Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_09_047

Терапия депрессий, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психоза, — одна из актуальных проблем современной психиатрии. В течение многих лет широко обсуждается эффективность и безопасность психофармакологических препаратов различных классов при этих состояниях, в том числе возможность назначения антидепрессантов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [16] была проведена оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии амитриптилином и перфеназином по сравнению с монотерапией перфеназином у амбулаторных больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Было установлено, что 4-месячная комбинированная терапия амитриптилином и перфеназином в отношении редукции симптомов депрессии более эффективна по сравнению с монотерапией перфеназином, но нарушения мышления полнее редуцируются при последней. В ряде исследова-

ний [7, 11, 17, 18] изучалось влияние длительной поддерживающей терапии антипсихотиками в сочетании с трициклическими антидепрессантами у больных шизофренией с развившейся после купирования острого психотического приступа депрессивной симптоматикой. Оказалось, что такая терапия предотвращает развитие повторных обострений шизофрении, не вызывая нежелательных явлений. В этих работах подчеркивается необходимость длительного применения сочетания антипсихотиков и антидепрессантов. В ряде опубликованных результатов мета-анализа соответствующих клинических исследований было подтверждено, что присоединение после купирования острой психотической симптоматики трициклических антидепрессантов к нейролептической терапии существенно улучшает состояние больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. При этом P. Plasky [15] было установлено, что трициклические антидепрессанты эффективны только в отношении собственно депрессии и

не влияют на негативную симптоматику и «отсутствие энергии». Особое внимание им было обращено на возможность развития нежелательного лекарственного взаимодействия нейролептиков и антидепрессантов с усилением побочных эффектов и в связи с этим рассматривается возможность применения антидепрессантов нетрициклической структуры. Автор подчеркивает важность продолжения исследований в этой области, так как, по его мнению, больные шизофренией с депрессивной симптоматикой зачастую не получают адекватного лечения. В других исследованиях [2, 3, 14] была выявлена эффективность и безопасность добавления антидепрессантов группы обратного захвата серотонина к поддерживающей противорецидивной терапии антипсихотиками. Кроме того, обнадеживающие результаты были получены [13] при применении атипичных антипсихотиков. В исследовании S. Dollfus и соавт. [9] была отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость монотерапии оланзапином и рисперидоном у больных с постпсихотическими депрессиями, а R. Emsley и соавт. [10] констатировали их при использовании кветиапина в лечении больных с частичной редукцией психотической симптоматики и депрессией. Однако в литературе есть данные [8] и о том, что применение атипичных антипсихотиков не оказывает заметного влияния на депрессию в межприступный период при шизоаффективном психозе. Особое внимание в рассматриваемом аспекте привлекает клозапин, длительное применение которого, по данным H. Meltzer и G. Okalyi [12], снижает выраженность депрессивной симптоматики и уменьшает риск суицидов у страдающих шизофренией пациентов.

Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам терапии депрессивных расстройств у больных шизофренией после купирования острого приступа, в одной из обобщающих публикаций [19] справедливо указывается на недостаточную доказательную базу многих исследований, связанную с малым числом больных в исследуемых выборках, использованием неадекватных методов оценки состояния пациентов, недостаточной длительностью периода наблюдения.

Целью исследования явилось изучение эффективности лечения больных шизофренией с депрессивной симптоматикой после купирования острого психоза в условиях реальной клинической практики и разработка на этой основе оптимальных терапевтических подходов.

Материал и методы

Изученную выборку составили 183 больных шизофренией с выраженной депрессивной симптоматикой после редукции острого психоза. Отбор пациентов проводили среди больных шизофренией, проходивших в 1997— 2006 гг. стационарное или амбулаторное лечение в клинике психиатрии им. С.С. Корсакова.

Общая характеристика включенных в исследование больных приведена в табл. 1. Квалификация психического состояния больных и диагностическая оценка проводились по МКБ-10. Наряду с этим использовали диагностические критерии одного из вариантов национальной классификации психических заболеваний и перечень синдромов депрессии [6], а также глоссарий «Стандартизованные синдромы унификации клинической оценки состояния больных шизофренией» [1].

