Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_09_054

Ранее было установлено [11], что структурные и функциональные аномалии префронтальной коры могут играть определенную роль в патогенезе шизофрении, в связи с чем соответствующие исследования продолжают активно развиваться с применением современных методических приемов.

К числу методов, применяющихся в последнее время для анализа этой области головного мозга человека, относится магнитно-резонансная томография (МРТ), в том числе функциональная МРТ (фМРТ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). Функциональная МРТ, основанная на определении уровня оксигенации крови — BOLD (blood oxygenation level dependence), позволяет оценить гемодинамические изменения в различных областях головного мозга в условиях предлагаемой обследуемому задачи (чаще всего это условия психологического эксперимента); МРC с помощью анализа сдвигов резонансной частоты атомов водорода в зависимости от химического строения веществ и определения интенсивностей резонансов идентифицированных хими-

ческих структур дает информацию об уровне ряда метаболитов в тестируемой структуре.

В ряде работ с использованием метода протонной МРС было показано, что при шизофрении в дорсолатеральных отделах префронтальной коры снижена концентрация N-ацетиласпартата, что рассматривается как отражение гибели или дисфункции нейронов в этой зоне головного мозга. Однако если при хронической шизофрении это явление обнаруживается достаточно регулярно [14, 17, 19], то данные у больных шизофренией во время первого эпизода заболевания противоречивы. Например, A. Zabala и соавт. [21] подтвердили этот феномен, а другие авторы [14] соответствующих изменений обнаружить не смогли. Такая ситуация может быть связана с тем, что биохимические характеристики префронтальной коры к периоду первого эпизода заболевания, особенно у молодых больных, определяются незавершенностью патологического процесса, с одной стороны, и сохраняющимися на этом этапе болезни компенсаторными возможностями мозга, с другой. Изучение природы соответствующих сдвигов является крайне значимым для понимания пато-

генетических механизмов шизофрении. В этом отношении период манифестации эндогенного психоза, от которого во многом зависит дальнейшее течение заболевания, представляет особый интерес.

Целью настоящего исследования было выявление особенностей функционального состояния префронтальной коры при приступообразной шизофрении по ее биохимическим характеристикам и показателям гемодинамического ответа в ходе выполнения задачи на избирательное внимание больными юношеского возраста, находящихся в состоянии ремиссии после перенесенного первого приступа заболевания.

Подбор в настоящей работе однородной по возрасту и полу группы снимает вопросы методического характера, которые возникают в ряде других исследований, где выборки испытуемых включали людей в большом возрастном диапазоне (например, 17—70 лет [8]), или же были неуравновешены по половому составу (например, из 7 испытуемых в исследовании B. Ardekani и соавт. [1] 5 были женщины).

В качестве основного теста для фМРТ в предлагаемом исследовании была выбрана парадигма oddball — задача на избирательное внимание — различение двух тонов. Интерес к этой методике вызван тем, что нейрофизиологический ее вариант является одним из наиболее надежных методов дифференцировки патологии в процессах обработки информации при шизофрении.

Проведенные ранее исследования показали достоверные различия между гемодинамическим ответом при целевых и нецелевых стимулах (в слуховой модальности) у психически здоровых испытуемых в ряде областей головного мозга — верхней височной извилине, таламусе, теменной внутренней и верхней дольках, передней и задней поясной извилине, средней и верхней лобных извилинах, миндалине, парагиппокампальной извилине и др. [6, 7]. Сходные данные получили и другие авторы — обработка целевых стимулов, по данным M. Stevens и соавт. [18], была связана с гемодинамическим ответом в дорсолатеральной префронтальной коре, таламусе, передней поясной извилине, постцентральной борозде, мозжечке, а по данным T. Yoshiura и соавт. [20] — в поперечных и верхней височных извилинах, теменной, префронтальной коре, премоторных зонах, передней части поясной извилины.

Как видно из этого перечисления, во всех работах было показано вовлечение префронтальной коры (и различных ее отделов) в процессы, протекающие в головном мозге во время выполнения парадигмы oddball у психически здоровых испытуемых. Более того, на основании данных мультицентровских исследований Kim D. и соавт. [8] постулировали существование ряда сетей, обеспечивающих обработку слуховой информации, при этом некоторые из них локализованы только в дорсолатеральной префронтальной коре.

