Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_12_080

Длительность, непрерывность и преемственность терапии противоэпилептическими препаратами (ПЭП) являются важными для достижения терапевтического эффекта при эпилепсии. При этом имеет значение не только выбор адекватного ПЭП для конкретного больного, но и сохранение терапевтического эффекта при замене одного ПЭП на другой. Появление на фармацевтическом рынке в последние 15—20 лет достаточно большого числа современных ПЭП дает врачу в этом отношении большие возможности.

В настоящее время видное место в лечении эпилепсии занимает топамакс, или топирамат (ТПМ), фармакодинамика и фармакокинетика которого хорошо изучены.

Механизм действия ТПМ включает несколько основных компонентов. Среди них выделяют снижение эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады натриевых и кальциевых каналов; усиление активности ГАМКергических рецепторов; антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа [1, 6, 9, 21]. Есть основания считать, что блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект ПЭП, тогда как влияние на ГАМКергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе их психотропного эффекта [16, 22]. Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМКергические системы (барбитураты,

бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. А те антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фелбамат, ламотриджин) в большей мере характеризуются активирующим действием [14, 16, 22]. В данном контексте ТПМ, механизм действия которого сводится как к активации ГАМКергических систем, так и к блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования ТПМ в лабораторных условиях на некоторых экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, что препарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. ТПМ тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной [1]. Это позволяет предсказать его способность в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, то есть при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии [1, 6, 23, 25]. Наряду с этим препарат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно [1, 6, 23, 25].

Если данные о собственно противосудорожной активности ТПМ были подтверждены в большом числе исследований и не вызывают принципиальных возражений, то результаты, касающиеся влияния ТПМ на когнитивные и психические функции при эпилепсии достаточно противоречивы [3, 4, 7, 15, 18, 19, 24]. С одной стороны, практически всеми без исключения авторами подчеркивается, что препарат, оказывая выраженное антиэпилептическое действие на большинство типов приступов, способствует восстановлению мнестических и интеллектуальных функций. С другой стороны, некоторые авторы указывают на снижение вербальной беглости при терапии препаратом, что заставляет прибегать к режиму медленной титрации доз и чтобы избежать данного побочного эффекта. Наконец следует указать и на результаты, согласно которым ТПМ оказывает седативное действие, что проявляется в излишней сонливости и утомляемости [20]. Это приближает ТПМ по психотропным эффектам в большей степени к вальпроатам, бензодиазепинам и даже барбитуратам и противопоставляет его препаратам с активирующим эффектом, в частности, ламотриджину [15, 20].

Ранее нами [2] было показано, что действие ТПМ отличается более благоприятным профилем психотропных эффектов по сравнению с другими ПЭП, в частности, барбитуратами. Сравнительный анализ влияния монотерапии ТПМ на психопатологические и когнитивные параметры в сопоставлении с карбамазепином и фенобарбиталом показал, что ТПМ не уступает карбамазепину и превосходит фенобарбитал. Если под влиянием фенобарбитала наблюдалось замедление исполнения многих нейропсихологических тестов и снижался общий уровень интеллектуально-мнестических функций, то под влиянием ТПМ, напротив, наблюдалось их улучшение. Единственный показатель, по которому ТПМ уступал фенобарбиталу, являлся речевой беглостью: она под влиянием ТПМ снижалась по сравнению с фенобарбиталом. Эти

данные согласуются с результатами клинических исследований, опубликованными в литературе [3, 4].

Новой лекарственной формой препарата является топамакс в капсулах (ТПМК). Пока неясно, имеются ли отличия между новой и традиционной формой препарата по противосудорожным и нейропсихотропным эффектам.

Цель настоящего исследования состояла в оценке противосудорожных и психотропных эффектов ТПМК в сравнении с традиционной формой топирамата и некоторыми другими ПЭП.

Материал и методы

Наблюдали 36 больных, 12 мужчин и 24 женщины, с парциальной височной эпилепсией. Средний возраст больных был 29,3±8,3 года; возраст пациентов к периоду начала эпилепсии — 16,7±9,9 года, средняя длительность заболевания — 12,9±8,3 года.

До начала приема ТПМК 16 больных применяли традиционную таблетированную форму препарата. Остальные 20 больных до начала приема ТПМК лечились другими ПЭП. При этом вальпроаты принимали 8 больных, карбамазепин

— 6, фенобарбитал — 1, кеппру — 2, ламотриджин — 3. ТПМК назначался в дозах, аналогичных дозам препа-

рата в таблетированной форме. Средняя доза составляла 123,40±44,22 мг, варьируя от 50 до 200 мг в сутки. Длительность приема ТПМК составила 3 мес. Длительность предшествующего приема традиционной формы ТПМ и других ПЭП составляла от 1 года до 3 лет.