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика включен-

ных в исследование больных

В процессе наблюдения пациентов использовали клинико-психопатологический метод и стандартизированные психометрические шкалы: шкалу оценки депрессий у больных шизофренией (Calgary Depression Scale — CDS), шкалу позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS), шкалу оценкиэкстрапирамидныхпобочныхявленийСимпсона— Ангуса (Simpson—Angus Rating Scale — SARS), шкалу патологических непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale — AIMS), шкалу акатизии Барнса (Barnes Akathisia Rating Scale — BARS), шкалу нежелательных побочных явлений (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale — UKU), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI), визуальноаналоговую шкалу (ВАШ).

При включении больных в исследование должен был быть не менее 6 суммарный балл пo CDS. В исследование не включали больных с острыми соматическими и/или хроническими соматическими в стадии обострения заболеваниями, с органическим поражением ЦНС, беременных и кормящих грудью женщин.

Обработку полученных данных проводили с использованием методов статистического анализа. Для уточнения особенностей ряда анализируемых параметров применяли показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартного отклонения. Сравнение средних величин осуществляли с помощью методов дисперсионного анализа (для нормального распределения) и определения медианы для выборок с ненормальным распределением. Для установления взаимосвязи между параметрами, представленными в виде альтернативных переменных, использовали критерий χ2, в виде количественных и порядковых признаков — непараметрический критерий Манна—Уитни. Достоверность различий качественных признаков в динамике на независимых выборках до и после терапии оценивали по методу Мак-Нимара (с поправкой Йетса), методу Манна—Уитни, методу Вилкоксона. Для установления корреляционных связей и факторного анализа применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (для порядковых признаков) и двусторонний

критерий Фишера (для качественных признаков в малых выборках). При использовании большинства методов достоверным считали уровень значимости р<0,05. Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc. 2001).

Результаты и обсуждение

Больные принимали индивидуально подобранную психофармакотерапию. Для проведения поддерживающей терапии после купирования острого психоза применяли различные антипсихотические препараты. При необходимости для коррекции нежелательных неврологических побочных эффектов терапии назначали циклодол, ПК-Мерц или акинетон в адекватных дозах. В случае диссомнических расстройств применяли зопиклон (ивадал) 7,5 мг и др. Изменение дозировок и дополнительное назначение препаратов проводили в случае недостаточной эффективности лечения, появления и/или усиления побочных эффектов, по другим причинам. Во всех случаях регистрировали дозировки антипсихотиков и назначаемых дополнительно препаратов (антидепрессантов, корректоров и др.), в случае изменения дозы препаратов фиксировали причины, побудившие к этому.

Больные получали поддерживающую терапию типичными и атипичными антипсихотиками. Препараты, применявшиеся для проведения поддерживающей антипсихотической терапии, представлены в табл. 2. У 84 пациентов антипсихотический препарат применяли в сочетании с другими психофармакологическими средствами, чаще

— с корректорами, причем у одного больного могло быть несколько дополнительных назначений.

Особую группу составили 18 (9,8%) больных из 183, которые вскоре после купирования психотической симптоматики прекратили прием поддерживающей терапии антипсихотиками. Еще до развития очерченной депрессивной симптоматики эти пациенты нередко испытывали трудности с засыпанием, «общий дискомфорт» — обычно при последующем подробном расспросе удавалось выяснить, что это были тревога и беспокойство. Эта категория больных нередко обращалась к врачам разных специаль-

