Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_02_13

Значительный вклад иммунной системы в патогенез шизофрении был отмечен во многих работах отечественных и зарубежных исследователей [2—5, 11, 14, 17, 19, 21—24, 27, 28]. Среди них имеются и исследования иммунной реактивности больных, в том числе иммунного ответа на введение различных антигенов. Пик таких исследований в психиатрии был в 40—70-е годы ХХ столетия, когда активно изучалась иммунологическая реактивность больных шизофренией в ответ на введение различных иммунобиологических препаратов — туляремийной, брюшно-тифозной, коклюшной вакцин, стафилококкового анатоксина и др. [7, 9, 10]. Достаточно полный анализ этих исследований приведен в публикациях Г.Ю. Малиса [16] и В.А. Кореневской [13]. Интенсивное развитие нейроиммунологии в дальнейшем, накопление данных в области неинфекционного клеточного иммунитета привели к некоторому снижению интереса к исследованию иммунологической реактивности при шизофрении, хотя было получено много данных по изучению уровня специфических антител (АТ) в крови больных к различным антигенам [1, 20, 25, 26, 30—32]. Что касается изучения специфического адаптивного иммунного ответа больных шизофренией, то такие исследования в последние годы практически отсутствовали.

Цель настоящего исследования состояла в изучении особенностей антитоксического иммунитета к дифтерии у больных шизофренией с длительным течением заболевания в аспекте иммунологической реактивности.

Материал и методы

Обследовали 280 больных шизофренией, находившихся на лечении в Республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан Уфы.

Критерии отбора в основную группу исследования: верифицированный диагноз шизофрении по МКБ-10, возраст 18—65 лет (средний 46,8±11,2 года); давность заболевания не менее 5 лет (в среднем 21,4±8,8 года).

Группу сравнения составили 227 психически здоровых людей (персонал больницы) в возрасте 25—65 лет (средний 43,7±9,7 года), имеющих сведения о предыдущих прививках против дифтерии не позднее чем за 4 года до исследования.

Как здоровые, так и больные шизофренией прошли курс иммунизации против дифтерии.

Уровень АТ к дифтерии исследовали дважды: до проведения курса иммунизации — исходный уровень и спустя 1 мес после него. В настоящем сообщении приводятся также данные по исходному уровню антитоксических АТ, характеризующему напряженность иммунитета к дифтерии после предыдущих профилактических мероприятий.

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:2:63

Титр АТ к дифтерийному анатоксину определяли в реакции пассивной гемагглютинации с использованием диагностикума эритроцитарного дифтерийного антигенного жидкого в соответствии с инструкцией по применению. Результаты реакции учитывали визуально по степени агглютинации эритроцитов. За титр антитоксических АТ в испытуемой сыворотке принимали последнее разведение, дающее агглютинацию эритроцитов на два креста (++). Титры AT 1:20 и ниже считаются условно незащищающими от дифтерии; титр 1:40 — защитным с 95% уровнем вероятности [8, 15].

Статистический анализ данных осуществляли с использованием пакета Statistica для Windows. Производили расчеты средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (σ), ошибки средней арифметической (m). Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента для независимых выборок. Различия оценивали как достоверные при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исходный уровень антитоксических АТ у больных шизофренией был ниже соответствующего показателя в группе психически здоровых (табл. 1).

По исходному уровню напряженности иммунитета к дифтерии обследуемые лица были разделены на несколько групп: с низким уровнем антитоксического иммунитета — титры АТ 0—1:20 и 1:40—1:80; средним — 1:160—1:320; высоким — 1:640 и выше.

Наибольшее количество (63,9%) больных шизофренией имели низкий уровень исходного антитоксического иммунитета. При этом высокий титр специфических АТ к дифтерии в группе сравнения выявлен более чем у 40% лиц, тогда как в группе больных титры AТ к дифтерии 1:640 и выше встречались в 2 раза реже (21,1%).

