Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_09_033

каскады передачи сигнала в периферическом нервном окончании. Периферическая сенситизация, происходящая в местах воспаления тканей, отвечает за снижение болевого порога в этих участках, возникает гиперпатия. Так, при мигрени в результате дилатации церебральных и менингеальных сосудов происходят экстравазация белков плазмы и выброс провоспалительных медиаторов (нейрогенное воспаление). При этом развивается периферическая сенситизация первичных афферентных ноцицепторов менингеальной оболочки. Интракраниальная механическая стимуляция также вносит свой вклад в развитие периферической сенситизации. Этим можно объяснить усиление ГБ при небольшом повышении внутричерепного давления при кашле и наклонах [4, 5].

При ГБ напряжения (ГБН) источником боли являются напряженные перикраниальные мышцы, их фасции и сухожилия. В сенситизации периферических рецепторов могут играть роль несколько факторов: механическое воздействие, ишемия и химические вещества. Многочисленные электромиографические исследования при ГБН показали нормальную или слегка повышенную активность мышц, что не может приводить к ишемии. Однако во всех этих исследованиях использовались поверхностные электроды. В ходе последних работ с использованием игольчатых электродов было показано повышение мышечной активности в так называемых миофасциальных триггерных точках. Такое длительное повышение мышечной активности может привести к микротравмам и выделению метаболитов, а также к сенситизации периферических ноцицепторов [6, 10, 12].

Центральная сенситизация — это повышение возбудимости нейронов в ЦНС при условии продолжения боли. Она развивается вследствие сенситизации периферических рецепторов. На этой стадии периферические рецепторы уже обладают спонтанной активностью, даже в отсутствие периферической стимуляции. Для центральной сенситизации характерен феномен аллодинии (возникновение ощущения боли в ответ на неболевой стимул). Как известно, сильную ГБ во время мигренозного приступа может сопровождать не только тошнота, рвота, фото- и фонофобия, но и чувствительность или болезненность при прикосновении к коже головы и периорбитальной области.

Считается, что пульсирующая боль является следствием в основном периферической сенситизации, а аллодиния и повышенная чувствительность кожи головы — в основном центральной. Аллодиния развивается у 80% пациентов с мигренью, зона ее распространения превышает размер болевых зон и может заходить на противоположную половину головы и на верхние конечности [3]. У всех пациентов с ХЕГБ, независимо от характера инициальной боли (мигрень или ГБН), обнаруживаются признаки как периферической, так и центральной сенситизации.

Важнейшую роль в нисходящей модуляции боли играет периакведуктальное серое вещество (PAG), локализованное в ростральных отделах ствола мозга. Здесь расположены 2 типа нейронов: off- и on-клетки. При возбуждении off-клеток происходит уменьшение спинальных ноцицептивных процессов, при активации оn-клеток, наоборот, усиление боли. В нормальных условиях имеется равновесие в активности популяций off- и on-клеток. При хронической боли это равновесие нарушается в сто-

рону преобладания активности on-клеток. Широкие связи с префронтальной корой, лимбической системой, гипоталамусом, амигдалой, цингулярной извилиной обеспечивают когнитивную модуляцию боли. Нисходящие эфферентные волокна нейронов PAG заканчиваются в задних рогах спинного мозга на всех уровнях.

Лечение ХЕГБ является сложной задачей, особенно в тех случаях, когда это расстройство осложняется злоупотреблением медикаментами и психическим заболеванием. Основной целью лечения пациентов с ХЕГБ является улучшение их качества жизни. Для достижения этой цели необходимо решить несколько задач: избавление от медикаментозной зависимости; уменьшение коморбидных страданий — депрессии, инсомнии, тревоги и т.д.; уменьшение числа дней с ГБ, т.е. перевод хронической боли в эпизодическую.

Лечение ХЕГБ включает отмену абузусных анальгетиков. Полная отмена абузусных анальгетиков вызывает, как правило, усиление болевого синдрома. В этом случае для уменьшения синдрома отмены рекомендуется частичная замена анальгетика, вызвавшего привыкание, другим на короткий период. При невозможности полной отмены рекомендуют постепенную отмену абузусного анальгетика, сначала в виде уменьшения суточной дозы, затем — дней приема. В случаях злоупотребления комбинированными анальгетиками, содержащими барбитураты или опиоиды, целесообразно проведение детоксикационной терапии.

Наиболее важным этапом лечения ХЕГБ является превентивная терапия. Ее начинают с первых дней лечения. Эффективность превентивной терапии является недостаточной до полной отмены абузусных анальгетиков. Длительность превентивной терапии не менее 6 мес. Выбор превентивных препаратов основывается на следующих принципах: 1) побочные эффекты, коморбидные заболевания, противопоказания; 2) начинают с малых доз;

3)постепенное повышение дозы до достижения эффекта;

4)терапевтический эффект появляется на 3—6-й неделе лечения; 5) при отсутствии эффекта следует назначить препарат другой группы; 6) приоритет имеет монотерапия, но возможно и комбинированное лечение.