ностей, не сообщая о недавно перенесенном психозе. Назначавшиеся (как правило) транквилизаторы не облегчали состояния и не препятствовали появлению и усилению депрессивной симптоматики. Больным, у которых поддерживающая терапия антипсихотиками была прервана, с целью купирования депрессивной симптоматики, развившейся после редукции острого психотического состояния, в первую очередь возобновляли прием антипсихотиков. В 13 (72%) наблюдениях из 18 возобновление поддерживающей терапии антипсихотическими препаратами приводило к быстрой редукции депрессивных симптомов и значительному улучшению состояния. Эти данные свидетельствуют, что возникновение и усиление депрессивной симптоматики являлось признаком надвигающегося обострения шизофрении. Возобновление антипсихотической терапии в адекватных дозах позволило не только купировать депрессивную симптоматику, но и предотвратило развитие обострения. Таким образом, в качестве первого шага в терапевтическом алгоритме лечения депрессивных расстройств, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния, следует рассматривать тщательный контроль за соблюдением режима поддерживающей терапии и адекватностью дозирования антипсихотических препаратов. Учитывая, что улучшение состояния с отчетливой редукцией депрессивной симптоматики у 13 больных произошло на монотерапии антипсихотическим препаратом без дополнительного назначения антидепрессанта, эти наблюдения не вошли в последующий анализ применения антидепрессантов различных групп у изучаемой категории пациентов.

Для лечения депрессивных расстройств, развившихся после купирования острой психотической симптоматики, больным назначались антидепрессанты, принимавшиеся вместе с поддерживающей антипсихотической терапией. Одному больному назначался в данный период времени один антидепрессант, сочетанное назначение антидепрессантов различных групп допускалось в качестве средства преодоления терапевтической резистентности при недостаточной эффективности предшествующей терапии антидепрессантами. Такие наблюдения подвергались особо-

му анализу. Применялись антидепрессанты, относящиеся к различным группам. Преобладали серотонинергические

—из группы обратного захвата серотонина (пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам) и коаксил; трициклические (амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин, пипофезин — азафен); а также препараты других групп (мапротилин, миансерин, миртазапин, пирлиндол). Количество принимавших тот или другой антидепрессант больных и применявшиеся суточные дозы указаны в табл. 3.

Анализ полученных данных показал, что интервал применявшихся суточных дозировок был различным для препаратов различных групп. При применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тианептина интервал применяемых суточных дозировок соответствовал рекомендуемым производителем. При применении трициклических антидепрессантов верхняя граница интервала была ниже, чем указано в рекомендациях по применению препаратов. Такая же ситуация обнаружена и при применении пирлиндола и мапротилина. Это косвенно может указывать на худшую переносимость высоких доз этих антидепрессантов.

Суммарное число (289) назначений антидепрессантов значительно превосходило число включенных в исследование больных шизофренией с развившейся после купирования острого психотического приступа депрессивной симптоматикой (170). Среднее значение числа антидепрессантов, назначавшихся одному больному шизофренией с целью купирования депрессивных расстройств, развивавшихся после купирования острой психотической симптоматики, составило 1,7. При детальном анализе полученных данных выявлено, что у большей части больных

—120 (71%) улучшение состояния с выраженной редукцией депрессивной симптоматики наступило после первичного назначения антидепрессанта. У остальных 50 (29%) больных эффект применения антидепрессантов был незначительным, им проводилась неоднократная смена антидепрессивного препарата и другие мероприятия, направленные на преодоление терапевтической резистентности.

Таблица 3. Антидепрессанты, применявшиеся для лечения депрессий, развившихся у больных шизофренией

Для оценки прогностической значимости динамического изменения отдельных характеристик заболевания был проведен корреляционный анализ в группах больных

— респондеров и нонреспондеров. Выявлены различные типы динамики депрессивных нарушений, возникших у больных шизофренией в период после купирования острого психотического состояния. Результаты анализа корреляционной связи позволили выделить благоприятный и неблагоприятный варианты динамики ответа на лечение, и на этом основании оптимизировать терапевтические подходы к коррекции данных нарушений.

Благоприятный тип динамики был выявлен в тех случаях, когда, несмотря на длительное существование депрессивной симптоматики и медленный темп редукции депрессивных расстройств на фоне проводимой комплексной (антипсихотик + антидепрессант) терапии, в состоянии больных не отмечалось усложнения или видоизменения синдромальной картины депрессивных нарушений. На фоне длительной терапии антипсихотиками в средних и малых дозах в сочетании с антидепрессантами в средних дозах удавалось достичь значительного (вплоть до полного разрешения депрессивной симптоматики) улучшения. Это позволило квалифицировать такие аффективные расстройства в рамках пролонгированной депрессивной фазы (без усложнения симптоматики).