Результаты анализа напряженности антитоксического иммунитета к дифтерии в зависимости от возраста обследуемых приведены в табл. 2.

Наиболее высокий средний показатель титра AT к дифтерии имели больные в возрасте до 30 и старше 60 лет (10,81±0,87 и 10,02±0,57 соответственно). Наиболее низкий противодифтерийный иммунитет до массовой иммунизации установлен в группе больных в возрасте от 41 года до 50 лет. Средний титр АТ (log2)

вэтой группе составил 7,47±0,25 и был достоверно ниже по отношению к показателям в остальных группах.

Вгруппе здоровых наиболее высокие средние значения исходного титра специфических антитоксических AT имели лица в возрасте до 30 лет, несколько меньшие — 31 год — 40 лет и старше 60 лет. Наиболее низкие титры АТ к дифтерии зарегистрированы

вгруппе лиц 41 года — 50 лет, в которой среднее значение титра AT к дифтерии достоверно отличалось от соответствующего показателя в группе лиц до 30 лет. Необходимо отметить, что в группе лиц 41 года — 50 лет титр АТ к дифтерии у больных шизофре-

нией был достоверно ниже этого показателя в соответствующей возрастной группе сравнения (7,47±0,25 и 9,59±0,40 соответственно, р<0,001).

Полученные результаты по возрастным особенностям напряженности иммунитета согласуются с данными других авторов. Так, Е.В. Демиховская и соавт. [6] установили неблагоприятную иммунологическую структуру к дифтерии у лиц 40—49 лет. Несмотря на то что большинство исследователей указывают на снижение иммунной реактивности с возрастом, J. Rieger, D. Kuhlmann [29] выявили высокую иммунологическую защищенность к дифтерии у лиц старше 50 лет. По мнению этих авторов, это связано с естественной иммунизацией населения в период широкой распространенности дифтерийной инфекции в 40-е годы, а также более сознательным отношением к противоэпидемическим мероприятиям у лиц старшего возраста. Эти положения лишь в какой-то степени можно отнести к полученным нами данным, поскольку в исследование были включены только люди, в отношении которых имелись сведения о предыдущих прививках к дифтерии. По всей вероятности, определенное влияние на силу иммунного ответа данной возрастной группы, особенно больных шизофренией, могут оказывать физиологические, психологические, социальные, психопатологические факторы, требующие дальнейшего изучения и уточнения.

Далее была проанализирована зависимость исходного уровня антитоксических АТ к дифтерии от длительности заболевания. Нами установлено, что с ее увеличением процент больных с низким (условно незащищающим) уровнем иммунитета к дифтерии (0—1:20) повышается, а у пациентов с высоким титром (1:640 и выше) снижается.

При изучении общих закономерностей функционирования системы иммунитета при шизофрении [2, 3] был установлен волнообразный характер динамики клеточного и гуморального иммунитета в течении заболевания со сменой периодов его повышения и снижения. Было отмечено, что эти колебания в определенной мере сопряжены с этапами развития патологического процесса — его началом, периодом развертывания клинической картины, стабилизацией процесса и переходом в хроническое течение. Установленные в настоящем исследовании изменения титров антитоксических АТ в целом согласуются с этими данными, особенно с учетом супрессирующего влияния длительного применения нейролептиков на иммунный ответ.

Известно, что сила иммунного ответа у разных индивидов на один и тот же антиген может быть различна, что определяется главным образом генотипическими особенностями организма, а также его физиологическим состоянием, полом, возрастом, усло-

виями внешней среды и др. Динамика титров АТ при вакцинации и инфекциях отражает состояние адаптационных защитных механизмов организма, и большое значение имеет изучение проблемы напряженности поствакцинального иммунитета, факторов, оказывающих влияние на сохранение защитного уровня антител к различным инфекциям после иммунизации. В связи с этим определенный интерес представляет анализ полученных результатов в аспекте клинико-социальной адаптации больных.