Даже при успешно проведенной терапии часто возникают рецидивы ХЕГБ. Исследование эффективности новых лекарственных препаратов для лечения ХЕГБ имеет большое практическое значение.

Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности и безопасности препаратов катадолон и велафакс в лечении ХЕГБ.

Материал и методы

Исследование проведено на базе клиники головной боли им. акад. А. Вейна. Обследовали 2 группы пациентов, страдающих ХЕГБ. 1-я группа состояла из 16 пациентов (15 женщин и 1 мужчина), средний возраст 38±6 лет. Все обследованные пациенты злоупотребляли комбинированными анальгетиками (седалгин, цитрамон, пенталгин). Все включенные в исследование больные должны были прекратить прием обезболивающих препаратов и миорелаксантов за 7 дней до его начала. Больным были отменены абузусные анальгетики и в течение 2 мес проведена терапия катадолоном (флупиртин) в дозе 300 мг в сутки.

2-я группа насчитывала 18 пациентов (15 женщин и 3 мужчины), средний возраст 32±6 лет. Больные этой группы получали анитидепрессант велафакс (венлафаксин) в дозе 75 мг в сутки в течение 1,5 мес. В первые 7 дней препарат назначался по 37,5 мг в сутки (в 2 приема), в последующем доза велафакса повышалась до 75 мг в сутки (в 2 приема).

Всем больным проводили клинико-неврологическое исследование с оценкой характера эпизодической ГБ в анамнезе, частоты и длительности ХЕГБ, представленности абузусного фактора, интенсивности ХЕГБ по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Оценивались показатели ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) до и после лечения. Повторное обследование пациентов проводилось через 6—8 нед терапии.

В группе пациентов, получавших антидепрессант, дополнительно проводилась оценка выраженности признаков центральной сенситизации и показателей мигательного рефлекса (МР).

Статическая аллодиния исследовалась при помощи альгометра в 5 парах симметричных точек на голове и шее (лоб, висок, темя, задняя поверхность шеи — С2, плечо/ трапециевидная мышца) (см. рисунок).

Порог боли определялся как сила давления, которая необходима для вызывания субъективно неприятного/болезненного ощущения. Использовался ручной альгометр (Commander Algometer, JTech). В каждой точке выполнялось 2 последовательных измерения с интервалом в 20 с. Для анализа использовалось среднее значение.

Статическая аллодиния измерялась при помощи уколов механическим стимулятором (Neuropen, Owen Mumford) с нанесением силы укола в 40 г в тех же точках. Выраженность боли или неприятного ощущения измерялась по 100-балльной шкале.

Феномен wind-up (временная суммация боли) исследовался при помощи нанесения серии из 10 уколов на участок кожи площадью 1 см2 на лбу, виске и шее стимулятором Neuropen. Участники исследования оценивали силу единичного укола и всей серии.

Точки альгометрии и уколов.

МР вызывался при помощи электрической стимуляции правого надглазничного нерва, подаваемой через поверхностные электроды диаметром 5 мм. Катод располагался над надглазничным отверстием, а анод — приблизительно на 2 см выше на коже лба. Наносились одиночные электрические стимулы прямоугольной формы длительностью 0,2 мс с произвольными интервалами не менее 30 с для минимизации габитуации. Регистрировались четкие R1, R2 и R3 компоненты МР. В работе анализировались пороги возникновения позднего компонента R3, для которого описан полисинаптический путь, проходящий от ствола головного мозга до спинального ядра тройничного нерва и затем в латеральную ретикулярную формацию.

НФР регистрировался при электрической стимуляции правого икроножного нерва трендами длительностью 20 мс и частотой 300 Гц с произвольными интервалами не менее 15 с. Катод располагался в проекции нерва, а анод на 2 см ниже в области латеральной лодыжки. Активный электрод располагался над двуглавой мышцей бедра, референтный — над ее сухожилием, заземляющий — на середине голени. Регистрировался порог возникновения R3-ответа и порог субъективной болевой чувствительности (когда пациент болевое ощущение оценивал в 5 баллов по 10-балльной ВАШ). Также рассчитывалось соотношение порог боли/порог рефлекса.

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica. Использовали тест Манна—Уитни для сравнения групп, корреляционный тест Спирмена, точный тест Фишера для сравнения пропорций. Все показатели приведены в формате M±SD.

