотребления алкоголем; физического труда; занятий спортом; проживания в сельской местности; наличия грыжи межпозвоночного диска; семейного анамнеза онкологических заболеваний.

По результатам опроса было проведено исследование «случай-контроль». Статистическую обработку информации проводили с помощью программы Biostat; для сравнения с контрольной группой использовали критерий χ2. Различия считались статистически достоверными на уровне значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

Полученные данные представлены в таблице. Больные БАС достоверно чаще, чем пациенты кон-

трольной группы, указывали на недавно перенесенную механическую травму: 39 и 23% соответственно (p=0,023). Это согласуется с данными литературы [9, 10, 12—14, 19]. Роль этого фактора в генезе заболевания остается неясной. Известно, что БДН в большинстве случаев сопровождается прогрессирующей утратой мышечной ткани, которая, однако, является вторичной по отношению к дегенерации мотонейронов переднего рога. Является ли первичным в качестве пускового механизма заболевания локальный мышечный некроз или «истощение» мотонейронного пула при временной компенсации функционального дефекта, предстоит выяснить.

Приводим пример.

Больная Т., 58 лет. Считает себя больной в течение 27 мес с ноября 2004 г. Болезнь началась со слабости в левом плече, чему предшествовали боли за 3 мес. С июня 2005 г. появилась слабость

в правом плече и кисти, скованность в ногах. С августа 2005 г. возникли нарушения речи, глотания, эмоциональная лабильность. В течение всего периода болезни отмечала болезненные спазмы в ногах, генерализованные фасцикуляции, больше в руках. Одышка в покое наблюдалась в течение 1 года. Обследовалась в МОНИКИ в феврале 2005 г., установлен диагноз БАС. Перенесла перелом левого запястья в 2002 г. Семейный анамнез прогрессирующих нарушений движения отсутствует.

Неврологический статус. Общемозговой, менингеальной симптоматики нет. Фон настроения снижен. Поля зрения не нарушены, глазодвигательных нарушений нет. Жевание в норме, мандибулярный рефлекс клонический, рефлекс Маринеску слева, лицо симметрично, надувание щек не ослаблено. Мягкое небо подвижно, парезов нет, глоточный рефлекс высокий. Умеренная дисфагия (пьет 1 л жидкости в сутки, тарелку каши ест в течение 15 мин), легкая дизартрия, назофония. Язык с фасцикуляциями и умеренными атрофиями. Слабости мышц шеи нет. Выраженные атрофии надплечий, кистей, особенно левой руки, легкие атрофии мышц стоп. Парез со снижением мышечной силы до 3 баллов в сгибателях и разгибателях кисти слева, плегия в левом плече, парез со снижением мышечной силы до 3 баллов в правом плече, до 4 баллов в разгибателях кисти, до 4 баллов с умеренным повышением мышечного тонуса в обеих ногах. Глубокие рефлексы с левой руки угнетены, с правой — средней живости, с ног — клонические. Брюшных рефлексов нет. Патологические кистевые рефлексы Россолимо справа. Гипалгезия левых голени и стопы. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно.

Электронейромиография (ЭНМГ) — признаки генерализованной нейронопатии в мышцах рук и ног, аксонопатия нервов рук и ног.

Диагноз. Болезнь двигательного нейрона. Боковой амиотрофический склероз. Шейный дебют, классический вариант, медленное прогрессирование.

Таким образом, в данном случае дебюту БДН за 2 года до начала заболевания предшествовала механическая травма в проекции дебюта — перелом запястья.

Грыжи межпозвоночного диска встречались достоверно чаще в основной группе (p=0,001), однако учитывая, что в группе контроля не всем больным была выполнена нейровизуализация, эти различия можно считать сомнительными. Вместе с тем наличие субклинической сосудистой миелопатии на фоне длительно существующей грыжи межпозвоночного диска, возможно, также может способствовать «разрежению» мотонейронного пула, особенно в проекции дебюта БАС.

Остальные различия с группой контроля были выявлены лишь на уровне тенденции. Тем не менее для некоторых факторов, возможная роль которых в патогенезе БДН кажется объяснимой, эти тенденции выглядели более отчетливо. Так, у 8% больных в основной группе выявлялся длительный контакт со свинцом (p=0,106). Известно, что свинец обладает нейротоксическим действием, в том числе на мотонейроны и их аксоны, и клиническая картина хронического отравления свинцом часто напоминает БАС.

Приводим пример.

Больная М., 70 лет. Больна с марта 2005 г.: обратила внимание на нечеткость и гнусавость речи. С тех пор эти жалобы неуклонно прогрессируют. С февраля 2006 г. отмечает поперхивания при глотании жидкости, употребляет нежную пищу. Имеет место избыточное слюноотделение. Также периодически отмечает генерализованные мышечные подергивания. Стала плаксивой и раздражительной.