Менее благоприятный тип динамики наблюдался, когда, несмотря на проводимую комплексную терапию антипсихотиками и антидепрессантами, отмечалось длительное существование депрессивной симптоматики с постепенным видоизменением и усложнением структуры аффективного синдрома. В таких случаях применялась терапия антипсихотиками в средних дозах в сочетании с антидепрессантами в малых и средних дозах. Из-за недостаточной эффективности проводимой терапии и отсутствия должной редукции депрессивной симптоматики лечение изменяли.

Для оптимизации алгоритма смены терапии был проведен анализ эффективности различных схем лечения, назначавшихся больным шизофренией с целью купирования депрессии. Изучена динамика состояния при изменении терапии (дополнительное назначение тех или иных препаратов, коррекция дозировок препаратов: антипсихотиков, антидепрессантов и корректоров). В соответствии с полученными данными, наиболее эффективный и безопасный путь при отсутствии улучшения состояния после дополнительного назначения антидепрессивного препарата — замена применяемого антидепрессанта на трициклический с седативным компонентом действия (амитриптилин) в дозе до 75 мг/сут. При неэффективности этого шага следовало отменить антидепрессант и повысить дозировку антипсихотика. В наиболее трудных случаях улучшения самочувствия с редукцией депрессивной симптоматики удавалось добиться, только назначив в качестве антипсихотического средства клозапин. Следует отметить, что в случаях, когда для преодоления терапевтической резистентности предпринимались попытки увеличить дозу антидепрессанта, улучшения состояния добиться не удавалось. Напротив, нередко отмечалось ухудшение самочувствия (усиление тревожности, нарушений мышления, растерянности, появление расстройств других регистров, что сопровождалось повышением суммарного балла по шкале PANSS), угроза развития обострения. Таким образом, описанная выше клиническая ситуация с

длительным существованием депрессивной симптоматики, которая плохо поддавалась терапевтическому воздействию, сопровождалась постепенным видоизменением и усложнением структуры синдрома, и редукции которой удавалось достичь лишь при усилении терапии антипсихотиками, позволила квалифицировать такие расстройства в рамках аффективного приступа (с постепенным изменением и усложнением депрессивных расстройств).

Была предпринята попытка выявить факторы, влияющие на возникновение благоприятного или неблагоприятного типа динамики депрессивных нарушений. Проведенный анализ показал, что важнейшим клиническим признаком, позволяющим предположить наличие той или иной динамики депрессивных нарушений, является факт постепенного изменения структуры депрессивных нарушений с усложнением их симптоматики, присоединением нарушений других регистров — р=0,015 (табл. 4). Кроме того, неблагоприятная динамика депрессивных нарушений реже наблюдалась при использовании в качестве поддерживающего антипсихотического препарата атипичного нейролептика клозапина (р=0,030). Другие анализируемые факторы (включая структуру депрессивных нарушений, количество предшествующих психотических приступов, тип становления депрессивных нарушений, тип течения шизофренического процесса и др.) не показали значимого влияния на прогноз благоприятного или неблагоприятного типа динамики депрессивных нарушений в межприступном периоде. Это подчеркивает важность тщательной динамической оценки имеющихся у больного психопатологических нарушений для того, чтобы своевременно выявлять намечающиеся тенденции развития симптоматики и на этой основе оптимизировать процесс лечения.

Был также проведен анализ связи выраженности аффективной симптоматики с симптоматикой других регистров у больных шизофренией после купирования острого психоза. В случаях, когда антидепрессанты присоединяли к антипсихотической терапии до момента редукции психотической симптоматики, отмечалась отрицательная динамика состояния с возобновлением галлюцинаторных переживаний, тревоги, нарушений сна. При запоздалом распознавании и длительном персистировании депрессивной симптоматики результаты терапии были хуже, возрастал риск развития обострений. При преждевременной отмене антидепрессантов у больных отмечалось возобновление депрессивной симптоматики. Полученные данные подтверждают важность своевременного выявления и адекватной терапии аффективных расстройств.