Результаты

Лечение ХЕГБ катадолоном

Средняя продолжительность ХЕГБ у пациентов 1-й группы составила 10,5 лет. Согласно критериям Международной классификации головных болей II пересмотра (2004), диагноз соответствовал абузусной ГБ — приступы у пациентов отмечались за период не менее 3 мес, не менее 15 дней в месяц, в течение которых они принимали комбинированные анальгетики. У всех пациентов в анамнезе была эпизодическая ГБН. У больных отмечалось 24,4±6,3 приступа ГБ в месяц, в среднем 7,0±4,2 приступа

внеделю, длились приступы по 7,25±4,0 ч в день, интенсивность боли по ВАШ составляла 6,5±0,7 балла. У всех больных отмечалось значительное напряжение перикраниальных мышц — 24,37±5,4 балла. Все больные злоупотребляли анальгетическими препаратами, среднее количество которых составляло 24,5±6,1 таблетки за 21,25±4 дней в месяц или 8,1±3,2 таблетки в неделю. Чаще всего пациенты злоупотребляли комбинированными анальгетиками — пенталгином и седалгином.

За 7 дней лечения катадолоном у пациентов в среднем было 3,6±1,54 приступа ГБ, что достоверно (р<0,05) меньше показателя до лечения (табл. 1), достоверных различий

вдлительности приступа и интенсивности боли по ВАШ получено не было. Пациенты принимали достоверно (р<0,05) меньшее количество анальгетических препаратов

— 3,5±1,6 таблетки в неделю, чем до лечения (см. табл. 1). Таким образом, на фоне приема катадолона уже за 1-ю неделю лечения удалось достоверно сократить число приступов ГБ и уменьшить количество применяемых для купирования приступов анальгетических препаратов.

и достигли нормального диапазона значений. Порог боли НФР и коэффициент порог боли/порог рефлекса повысились, не достигнув, однако, нормальных значений (см. табл. 3).

На наличие побочных эффектов в ходе лечения указали 78% пациентов. Наиболее частыми среди них были: тошнота, урежение стула, нарушение концентрации внимания, снижение аппетита. У большинства пациентов эти эффекты были легкими и быстро проходящими. Они развивались в большинстве случаев в течение 1-й недели приема (на субтерапевтической дозе в 37,5 мг) и исчезали в среднем через 5—7 дней, что не препятствовало повышению дозы до терапевтической.

Обсуждение

Катадолон (флупиртин) обладает обезболивающим и миорелаксирующим действием. Его клинический эффект достигается путем воздействия на калиевые ионные каналы, препарат стабилизирует мембрану нейронов, обладает непрямым антагонизмом к NMDA-рецепторам [15]. В экспериментальных исследованиях было показано, что катадолон путем миорелаксирующего действия уменьшает возбуждающие воздействия на нейроны, а также уменьшает феномен wind-up, предотвращает хронификацию боли [17]. Обладая отличным от нестероидных противовоспалительных препаратов действием, он не вызывает привыкания, не обладает ульцерогенным действием и не влияет на систему свертывания крови [9].

Результаты, полученные при использовании катадолона в лечении ХЕГБ, показали его высокую эффективность. Уже на 1-й неделе лечения достоверно снижалась частота приступов ГБ, что чрезвычайно важно для пациентов, страдающих хронической болью, так как вселяет надежду на выздоровление. Важно, что в результате проведенного лечения почти в 2 раза снизилось количество принимаемых анальгетиков. ГБ из хронической перешла в инициальную эпизодическую форму. Период отмены абузусных препаратов протекал безболезненно, что при лечении другими лекарственными средствами составляет наибольшую трудность. Кроме того, достоверно снизилось напряжение в перикраниальных и шейных мышцах. Полученное повышение порогов болевой чувствительности и НФР свидетельствует об усилении активности антиноцицептивной системы, играющей ведущую роль в патогенезе ХЕГБ.

В настоящем исследовании получены первые обнадеживающие результаты по использованию катадолона в качестве альтернативного анальгетика для облегчения периода отмены у пациентов с ХЕГБ, злоупотребляющих анальгетиками.

При исследовании болевой чувствительности у пациентов с ХЕГБ выявлена статическая и в меньшей степени динамическая аллодиния, которая сохраняется даже в период наименьшей боли или ее отсутствия. Аллодиния является клиническим коррелятом центральной сенситизации ноцицептивных нейронов ЦНС. Таким образом, не-

смотря на наличие или отсутствие событий, приводящих к развитию приступа при ХЕГБ, боль существует самостоятельно и поддерживается в результате центральной сенситизации ноцицептивных структур.

Механизм действия применяемых профилактических препаратов можно пересмотреть в свете данных о центральной сенситизации. При хронической ГБ центральная сенситизация существует постоянно и поддерживает боль в хроническом состоянии, уменьшить или прекратить ее может антиноцицептивная система. Одним из методов усиления активности антиноцицептивной системы является прием антидепрессантов.

