Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_01_025

На сегодняшний день большой вклад в структуру неврологической патологии, особенно раннего детского возраста, вносят болезни из группы наследственных нейрометаболических заболеваний, которые характеризуют-

ся прогрессирующим течением, нарушением двигательных и психических функций, а также отсутствием лечения при большинстве форм болезней. Среди наследственных нейрометаболических заболеваний большой интерес для

неврологов, неонатологов, педиатров представляет группа митохондриальных энцефаломиопатий. Несмотря на разработанные критерии диагностики, в некоторых случаях заболевания данной группы остаются нераспознанными, что связано с выраженным клиническим и генетическим полиморфизмом и трудностями подтверждающей лабораторной диагностики. Митохондриальные энцефаломиопатии — это обширный класс наследственных заболеваний, обусловленных нарушениями дыхательной цепи митохондрий. В 1962 г. R. Luft и соавт. [21] впервые описали двух сестер с нетиреоидным гиперметаболизмом и «потерей сопряжения» между окислением и фосфорилированием в митохондриях мышечной ткани (болезнь Люфта). С этого времени открыто большое число разнообразных митохондриальных заболеваний, суммарная частота которых по разным оценкам составляет 1:5000—1:10 000 живых новорожденных. Заболевания из этой группы дебютируют в любом возрасте. К митохондриальным энцефаломиопатиям, манифестирующим в раннем возрасте с грубыми прогрессирующими неврологическими нарушениями, относится подострая некротизирующая энцефаломиелопатия, или синдром Ли (СЛ) [1—3, 5, 22]. Данное заболевание часто протекает под «маской» энцефаломиелита, перинатального поражения нервной системы, нервно-мышечных заболеваний, что представляет определенные диагностические трудности. Поэтому знание основного клинического синдрома нейрорадиологических особенностей СЛ позволяет заподозрить его на ранних этапах и направить больного на соответствующие генетические обследования.

Данное исследование посвящено ведущим клиническим, нейрорадиологическим, молекулярно-генетичес- ким исследованиям СЛ у детей.

СЛ (Leigh syndrome) или подострая некротизирующая энцефаломиелопатия — редкое наследственное заболевание, генетически чрезвычайно гетерогенное. СЛ может быть связан с мутациями в генах, кодирующих полипептиды комплексов дыхательной цепи митохондрий и белки, принимающие участие в сборке комплексов дыхательной цепи митохондрий на внутренней митохондриальной мембране; сходную клиническую картину могут давать нарушения в генах, кодирующих ферменты метаболизма пирувата [26]. СЛ дебютирует преимущественно в раннем детском возрасте, характеризуется прогрессирующими неврологическими расстройствами (утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, мышечной гипотонией, мозжечковыми и экстрапирамидными расстройствами, судорогами), лактат-ацидозом и характерными нейрорадиологическими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [1—5, 25, 26, 28]. СЛ был впервые описан Денисом Ли в 1951 г. [19].

Патогенез

Первоначально предполагалось, что в основе заболевания лежат нарушения метаболизма тиамина, которые не получили подтверждения [4, 8, 9]. Постепенно накапливались данные о первичных биохимических причинах заболевания — F. Hommes и соавт. [17] в 1968 г. описали семью с 3 сибсами с СЛ, у которых было выявлено снижение активности пируват карбоксилазы в печени. С середины 70-х годов появились данные о том, что причиной некоторых случаев СЛ является недостаточность пируват дегидрогеназного комплекса [15, 18]. Впоследствии были

найдены и другие молекулярно-генетические нарушения, ответственные за развитие СЛ, что подтверждает выраженную генетическую гетерогенность данного синдрома. Было показано, что мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) (гены, кодирующие субъединицы АТФ-азы или тРНК), мутации ядерных генов, кодирующих полипептиды комплекса дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ) (NDUFS4, NDUFS5, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, SDHA), мутации ядерных генов, контролирующих сборку КДЦМ на митохондриальной мембране (SURF1, COX10, COX15, SCO2, BCS1L), приводят к развитию СЛ [6, 7, 10, 11, 13, 20].

Известно, что самым частым биохимическим дефектом при СЛ является недостаточность IV КДЦМ — цитохром с-оксидазы (СOX) [25, 27]. Данный фермент является последним в электрон-транспортной системе митохондрий. СOX состоит из 13 субъединиц, 3 из которых кодируются мтДНК, а остальные — ядерными генами. Однако мутации в генах, кодирующих субъединицы этого фермента, чрезвычайно редки. Чаще всего причиной СЛ являются нарушения белков, которые участвуют в сборке субъединиц СOX на митохондриальной мембране. Известно девять генов, контролирующих сборку СОХ: SURF-1 (9q34), SCO1 (17p13-p12), SCO2 (22q13), COX10 (17p12-p11.2), COX 15 (10q24), COX11 (17q22), COX17 (3q), COX18 (4q21.1), COX19 (7p22.3).