Работала в типографии — имел место длительный контакт со свинцом. На пенсии в течение 15 лет. Хронические соматические заболевания отрицает. Воспитывалась в детском доме, родственников не знает. Сын 39 лет и дочь 42 лет здоровы.

Ранее обследовалась в клинике нервных болезней им. Кожевникова. Был поставлен диагноз «боковой амиотрофический склероз». При ЭНМГ: «мышечный» уровень поражения, возможно, изменения носят начальный нейрональный характер. Диагностировано сочетание бульбарного и менее выраженного псевдобульбарного паралича. Нейровизуализация не проводилась. Госпитализирована по скорой медицинской помощи в связи с ухудшением глотания и речи с целью дообследования и уточнения диагноза.

Неврологический статус. Общемозговых, менингеальных и когнитивных симптомов нет. Речь правильная. Зрачки нормальной величины, симметричны. Прямая и содружественная фотореакции живые, симметричные. Корнеальные рефлексы средней живости, без четкой разницы сторон. Глазодвигательных нарушений нет. Напряжение жевательных мышц ослаблено. Лицо симметрично. Дизартрия, дисфагия 1-й ст., назофония. Подвижность мягкого неба ограничена с двух сторон. Гиперсаливация. Подвижность языка ограничена, лакунарные атрофии языка, фасцикуляции на нем, девиации нет. Двусторонние рефлексы орального автоматизма. Миастенические пробы лицевой мускулатуры отрицательны. Гипотрофии утолщений мизинца. Генерализованные вызванные фасцикуляции туловища и конечностей. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы средней живости. Брюшные рефлексы сохранны. Симптом Бабинского справа. Чувствительность и координация, тазовые функции не нарушены.

ЭНМГ — признаки генерализованной нейронопатии. Диагноз. Идиопатическая болезнь двигательного нейрона.

Прогрессирующий бульбарный паралич, классический вариант, среднее прогрессирующее течение.

Таким образом, у больной, имевшей длительный профессиональный контакт со свинцом, через 15 лет после выхода на пенсию развивается прогрессирующий бульбарный паралич. К моменту развития заболевания патогенный фактор напрямую уже не действует, т.е. в данном случае, возможно, имело место сочетание генетической предрасположенности и хронической интоксикации, вы-

звавшее массивную прогрессирующую гибель мотонейронов.

У 5 пациентов основной группы в анамнезе были трансмиссивные инфекции, в контрольной группе они не встречались (p=0,08). У 4 больных в анамнезе отмечался клещевой боррелиоз, у 1 больного — клещевой энцефалит, протекавший с бульбарными нарушениями, БДН дебютировала спустя 30 лет с бульбарных нарушений.

Приводим историю болезни.

Больной Л., 56 лет. Болен около 1 года: заметил мышечные подергивания в левой ноге, которые затем распространились на левую руку. С января 2007 г. появились и нарастали дизартрия и дисфагия, в марте наступила утрата приемлемой функции речи, тогда же пришлось изменять консистенцию пищи, тарелку каши съедает за 15—20 мин. За последние 6 мес значительно похудел. С января 2007 г. появилась одышка при ходьбе, с мая — одышка в покое. С января 2007 г. прогрессируют слабость мышц шеи, генерализованные мышечные подергивания. Больной обследовался в онкологическом центре, патологии не найдено. В 1974 г. перенес клещевой энцефалит, сопровождавшийся слабостью мимических мышц, мышц шеи, бульбарными нарушениями, оживлением сухожильных рефлексов слева. Лечился в стационаре, двигательный дефицит полностью регрессировал. Другие хронические болезни отрицает. Семейный анамнез прогрессирующих двигательных расстройств отсутствует.

Неврологический статус. Общемозговой, менингеальной симптоматики нет. Элементы подкорковой деменции. Зрачки равны, глазодвигательных нарушений нет, нистагма нет. Асимметрия носогубных складок. Слабость мимической мускулатуры с двух сторон. Выраженная слабость, атрофии, фасцикуляции мышц языка. Глоточные рефлексы низкие, мягкое небо провисает, выраженная дизартрия с утратой приемлемой функции речи, поперхивание при глотании твердой и жидкой пищи. На фоне утраты приемлемой функции глотания у больного выраженное истощение. Выраженная слабость, атрофии мышц шеи, преимущественно в сгибателях. Атрофии, фасцикуляции мышц плечевого пояса, спины, груди. Умеренные атрофии мышц рук, ног.

Наиболее вероятные внешние факторы риска развития БДН.