Венлафаксин (велафакс) — новый антидепрессант, по химической структуре отличный от трициклических антидепрессантов, однако также угнетающий обратный захват серотонина и норадреналина [1, 7]. Препарат действует более специфично на эти рецепторы и облегчает ГБ так же эффективно, как и трициклические антидепрессанты, но вызывает гораздо меньше побочных эффектов [16]. В ходе двойного слепого исследования профилактического эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и венлафаксина при мигрени было показано, что процент пациентов, у которых было достигнуто значительное улучшение в группе венлафаксина (66,6%) превысил этот показатель в группе СИОЗС (40%) [13]. Более высокая эффективность венлафаксина может объясняться его эффектом на рецепторы серотонина и норадреналина [2].

Проведенное исследование показало, что велафакс является эффективным и безопасным средством для лечения ХЕГБ. Препарат усиливал антиноцицептивную защиту пациентов, воздействуя на норадренергическую и серотонинергическую противоболевые системы, что приводило к уменьшению как клинических, так и нейрофизиологических признаков центральной сенситизации и, как следствие, к урежению ГБ. Незначительная выраженность и нестойкость побочных эффектов позволяет с уверенностью использовать велафакс в качестве противоболевого препарата.

Велафакс также обладает рядом дополнительных преимуществ в профилактике ГБ. Была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, коморбидных с ГБ [8]. Кроме того, велафакс предоставляет возможность гибкого дозирования — выраженность побочных эффектов при повышении дозы усиливается незначительно. В дополнение, количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше по сравнению с СИОЗС и трициклическими антидепрессантами, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления профилактического эффекта.

Исследование, продемонстрировавшее клиническую эффективность катадолона и велафакса у пациентов с ХЕГБ, открывает новые возможности терапии этой труднокурабельной категории больных. Исследования по совместному применению этих препаратов, несомненно, следует продолжить.

3.Burstein R., Cutrer M., Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack. Clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000; 123: 1703—1709.

4.Burstein R., Yarnitsky D. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann Neurol 2000; 47: 5: 614—624.

5.Burstein R. Deconstructing migraine headache into peripheral and central sensitization. Pain 2001; 89: 107—110.

6.Cooke L., Eliasziw M., Becker W.J. Cutaneous allodynia in transformed migraine patients. Headache 2007; 47: 4: 531—539.

7.Couch J.R., Hassanein R.S. Amitriptyline in migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979; 36: 696—699.

8.Hamelsky S.W., Lipton R.B. Psychiatric comorbidity of migraine. Headache 2006; 46: 1327—1333.

9.Harrmann W.M., Kern U., Aigner M. On the adverse reactions and efficacy of long-term treatment with flupirtine: preliminary results of an ongoing twelve-month study 200 patients suffering from chronic pain states in arthrosis or arthritis. Postgrad Med J 1987; 63: 87: 103.

10.Kitaj M., Klink M. Pain thresholds in daily transformed migraine versus episodic migraine headache patients. Headache 2005; 45: 992—998.

11.Koltzenburg M., Lundberg L.E., Torebjork H.E. Dynamic and static components of mechanical hyperalgesia in human hairy skin. Pain 1992; 51: 207—219.

12.LoPinto C., Young W.B., Ashkenazi A. Comparison of dynamic (brush) and static (pressure) mechanical allodynia in migraine. Cephalalgia 2006; 26: 852—856.

13.Morton W.A., Sonne S.C., Verga M.A. Venlafaxine: a structurally unique and novel antidepressant. Ann Pharmacother 1995; 29: 387—395.

14.Ochoa J.L., Yarnitsky D. Mechanical hyperalgesias in neuropathic pain patients: dynamic and static subtypes. Ann Neurol 1993; 33: 465—472.

15.Osborne N.N., Cazevieille C., Wood J.P.M. Flupirtine, a Nonopioid Centrally Acting Analgetic, Acts as an NMDA Antagonist. General Pharmacol 1998; 30: 3: 255—263.

16.Saper J.R., Silberstein S.D., Lake A.E., Winters M.E. Fluoxetine and migraine: comparison of double-blind trials. Headache 1995; 35: 233.

17.Schwarz M., Schmitt T., Pergande G., Block M. N-Methyl-d-aspartate and

α2-adrenergic machanisms are involved in the depressant action of flupirtine on spinal reflexes in rats. Eur Pharmacol 1995; 276: 247—255.

18.Yarnitsky D., Goor-Aryeh I. 2003 Wolff Award: Possible parasympathetic contributions to peripheral and central sensitization during migraine. Headache 2003; 43: 7: 704—714.

19.Zimmermann M. Pathophysiological mechanisms of fibromyalgia. Clin J Pain 1991; 7: Suppl 1: S8—S15.