В соответствии с целью исследования оценивали влияние препарата не только на частоту различных приступов, но и на состояние когнитивных функций и психический статус больных. При этом проводилось сравнение ТПМК как с традиционной формой в таблетках (у 16 больных), так и с другими ПЭП (20 больных).

Психический статус и состояние когнитивных функций оценивались с помощью ряда шкал и тестов [6, 10—13, 16, 17, 23].

Для оценки психопатологической симптоматики применялась шкала SCL-90. Данная шкала заполняется самим больным, в результате чего получаются результаты по 9 симптомокомплексам, отражающим различные составляющие психического статуса больных: соматизацию, депрессию, тревогу, трудности межличностных контактов, фобическую тревогу, обсессивно-компульсивные переживания, враждебность, параноидные идеи и психотическую симптоматику.

Нейропсихологическое исследование включало оценку исполнительных функций (Висконсинский тест сортировки карточек — Wisconsin Card Sorting Test). Данный тест позволяет оценить состояние «гибкости» и подвижности психических процессов в связи с изменяющимися условиями заданий, что обеспечивается деятельностью лобных отделов мозга. Для оценки этих функций также применялись Шкала поведенческих функций (Executive Functions Behavioral Rating Scale) Sohlberg и Mateer [16] и Поведенческая оценочная шкала для лобных поражений головного мозга Bogenhauser (Behavioral Rating Scale) [16]. Первая из этих шкал позволяет оценивать выраженность исполнительных функций в баллах. При нормальном уровне этих функций суммарная оценка составляет не менее 85 баллов, тогда как более низкая величина будет ука-

зывать на снижение исполнительских способностей. Вторая шкала, направленная на оценку лобной патологии, также позволяет оценить соответствующие нарушения в баллах: 0 баллов — отсутствие нарушений, более высокие баллы свидетельствуют о поведенческих нарушениях, обусловленных лобной патологией.

Выраженность речевой беглости оценивали с помощью Thurstone’s Word Fluency Test. Суть данного теста сводится к подсчету воспроизведенных больным слов определенной категории в заданный интервал времени.

Состояние памяти больных оценивалось с помощью Опросника памяти на повседневные события (Everyday Memory Questionnaire) [23]. Для обобщенной оценки познавательных и мнестических процессов применялась Краткая шкала оценки психического состояния (Minimental state examination, MMSE). Этот тест позволяет определить снижение мнестико-интеллектуальных функций при любой органической патологии. При этом оценка, превышающая 28 баллов, соответствует норме, тогда как более низкие значения указывают на снижение интеллектуально-мнестических процессов.

Результаты

Полученные данные представлены в табл. 1—3.

В табл. 1 показана частота припадков до и после курса терапии ТПМК в течение 3 мес в группах больных, ранее лечившихся традиционной формой ТПМ в виде таблеток и лечившихся другими ПЭП.

Как следует из таблицы, ни по одному из показателей не получено статистически значимых различий по сравнению с периодом до лечения ТПМК. Это означает, что ТПМК по своему действию не уступает как традиционному ТПМ в виде таблеток, так и другим ПЭП в плане устранения припадков любой структуры.

Табл. 2 содержит основные данные об изменениях в когнитивных и психопатологических параметрах под влиянием ТПМК по сравнению с предшествующей терапией другими ПЭП. Здесь обращает на себя внимание то, что за 3 мес терапии ТПМК произошло возрастание суммарной оценки по тесту MMSE (с 27 до 28 баллов), снижение доли повторных ошибок и снижение латентностей правильных ответов (ускорение правильных ответов) в Висконсинском тесте. Наряду с этим отмечалось повышение речевой беглости и улучшение памяти. Иными словами, под влиянием ТПМК уменьшались проявления мнестикоинтеллектуального дефекта, поскольку оценка в 27 баллов в MMSE является пограничной между так называемой нормой и деменцией, а при лечении ТПМК происходило ее возрастание. Этому, очевидно, соответствует также

улучшение выполнения Висконсинского теста, который оценивает так называемые исполнительные функции, повышение речевой беглости и улучшение памяти. Из психопатологических параметров происходило статистически значимое снижение выраженности параноидности по шкале SCL-90.

Сопоставление когнитивных и психопатологических параметров под влиянием новой и традиционной форм ТПМ отражено в табл. 3. Из нее следует, что новая форма препарата по сравнению с традиционной приводила к укорочению латентностей негативных ответов в Висконсинском тесте и повышала речевую беглость. Таким образом, можно полагать, что ТПМК, в отличие от традиционной формы препарата, в большей мере характеризуется активирующим влиянием на лобные отделы мозга.