Исследования гемодинамических характеристик префронтальной коры в парадигме oddball при шизофрении показали их выраженные изменения чаще в виде снижения соответствующих показателей [6—8]. Однако если метод протонной МР спектроскопии уже применялся у больных шизофренией во время «первого эпизода» (хотя и с неоднозначными результатами), то данных об использовании фМРТ в парадигме oddball в этой клинической группе в литературе найдено не было.

Материал и методы

Обследовали 7 больных юношеского возраста (19 лет

—24 года), правшей, без нарушений слуха. Все испытуемые подписали информированное согласие для участия в обследовании.

Составление выборки больных осуществлялось из числа пациентов, наблюдающихся после перенесенного первого приступа юношеской шизофрении (F20.09, ICD10). Обследование проводилось на этапе ремиссии — непосредственно после выписки из клиники Научного центра психического здоровья РАМН. Длительность ремиссии на момент обследования составляла от 2 до 12 мес, ее качество варьировало у разных больных. За сутки до обследования для каждого больного проводили оценку выраженности психопатологической симптоматики по шкале PANSS. Оценка по субшкале позитивной симптоматики составляла от 8 до 15 (11,3±2,3), по субшкале негативной симптоматики от 13 до 24 (19,6±4,2), суммарная оценка — от 44 до 75 (61,0±10,5) баллов. Все больные принимали противорецидивную психотропную терапию.

Группа контроля включала 8 психически здоровых, без наследственного отягощения по психическим заболеваниям. Межгруппового различия по возрасту выявлено не было; все больные основной и контрольной групп были мужчины.

МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Phillips Achieva (Голландия) с индуктивностью магнитного поля 3 Тесла, оснащенного градиентной системой Dual Quasar и 8-канальной приемной радиочастотной катушкой для головы, cнабженном встроенным программным пакетом ViewForum. Испытуемые находились в аппарате в специальных наушниках, снижающих громкость звука томографа и позволяющих проводить звуковую стимуляцию. Первоначально проводили сканирование в аксиальной плоскости, лежащей в направлении, близком к линии передняя-задняя комиссура (AC-PC line). После сканирования по протоколу «анатомическая» T1 инверсия — восстановление (TR 2987 мс, TE 15 мс, TI 400 мс, FOV 240, Thk 4 мм, NSA 1) и протоколу «визуализация серого вещества» в тех же координатах сканирования (TR 11 000 мс, TE 25 мс, TI 3400, FOV 240, Thk 4 мм NSA 2) проводили сканирование в аксиальной плоскости по протоколу EPI BOLD (T2 EPI, TR 2000 мс, TE 30 мс, EPI Factor 69, FOV 240, Thk 4 мм, NSA 1, 150 динамик, 30 срезов за одну динамику).

Для проведения фМРТ использовали также специальную приставку Eloquence (“In-Vivo-Phillips”, Голландия). Испытуемые во время проведения исследования лежали с открытыми глазами, фиксируя взгляд на небольшом кресте в центре поля обзора (изображение не изменялось в течение всего времени исследования). Во время парадигмы oddball предъявляли слуховые стимулы (тона)

—целевые (тон, частота 2 кГц) и нецелевые (тон, частота 1 кГц). Последовательность подачи стимулов, одинаковая для всех испытуемых, была составлена так, чтобы вероятность предъявления целевых стимулов составляла 0,2, межстимульный интервал — 2 с с вариацией в пределах 20%, временной интервал между целевыми стимулами — около 12 с. Громкость предъявляемых звуков была отрегулирована так, чтобы они были хорошо слышны испытуемыми, и составляла около 80 дБ. Испытуемый получал инструкцию нажимать большим пальцем правой руки на

клавишу на целевые стимулы и пропускать нецелевые. В начале обследования проводили обучающую серию.

На предварительном этапе обработки данные были проанализированы относительно наличия артефактов движения, по результатам анализа были исключены 2 человека (1 больной и 1 испытуемый контрольной группы). фМРТ предобработка производили на МРТ станции EWS Philips, в программе IViewBold с параметрами: T Threshold более 2.5, параметр кластеризации 4, гемодинамическая задержка 3, оценивали две динамики (6—10 с) после стимула. Применяли статистическую модель: «общая линейная модель» — GLM (General Linear Model). Сопоставляли значения динамик, следующих за целевыми («целевые динамики») и нецелевыми стимулами («нецелевые динамики»). Полученные в результате предварительной обработки данные экспортировали в два набора файлов для каждого испытуемого: а) статистические параметрические карты — Т-тест карты, Т-карты, (T-test maps), на которых в виде пикселей определенной интенсивности картировался уровень параметра Т (рис 1, а), совмещенные T-карты и анатомические изображения (рис. 1, б).