Для оценки стабильности достигнутого улучшения состояния (редукция депрессивной симптоматики, стойкая ремиссия) была изучена прогностическая значимость отдельных характеристик заболевания. Проведен анализ влияния различных факторов в группах больных со стойким улучшением и тех, где стойкого улучшения добиться не удалось (у которых после значительного улучшения состояния вновь наступило ухудшение). В качестве факторов рассматривались признаки, характеризующие клиническое состояние и социо-демографические особенности пациентов. В табл. 5 приведены те факторы, значимость которых была статистически достоверной (р<0,05).

Выявлено, что особое прогностическое значение имела достаточная продолжительность комплексной терапии с применением антидепрессантов и антипсихотиков. На этапе купирования депрессивной симптоматики для стабильной редукции аффективных расстройств требовались месяцы приема комбинированной терапии антидепрес-

ЛИТЕРАТУРА

1.Жариков Н.М., Либерман Ю.И. Стандартизированные синдромы унификации клинической оценки состояния больных шизофренией. М 1970; 76.

2.Кинкулькина М.А. Депрессии при различных психических заболеваниях — клиника и лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2007; 46.

3.Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Депрессии при шизофрении и алкоголизме. Клиника и лечение. М 2009; 216.

4.Морозов Г.В., Шумский Н.Г. Введение в клиническую психиатрию. М: НГМА 1998; 424.

5.Снежневский А.В. (ред.) Руководство по психиатрии в 2 томах. М 1983.

6.Тиганов А.С. (ред.) Руководство по психиатрии в 2 томах. М 1999.

7.Bartels S.J., Drake R.E. Depression in schizophrenia: Current guidelines to trearment. Psychiat Quarterly 1989; 60: 4: 337—357.

8.Ceskova E., Svestka J. Double-blind comparison of risperidone and haloperidol in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Pharmacopsychiatry 1993; 26: 121—124.

9.Dollfus S., Olivier V., Chabot B. et al. Olanzapine versus risperidone in the treatment of post-psychotic depression in schizophrenic patients. Schizophr Res 2005; 78: 2—3: 157—159.

10.Emsley R.A., Buckley P., Jones M.A., Greenwood M.R. Differential effect of quetiapine on depressive symptoms in patients with partially responsive schizophrenia. J Psychopharmacol 2003; 17: 2: 210—215.

11.Hogarty G.E., McEvoy J.P., Ulrich R.F. et al. Pharmacotherapy of impaired affect in recovery schizophrenic patients. Arch Gen Psychiat 1995; 52: 29—41.

12.Meltzer H.Y., Okalyi G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk assessment. Am J Psychiat 1995; 152: 183—190.

13.Moller H.J. Occurrence and treatment of depressive comorbidity/ cosyndromality in schizophrenic psychoses: conceptual and treatment issues. World J Biol Psychiat 2005; 6: 4: 247—263.

14.Mulholland C., Lynch G., King D.J., Cooper S.J. A double-blind, placebocontrolled trial of sertraline for depressive symptoms in patients with stable, chronic schizophrenia. J Psychopharmacol 2003; 17: 1: 107—112.

15.Plasky P. Antidepressant usage in schizophrenia. Schizophr Bull 1991; 17: 4: 649—657.

16.Prusoff B.A., Williams D.H., Weissman M.M., Astrachan B.A. Treatment of secondary depression in schizophrenia: A double-blind, placebo-controlled trial of amitriptyline added to perphenazine. Arch Gen Psychiat 1979; 36: 569—575.

17.Siris S.G. Assessment and treatment of depression in schizophrenia. Psychiat Annals 1994; 24: 9: 463—467.

18. Siris S., Pollack S., Bermanzohn P., Stronger R. Adjunctive imipramine for a broader group of post-psychotic depressions in schizophrenia. Schizophr Res 2000; 44: 3: 187—192.

19.Whitehead C., Moss S., Cardno A., Lewis G. Antidepressants for the treatment of depression in people with schizophrenia: a systematic review. Psychol Med 2003; 33: 4: 589—599.