Пациенты были разделены на две подгруппы — с относительно благоприятным (1-я подгруппа) и неблагоприятным (2-я подгруппа) вариантами клинико-социальной адаптации. Необходимо, однако, заметить, что такое деление было сугубо условным, так как наша выборка была представлена случаями тяжелого течения болезни, длительного безремиссионного с явлениями социальной дезадаптации во многих случаях.

В 1-ю подгруппу (153, 55,2 %) были включены больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F20.01), средний возраст больных составил 46,9±11,0 лет. Несмотря на длительное течение (21,8±9,5 года) болезненного процесса, эти больные сохраняли некоторые социальные функции, проживали в семьях, эпизодически имели непостоянную работу. 2-я подгруппа (124, 44,8%) была представлена больными с различными формами заболевания: параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F20.00); простой формой (F20.6); гебефренной (F20.1); кататонической (F 20.2), резидуальной (F20.5). Основу подгруппы (67,7%) составили больные параноидной шизофренией с непрерывным типом течения. Длительность заболевания и возраст больных этой подгруппы были близки к соответствующим показателям в 1-й подгруппе (22,9±9,9 и 46,8±11,1 года соответственно). Для этих пациентов были характерны выраженные личностные изменения, отсутствие контактов с окружающими, обусловленные грубыми нарушениями во всех сферах психической деятельности (ассоциативной, эмоциональной, волевой). Низкий образовательный уровень и стойкое снижение профессиональной деятельности являлись свидетельством грубых нарушений их социально-трудовой адаптации.

При анализе установлено, что во 2-й подгруппе 55,6% пациентов перед проведением курса иммунизации не имели защитного титра АТ к дифтерии, что достоверно превышало показатель как в 1-й подгруппе (38,5%), так и в подгруппе сравнения. Повидимому, истощение иммунных механизмов при шизофрении и в большей степени при неблагоприятном варианте ее развития не позволяет длительно поддерживать антителогенез на высоком уровне, что приводит к более быстрому наступлению фазы сни-

ЛИТЕРАТУРА

1.Васильева О.А., Семке В.Я., Крюкова Л.К. Антитела к вирусам при шизофрении. Томск: Изд-во Том. ун-та 1992; 86.

2.Ветлугина Т.П. Состояние системы иммунитета и роль иммунных механизмов в полиморфизме клинических проявлений шизофрении: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. Томск 1993: 42.

3.Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении. Томск: МГП РАСКО 2000; 112.

4.Ветлугина Т.П., Лобачева О.А., Найденова Н.Н. Психонейроиммуномодуляция при шизофрении. Патогенез 2006; 4: 1: 42.

5.Ветлугина Т.П., Лобачева О.А., Найденова Н.Н., Семке В.Я. Клиникодинамические аспекты психонейроиммунологии (на модели шизофрении). В кн.: Патофизиология психических расстройств. Томск: Изд-во НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН 2006; 143—154.

6.Демиховская Е.В., Чудная Л.М., Харди И. Варианты иммунного ответа на ревакцинацию дифтерийным анатоксином у взрослых. Журн микробиол 1999; 5: 94—98.

7.Жариков Н.М., Ильинский Ю.А., Кербиков О.В. и др. Материалы к исследованию иммунологической реактивности при шизофрении. Журн невропатол и психиат 1956; 5: 612—621.

8.Ивченко С.А., Басова Н.Н., Кондрашова З.И. К оценке иммунологической эффективности плановой вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка в Свердловске и Свердловской области. Журн микробиол и эпидемиол 1986; 6: 15—19.

9.Ильинский Ю.А. Иммунологическая реактивность больных шизофренией при лечении их резерпином. Вестн АМН СССР 1962; 1: 43—51.

10.Кербиков О.В. Иммунологическая реактивность при шизофрении и влияние на нее современных лечебных средств. Вестн АМН СССР

1962; 1: 36—43.