Полученные срезы были обработаны в специально созданной программе FMRI Calculator (Ф. Петряйкин, 2007). После мануальной обводки нужных структур программа рассчитывала: 1) объемы гемодинамического от-

а

б

Рис. 1. Результаты предобработки в программе IViewBold — a) Т-тест карты; б) совмещенные Т карты и анатомические изображения в режиме инверсия — восстановление, идентичный срез.

вета в пикселях по диапазонам показателя Т для всего обведенного объема; 2) таблицу X — Y — Z-показатель T (в координатах Талайраха). Полученная таблица была использована для дальнейшего обсчета программой Talairach client 2.4.2, полученной для свободного пользования с сервера www.talairach.org [9, 10]. В ходе расчета данной программой были получены таблицы ориентировочной принадлежности пикселей к соответствующим регионам коры головного мозга, отнесенным к полям Бродмана. Для статистического анализа были выбраны показатели суммарного числа пикселей, где величины Т для сравнения гемодинамического ответа между «целевыми» — «нецелевыми» динамиками были выше 2,5. В предлагаемом исследовании гемодинамический ответ анализировали отдельно для двух зон префронтальной коры — дорсо- (поля Бродмана 9, 46) и вентролатеральной (поля Бродмана 44, 45) ее части.

1Н-МР спектроскопию проводили с использованием приемно-передающей 8-канальной катушки head coil 8 Philips. Для правильной ориентации объема интереса (VOI) пациентам проводили диагностическую МРТ по стандартной методике с получением изображений: аксиального Т2-взвешенного и T2-FLAIR, сагиттального T2FLAIR и коронарного T1-FLAIR. Выделение VOI осуществляли с помощью импульсной последовательности PRESS с TE=35 мс и TR=2000 мс, где TE — время эхо, а TR — время задержки между повторяющимися импульсами. Размер вокселя составлял 20×15×10 мм3. Оптимизацию однородности магнитного поля проводили автоматически в кубе с ребром 25 мм, центр куба совпадал с центром спектроскопического вокселя. Подавление сигнала воды осуществляли с помощью преднасыщающего импульса, оптимальные параметры которого определяли автоматически путем интерактивной настройки угла поворота вектора намагниченности сигнала воды. Расположение спектроскопического вокселя было индивидуализировано — он помещался в область средней трети средней лобной извилины правого и левого полушарий таким образом, чтобы захватывать как можно больше серого вещества мозга (пример локализации вокселя и полученного спектра одного из испытуемых — рис. 2). Для получения оптимального соотношения сигнал/шум при минимальном времени исследования использовали количество накоплений сигнала, равное 32.

Сигнал спада свободной индукции обрабатывали на встроенном программном пакете SpectroView, где автоматически производилась аподизация и сужение линий с параметрами — 1,5 для экспоненциального множителя и 3 для гауссовой кривой. Базовая линия корректировалась автоматически и достраивалась вручную. Сигналы метаболитов апроксимировались гауссовыми линиями, после чего амплитуда каждого сигнала нормировалась на амплитуду сигнала неподавленной воды. Конечным результатом являлись отношения сигналов NAA/Н2О, Cho/Н2О, Cr/Н2О, представляющие концентрации соответствующих соединений, нормированные на концентрацию тканевой воды — параметра, наименее вариабельного из всех получаемых при количественном анализе спектральных данных.

Учитывая малый объем выборки, для анализа межгрупповых различий был выбран непараметрический метод Манна—Уитни, для анализа взаимосвязей между гемодинамическими и биохимическими показателями и

выраженностью психопатологической симптоматики по шкале PANSS использовали корреляцию Спирмена (пакет статистических программ SPSS 10.0).

Результаты

Результаты МР спектроскопии в основной и контрольной группах приведены в табл. 1. Из нее следует, что достоверных межгрупповых различий выявлено не было, хотя на уровне тенденции отмечались бóльшие величины средних по показателю уровня холинсодержащих веществ в группе больных.

Характеристики гемодинамического ответа, полученные методом фМРТ у больных приступообразной шизофренией и психически здоровых испытуемых контрольной группы, приведены в табл. 2. При анализе данных фМРТ у всех испытуемых из группы, как больных шизофренией, так и контроля были выявлены значимые гемодинамические различия между «целевыми» и «нецелевыми» стимулами в дорсо- и вентролатеральной префронтальной коре.