На заключительном этапе работы проводилось сравнение двух названных независимых выборок по всем указанным когнитивным и психопатологическим показателям. При этом мы исходили из предположения, что между двумя выборками a priori могут быть различия за счет кумулятивного эффекта ТПМ в группе, принимавшей его на всем протяжении исследования. Результаты этого заключительного этапа показали, что в группе, принимавшей вначале ТПМ в таблетках, а затем ТПМК наблюдался меньший процент ошибок в Висконсинском тесте, чем в группе, в которой вначале принимались другие ПЭП (25,4±15,2 против 39,3±17,0; р=0,015). Наряду с этим в группе, лечившейся на всем протяжении терапии ТПМ, отмечалась более выраженная речевая беглость, чем в группе, которая вначале принимала другие ПЭП (12,5±4,5 против 9,8±3,5; p=0,025). Одновременно с этим отмечено некоторое возрастание параноидности по шкале SCL-90 в группе, принимавшей ТПМ на всем протяжении терапии (2,7±3,6 против 1,2±1,4; р=0,048).

Обсуждение

Проведенное исследование не является безупречным, поскольку оно было открытым и не рандомизированным. Вместе с тем можно напомнить, что требование рандомизации больных, равно как и проведение исследования в условиях двойного слепого метода были выдвинуты преимущественно для того, чтобы снизить долю субъективизма исследователей в отношении признаков, которые трудны для объективизации. В настоящей работе мы изначально избегали подобного подхода, и окончательная выраженность психопатологических синдромов фактически оценивалась самими больными, заполнявшими шкалы SCL-90.

Такие когнитивные методики, как Висконсинский тест и тест речевой беглости, в которых используются фактически независимые от исследователя параметры, также представляют собой пример методов, результаты которых не подвержены влиянию со стороны исследователя, и, следовательно, их также можно считать объективными. Наконец, следует подчеркнуть, что проведение исследования слепым методом при изучении больных эпилепсией всегда сопряжено с определенным риском учащения припадков при неадекватной терапии. Все сказанное говорит о том, что исследования, выполняемые по открытому принципу, не утратили своего значения по настоящее время.

Результаты настоящей работы убедительно показали, что новая форма ТПМ — в капсулах — по противосудорожным свойствам не уступает ни только другим ПЭП, но и традиционной форме препарата в таблетках. Вместе с тем у новой формы препарата удалось выявить свойства, которые являются достаточно новыми и даже неожиданными. Речь идет, собственно, о влиянии ТПМК на когнитивные и психопатологические параметры, по которым

этот препарат показал отличия не только от других ПЭП, но и от традиционной формы ТПМ в таблетках. Так, впервые было показано благоприятное влияние препарата на тест речевой беглости. По этому параметру ТПМК превосходил не только другие ПЭП, но и ТПМ в таблетках. Речевая беглость при терапии ТПМК повышалась, что идет в разрез с результатами других авторов и собственными данными, полученными ранее на материале больных, принимавших ТПМ в таблетках [2]. В конечном счете это показывает, что одно из основных осложнений при терапии традиционной формой ТПМ в таблетках в виде замедления вербальной беглости может быть вполне обратимым при переводе на терапию новой формой — ТПМК. Вполне возможно, что это объясняется различиями в фармакокинетике двух препаратов, но окончательный ответ на это предположение возможно получить лишь в специальном исследовании.

Новаяформапрепаратаснижалапроявлениямнестикоинтеллектуального дефекта и способствовала повышению результатов исполнительных функций, за которые отвечает деятельность лобных отделов мозга [5, 11]. В этой связи можно полагать, что ТПМК благоприятным образом вмешивается в деятельность фронтальных отделов мозга, устраняя или снижая явления так называемой гипофронтальности.

Необходимо подчеркнуть, что состояние гипофронтальности в психологической и психиатрической литературе последних лет рассматривается как нозонеспецифическое, поскольку встречается при широком круге заболеваний нервной системы [8, 15]. Однако несмотря на от-

сутствие нозологической специфичности, данный психологический синдром играет едва ли не основную роль в социальной дезадаптации всех упомянутых категорий больных и, очевидно, обусловливает снижение их качества жизни.

Наряду с ускорением речевой беглости следует отметить и благоприятное влияние препарата на память по сравнению с другими ПЭП. Это имеет также немаловажное значение, поскольку нарушения памяти составляют основу мнестико-интеллектуального дефекта при эпилепсии. Очевидно, что благоприятный эффект влияния на память у ТПМК в определенной мере может быть объяснен и тем, что больные ранее принимали другие ПЭП, часть из которых оказывает на память ухудшающий эффект. Все это показывает более благоприятный профиль влияния на когнитивные функции у ТПМК по сравнению с другими ПЭП.