11.Коляскина Г.И., Секирина Т.П., Андропова Л.В. и др. Иммунная система при шизофрении. Сиб вестн психиат и наркол 2003; 1: 21—24.

12.Коляскина Г.И., Секирина Т.П. Иммунологические исследования при шизофрении. Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология 1990; 25: 169—198.

13.Кореневская В.А. Иммунологические методы в изучении некоторых вопросов этиологии и патогенезе шизофрении. Журн невропатол и психиат 1963; 6: 176—182.

14.Красильникова М.Н., Медведева С.Б. Некоторые иммунные девиации в процессе терапии галоперидолом у больных шизофренией. Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы психиатрии и психотерапии»: Материалы. Уфа 2003; 84—86.

15.Магаршак О.О., Костинов М.П., Сергеева М.Е., Капитонова М.Е.

Оценка эффективности первичного курса иммунизации против дифтерии и столбняка у детей с заболеванием почек. Журн микробиол и эпидемиол 1999; 4: 43—46.

16.Малис Г.Ю. К этиологии шизофрении. М 1959; 224.

17.Невидимова Т.И. Психонейроиммунные взаимоотношения в терапии эндогенных психозов и реактивных депрессивных состояний

(клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск 1997; 40.

18.Никифорова О.А. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при комплексной психофармакотерапии с включением тимогена: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск 1994; 24.

19.Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М 1997; 232.

20.Selten J.P., van Vliet K., Pleyte W. et al. Borna disease virus and schizophrenia in Surinamese immigrants to the Netherlands. Med Microbiol Immunol (Berl) 2000; 189: 2: 55—57.

21.Ваrаk V., Barak Y., Levine J. et al. Changes in interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor levels in CSF and serum of schizophrenic patients. Basic Clin Physiol Pharmacol 1995; 6: 1: 61—69.

22.Cazzullo C.L., Trabattoni D., Saresella M. et al. Research on psychoimmunology. World J Biol Psychiat 2003; 4: 3: 119—123.

23.DeLisi L.E., Kingn A.K., Targum S. Serum immunoglobulin concentrations in patients admitted to an acute psychiatric inpatient service. Br J Psychiat 1984; 145: 661—664.

24.Gaughran F. Immunity and schizophrenia: autoimmunity, cytokines, and immune responses. Int Rev Neurobiol 2001; 52: 275—302.

25.Libikova H., Pogady J., Rajcani J. Detection of herpesvirus hominis type 1 in the central nervous system of psychiatric patients. Acta Virol 1979; 23: 231—239.

26.Lillehoj E.P., Ford G.M., Bachmann S. et al. Serum antibodies reactive with non-human primate retroviruses identified in acute onset schizophrenia. Neurovirol 2000; 6: 6: 492—497.

27.Muller N., Riedel M., Ackenheil M., Schwarz M.J. Cellular and humoral immune system in schizophrenia: a conceptual re-evaluation. World J Biol Psychiat 2000; l: 4: 173—179.

28.Muller N., Ulmschneider M., Schepach C. et al. COX-2 inhibititon as a treatment approach in schizophrenia: immunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2004; 254: 1: 14—22.

29.Rieger J., Kuhlmann D. Diphterieimmunität der Bevölkerung in Deutschland. Gesundheitswesen 1994; 56: 12: 667—671.

30.Vasilyeva O.A. et al. Humoral immunity of schizophrenic patients of Siberia and the Far Eeast. Viruses, Immunity and Mental Disorders. Eds. E. Kurstak, Z.L. Lipowski, P.V. Morosov. New York — London : Plenum Med Book Company 1987; 295—305.

31.Vasilyeva O.A. et al.Viral Persistence and Immune Impairment in Schizophrenia. Psychiatry and Biological Factors. Ed. E. Kurstak. New York — London: Plenum Med Book Company 1991; 127—143.

32.Viruses, Immunity and Mental Disorders. Eds. E. Kurstak, Z.J. Lipowski, P.V. Morosov. New York — London: Plenum Medical Book Company 1987.