Корреляционный анализ выявил значимые корреляции между уровнем NAA в средней лобной извилине левого полушария и суммарной оценкой выраженности позитивной симптоматики (r=–0,79; p=0,05), между уровнем холинсодержащих веществ в средней лобной извилине левого полушария и суммарной оценкой по субшкале негативной симптоматики (r=0,8; p=0,05). Показатели гемодинамического ответа в дорсо- и вентролатеральной префронтальной коре правого полушария коррелировали с суммарной оценкой выраженности позитивной симптоматики (r=0,81; p=0,05 и r=0,9; p=0,02 соответственно).

Обсуждение

Полученные данные говорят об отсутствии статистически достоверных различий между больными и здоровы-

ми по биохимическим характеристикам и гемодинамическому ответу префронтальной коры (сходные данные по результатам протонной МРС уже описывались в литературе [13]). Возможной причиной отсутствия отличий от нормы является вызванная лечением нормализация ряда функций головного мозга (что и определяет устойчивую редукцию психопатологической симптоматики в состоянии ремиссии). Значимыми дополнительными факторами в данной группе являются молодой возраст больных и незначительная длительность заболевания (до 2 лет) от момента появления первых инициальных симптомов, что предполагает сохраняющиеся высокую пластичность головного мозга и достаточные компенсаторные ресурсы.

Следует отметить, что вариабельность тестируемых нейробиологических показателей (особенно полученных методом фМРТ) была достаточно высока внутри групп. Это может быть следствием как малого объема выборки (влияние случайных факторов), так и результатом вариабельности в индивидуально-специфичных паттернах вовлечения префронтальной коры в когнитивные процессы, но дифференцировка этих причин возможна только при наборе большей выборки. Отметим, что при корреляционном анализе у больных было выявлено наличие значимых взаимосвязей между клиническими и МРТпоказателями.

Рассматривая снижение концентрации NAA как отражение гибели или дисфункции нейронов [4], а повышение концентрации холинсодержащих веществ как маркер разрушения или активации синтеза мембранных фосфолипидов [4, 15], можно предположить, что именно эти процессы в левой дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга определяют особенности клинического состояния больных приступообразной юношеской шизофренией во время ремиссии (сходные данные, хотя и в несколько иной группе больных были получены T. Sigmundsen и соавт. [16] для N-ацетиласпартата). С другой стороны, больные с высоким уровнем позитивных

расстройств характеризовались большим гемодинамическим ответом префронтальной коры правого полушария на целевые стимулы. В литературе была найдена лишь одна публикация V. Menon и соавт. [12], в которой отмечалась связь гемодинамического ответа в правой префронтальной дорсолатеральной коре с психопатологическими показателями. Авторы отметили обратную зависимость между рассматриваемым фМРТ-показателем и нарушением мышления. От нашего исследования эту работу отличает характер выборки: были исследованы больные с хронической шизофренией значительно более старшего возраста (в среднем 44,6 года).

Имеющиеся в нашем исследовании противоречия данных спектроскопии (где было показано вовлечение левого полушария) и фМРТ может быть лишь кажущимся. Больший гемодинамический ответ на целевые стимулы справа может быть следствием компенсаторных процессов из-за дисфункции левой дорсолатеральной префронтальной коры. Нельзя исключить и то, что отделы префронтальной коры правого и левого полушарий в разной степени вовлечены в патологический процесс, что в совокупности может определять выраженность позитивных расстройств.

Из изложенного видно, что в настоящей работе методом фМРТ исследовались только дорсо- и вентролатеральная области префронтальной коры. Это объясняется тем, что в литературе (в том числе в обзорных публикациях [2, 3, 5]) имеются данные о разной функциональной роли именно этих зон. Однако полученные нами результаты как относительно межгрупповых различий, так и при корреляционном анализе, свидетельствуют об отсутствии выраженных различий между этими отделами коры.

Таким образом, использование вариантов МРТ (МРС

ифМРТ) при обследовании больных юношеской приступообразной шизофренией, наблюдавшихся в ремиссии после перенесенного первого приступа заболевания, в сравнении со здоровыми, показало отсутствие между ними различий по биохимическим и гемодинамическим показателям функции префонтальной коры, хотя была установлена связь этих показателей с характеристиками состояния больных, оцениваемыми по уровню позитивных

инегативных расстройств (по шкале PANSS).