Наконец, следует указать и на благоприятный кумулятивный эффект ТПМ при его длительном применении по сравнению с другими ПЭП. В случае длительного применения препарата повышалась точность ответов в Висконсинском тесте и возрастала речевая беглость. Совершенно очевидно, что длительное (многолетнее) применение препарата нормализует деятельность лобных отделов мозга, проявляющуюся в устранении (снижении) явлений гипофронтальности, что в свою очередь может затормозить развитие мнестико-интеллектуального дефекта и будет способствовать явлениям адаптации при эпилепсии. ТПМК в этой связи представляет оптимальную форму препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1.Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат топамакс. Рус мед журн 2002; 10: 25: 169: 1179—1186.

2.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Психотропные и когнитивные эффекты топирамата при лечении больных эпилепсией. Журн неврол и психиат (приложение Эпилепсия) 2008;2: 78—84.

3.Aldenkampf A.P. Antiepileptic drug treatment and epileptic seizure effect on cognitive function. In: The Neuropsychiatry of Epilepsy (еds. M. Trimble and B. Schmitz). Cambridge: Cambridge University Press 2002; 256—267.

4.Aldenkampf A.P., De Krom M., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003; 44: Suppl 4: 21—29.

5.Berg E.A. A simple objective technique for measuring flexibility in thinking. J Genet Psychol 1948; 39: 15—22.

6.Brown S., Wolf H., Swinyard E. et al. The novel anticonvulsant topiramate enhances GABA-mediated chlorid flux. Epilepsia 1993; 34 (Suppl 2): 122— 123.

7.Burton L.A. Harden C. Effect of topiramate on attention. Epilepsy Res 1997; 27: 29—32.

8.Castellon S., Hinkin C., Satz P. Behavioral disorders associated with central nervous dysfunction. In: H.E. Adams, P.B. Sutker (eds). Comprehensive handbook of psychopathology. 3rd ed. New York: Springer 2004; 813—840.

9.Coulter D., Sombati S., DeLorenzo R. Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous bursting in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 1993; 34 (Suppl 20): 123.

10.Damasio A.R., Anderson S.W. The Frontal Lobes. In: Clinical neuropsychology. 4th ed. (K. Heilman, E. Valenstein, еds). Oxford: Oxford University Press 2003; 404—446.

11.Derogatis L., Lipman R., Covi L. SCL-90: An outpatient psychiatric rating scale: preliminary report. Psychopharm Bull 1973; 9: 1: 13—28.

12.Derogatis L.R., Cleary P.A. Confirmation of the dimensional structure of SCL-90: a study in construct validation. J Clin Psychol 1977; 33: 981— 989.

13.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189—198.

14.Hirsch E., Schmitz B., Carreňo M. Epilepsy, antiepileptic drugs (AEDs) and cognition. Acta Neurol Scand 2003; 108 (Suppl 180): 23—32.

15.Kalinin V. Suicidality and antiepileptic drugs. Is there a link? Drug Safety 2007; 30: 2: 123—142.

16.Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999; 53 (Suppl 2): S53—S67.

17.Masur H. Scales and scores in neurology. Stuttgart: Thieme 2004; 488.

18.Ortinski P., Meador K.J. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. Epilep Behav 2004; 5 (Suppl 1): 60—65.

19.Reijs R., Aldenkampf A.P., De Krom M. Mood effects of antiepileptic drugs. Epilep Behav 2004; 5 (Suppl 1): 66—76.

20.Roberts G., Majoie H., Leenen L. et al. Ketter’s hypothesis of mood effects of antiepileptic drugs coupled to the mechanism of action of topiramate and levetiracetam. Epilep Behav 2005; 6: 366—372.

21.Rogawski M., Porter R. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990; 42: 223—286.

22.Severt L., Coulter D., Sombati S. et al. Topiramate selectively blocks kainite currents in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 1995; 36 (Suppl 4): S38.

23.Sunderland A., Harris J.E., Gleave J. Memory failures in everyday life following severe head injury. J Clin Neuropsychol 1984; 6: 127—142.

24.Thompson P.J. Baxendale S.A., Duncan J.S. et al. Effects of topiramate on cognitive function. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 69: 636—641.

25.Wauquier A., Zhou S. Topiramate: a potent anticonvulsant in amygdalakindled rat. Epilep Res 1996; 24: 73—77.