По оси абсцисс — факторы риска развития: 1 — механическая травма; 2 — трансмиссивные инфекции; 3 — контакт с тяжелыми металлами; 4 — наличие грыжи межпозвонкового диска. По оси ординат — % больных.

Четких парезов в конечностях не определяется, глубокие рефлексы живые, симметричные. Мышечный тонус диффузно снижен. Патологических стопных знаков нет. Чувствительных нарушений нет. Координаторные пробы: пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно обеими руками, пяточно-коленочную

— выполняет с атаксией. В пробе Ромберга пошатывается в разные стороны.

ЭНМГ — признаки генерализованного нейронального поражения.

Диагноз. Болезнь двигательного нейрона, прогрессирующий бульбарный паралич, классический вариант. Быстрое прогрессирование.

Трансмиссивные инфекции, такие как клещевой энцефалит и лайм-боррелиоз, тропны к структурам нервной ткани, в частности к мотонейронам. В данном случае прогрессирующий бульбарный паралич развивался по прошествии длительного времени после полного излечения клещевого энцефалита. Подобная корреляция, по данным

литературы [7, 16], была показана и для другой, теперь крайне редкой инфекции, тропной к двигательным нейронам — полиомиелита. Описаны случаи развития БДН у больных, перенесших полиомиелит. Снижение частоты сочетания БАС и полиомиелита скорее всего связано с успешной борьбой с первым путем массовой вакцинации.

Таким образом, вероятно, в патогенезе БАС роль пусковых выполняют неспецифические, универсальные механизмы. Так, например, у единственной пациентки моложе 35 лет заболевание дебютировало после родов, хотя, сравнивая этот возможный провоцирующий фактор в основной и контрольной группах, достоверных различий получено не было. Состояние пула мотонейронов также имеет большое значение для возможного развития БАС. Нередко у наших больных отмечалось сочетание двух и более возможных факторов риска, что тоже свидетельствует в пользу важной роли факторов внешней среды в патогенезе БАС. Сопоставляя материалы нашей работы с результатами ранее проведенных исследований молекулярно-генетических маркеров при болезни двигательного нейрона [1, 3, 4], можно прийти к выводу, что сочетание генетической предрасположенности с факторами внешней среды имеет важное значение в патогенезе заболевания.

Достоверные различия, полученные в отношении таких факторов риска, как механическая травма, грыжи межпозвоночных дисков, а также тенденции в отношении контакта со свинцом, анамнеза трансмиссивной инфекции (см. рисунок), говорят о необходимости проведения дальнейших исследований на более крупной выборке больных.

генетические и биохимические исследования патогенеза БАС в Российской Федерации. Международная конференция «Боковой амиотрофический склероз»: Материалы. М 2005; 25—35.

and exposures. In: Clinical neurophysiology of motor neuron diseases. A. Eisen, B.V. Elsevier (eds.). Handbook Clin Neurophysiol 2004; 4: 451— 466.

ва доказательной медицины. М: Медиа Сфера 1998.

6.Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз. М 1978.

7.Alter M., Kurland L.T., Molgaard C.A. Late progressive muscular atrophy and antescendent poliomyelitis. In: Human motor neuron diseases. Ed. L.P. Rowland. 1982; 303—309.

8.Armon C. An evidence-based medicine approach to the evaluation of the role of exogenous risk factors in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neuroepidemiology 2003; 22: 217—228.

9.Deapen D.M., Henderson B.E. A case control study of amyotrophic lateral sclerosis. J Am Epidemiol 1986; 123: 790—799.

liomyelitis in amyotrophic lateral sclerosis. In: Motor neuron disease. F. Norris, L.T. Kuralnd (eds.). New York 1969; 280—285.

17.Schlesselman J.J. Case-control Studies. Design, Conduct, Analysis. New York — Oxford: Oxford University Press 1982.

18.Sirdofsky M.D., Hawley R.J., Manz H. Progressive motor neuron disease associated with electrical injury. Muscle&Nerve 1991; 14: 977—980.

19.Strickland D., Smith S.A., Dolliff G. et al. Physical activity, Trauma, and ALS: a case-control study. Acta Neurol Scand 1996; 94: 45—50.

20.Weisskopf M.G., McCullough M.L., Calle E.E. et al. Prospective study of cigarette smoking in amyotrophic lateral sclerosis . Am J Epidemiol 2004; 160: 1: 26—33.

ease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1983; 46: 1041—1043.

11.Granieri E., Carreras M., Tola R. et al. Motor neuron disease in the province of Ferrara, Italy, in 1964—1982. Neurology 1988; 38: 1604—1608.

military service and mortality from amyotrophic lateral sclerosis. Neyrology 2005; 64: 32—37.