Исследование было поддержано грантом РФФИ 09-04-12193.

ЛИТЕРАТУРА

1.Ardekani B.A., Choi S.J., Hossein-Zadeh G.A. et al. Functional magnetic resonance imaging of brain activity in the visual oddball task. Brain Res Cogn Brain Res 2002; 14: 3: 347—356.

2.Bunge S.A. How we use rules to select actions: a review of evidence from cognitive neuroscience. Cogn Affect Behav Neurosci 2004; 4: 4: 564—579.

3.Cohen Y.E., Russ B.E., Davis S.J. et al. A functional role for the ventrolateral prefrontal cortex in non-spatial auditory cognition. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 47: 20045—20050.

4.Dager S.R., Oskin N.M., Richards N.M., Posse S. Research Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) to Investigate Psychiatric Disorders. Top Magn Reson Imaging 2008; 19: 2: 81—96.

5.Hillary F.G., Genova H.M., Chiaravalloti N.D. et al. Prefrontal modulation of working memory performance in brain injury and disease. Hum Brain Mapp 2006; 27: 11: 837—847.

6.Kiehl K., Liddle P. An event-related functional magnetic resonance imaging study of an auditory oddball task in schizophrenia. Schizophr Res 2001; 48: 2—3: 159—171.

7.Kiehl K., Stevens M., Celone K. et al. Abnormal hemodynamics in schizophrenia during an auditory oddball task. Biol Psychiat 2005; 57: 9: 1029—1040.

8.Kim D.I., Mathalon D.H., Ford J.M. et al. Auditory oddball deficits in schizophrenia: an independent component analysis of the fMRI multisite function BIRN study. Schizophr Bull 2009; 35: 1: 67—81.

9.Lancaster J.L., Rainey L.H., Summerlin J.L. et al. Automated labeling of the human brain: A preliminary report on the development and evaluation of a forward-transform method. Hum Brain Mapping 1997; 5: 238—242.

10.Lancaster J.L., Woldorff M.G., Parsons L.M. et al. Automated Talairach Atlas labels for functional brain mapping. Human Brain Mapping 2000; 10: 120—131.

11.Lieberman J.A., Perkins D., Belger A. et al. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesisi, pathophysiology, and therapeutic approaches. Biol Psychiat 2001; 50: 884—897.

12.Menon V., Anagnoson R.T., Mathalon D.H. et al. Functional neuroanatomy of auditory working memory in schizophrenia: relation to positive and negative symptoms. Neuroimage 2001; 13: 3: 433—446.

13.Molina V., Sánchez J., Reig S. et al. N-acetyl-aspartate levels in the dorsolateral prefrontal cortex in the early years of schizophrenia are inversely related to disease duration. Schizophr Res 2005; 73: 2—3: 209— 219.

14.Ohrmann P., Siegmund A., Suslow T. et al. Evidence for glutamatergic neuronal dysfunction in the prefrontal cortex in chronic but not in firstepisode patients with schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Schizophr Res 2005; 73: 2—3: 153—157.

15.Ross B., Bluml S. Magnetic resonance spectroscopy of the human brain. Anat Rec 2001; 265: 2: 54—84.

16.Sigmundsеn T., Maier M., Toone B. et al. Frontal lobe N-acetylaspartate correlates with psychopathology in schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Schizophr Res 2003; 64: 1: 63—71.

17.Steen R.G., Hamer R.M., Lieberman J.A. Measurement of brain metabolites by 1H magnetic resonance spectroscopy in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychopharmacology 2005; 30: 11: 1949—1962.

18.Stevens M.C., Calhoun V.D., Kiehl K.A. fMRI in an oddball task: effects of target-to-target interval. Psychophysiology 2005; 42: 6: 636—642.

19.Tanaka Y., Obata T., Sassa T. et al. Quantitative magnetic resonance spectroscopy of schizophrenia: Relationship between decreased N-acetylaspartate and frontal lobe dysfunction. Psychiat and Clin Neuroscie 2006; 60: 365—372.

20.Yoshiura T., Zhong J., Shibata D. et al. Functional MRI study of auditory and visual oddball tasks. Neuro Report 1999; 10: 1683—1688.

21.Zabala A., Sánchez-González J., Parellada M. et al. Findings of proton magnetic resonance spectro1metry in the dorsolateral prefrontal cortex in adolescents with first episodes of psychosis. Psychiat Res Neuroimaging 2007; 156: 33—42.