Одной из частых причин СЛ являются мутации гена SURF1. Ген SURF1 картирован на хромосоме 9q34 в кластере 6 высококонсервативных генов «домашнего хозяйства» семейства SURF. Белок SURF1 (Sea Urchin Retroposon Family 1) встроен во внутреннюю мембрану митохондрии и играет решающую роль в сборке СОХкомплекса. Все мутации в гене SURF1 приводят к биосинтезу укороченного белка и повреждениям СОХкомплекса. Белок предшественник SURF1 (35kDa) импортируется в митохондрии, где образуется его зрелая (30kDa) форма. Гомологом данного гена у дрожжей Saccharomyces cerevisiae является ген SHY1, кодирующий белок, участвующий в сборке СОХ [29]. В гене SURF1 описано более 50 мутаций. Около 50% составляют миссенс, нонсенс мутации и небольшие делеции. Наиболее частыми являются делеция 10 нуклеотидов со вставкой 2 нуклеотидов (311-321del10insAT) в 4-м экзоне и делеция 2 нуклеотидов (845delCT) в 9-м экзоне гена. В большинстве европейских стран превалирующей является мутация 311-321del10insAT [11].

При проведении биохимических исследований у большинства пациентов с СЛ, обусловленном мутациями гена SURF1, наблюдается повышение концентрации лактата в крови и спинномозговой жидкости, повышение соотношения лактат/пируват, что является отражением нарушения окислительно-восстановительного статуса цитоплазмы, также часто наблюдается «парадоксальная гиперкетонемия» — повышение уровня кетоновых тел после пищевой нагрузки и высокое соотношение 3-гидроксибу- тират/ацетоацетат в крови. При проведении анализа органических кислот мочи может наблюдаться повышенная экскреция органических кислот, участвующих в цикле Кребса (фумаровая, янтарная и др.).

Клинические проявления

Начало заболевания приходится на первые годы жизни, в редких случаях дебют основных неврологических

нарушений происходит в подростковый период [2, 5, 26].

Вбольшинстве случаев неврологические расстройства при СЛ появляются постепенно, в редких случаях — остро. Развитию могут предшествовать интеркуррентные инфекции, протекающие с фебрильной температурой, вакцинация или хирургические вмешательства. При манифестации заболевания на 1-м году жизни происходит утрата ранее приобретенных психомоторных навыков, развивается диффузная мышечная гипотония, появляются нарушения вскармливания (слабость сосания, нарушения глотания, отказ от еды, необъяснимые рвоты), повышенная возбудимость или сонливость, беспричинный крик, эпилептические судороги, преимущественно миоклонического характера. При начале заболевания на 2-м году жизни ведущими синдромами являются задержка двигательного развития, мозжечковые расстройства (шаткость при ходьбе, дизартрия), больные дети начинают постепенно утрачивать ранее приобретенные навыки. В последующем присоединяются генерализованные эпилептические приступы, часто развиваются дыхательные расстройства (эпизоды гиперили апноэ, особенно во время инфекционных заболеваний, стридорозное дыхание), наружная офтальмоплегия, спонтанный нистагм, бульбарный синдром и экстрапирамидные расстройства в виде дистонии и хореиформных гиперкинезов. При «мягких» формах у больных наблюдается задержка психомоторного развития, такие пациенты часто наблюдаются у неврологов с диагнозом детского церебрального паралича [2, 5, 14, 22].

Вряде случаев в патологический процесс вовлекается преимущественно периферическая нервная система, при этом наблюдаются диффузная мышечная гипотония, арефлексия, атрофия мышц и снижение скорости проведения по периферическим нервам [26].

При начале заболевания в старшем и подростковом возрасте, как правило, отмечаются экстрапирамидномозжечковые расстройства, в дальнейшем присоединяются пирамидные нарушения, судороги [5, 11, 14, 25].

Течение СЛ неуклонно прогрессирующее, в некоторых случаях заболевание протекает волнообразно, эпизоды ухудшения состояния совпадают с течением инфекционных заболеваний [2—5, 22, 26].

Данные лабораторных и функциональных исследований

При МРТ головного мозга выявляют билатеральные, симметричные изменения в области таламуса, моста, продолговатого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга в виде повышения интенсивности сигнала в T2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) и FLAIR, сходные с изменениями, наблюдаемыми при связанной с недостаточностью тиамина энцефалопатии Вернике. Преимущественное поражение базальных ганглиев объясняют повышенной чувствительностью этих структур к гипоксии. Также у некоторых больных могут наблюдаться очаги поражения белого вещества полушарий головного мозга с формированием кист [26, 28]. При электронейромиографии регистрируют снижение скорости проведения по периферическим нервам, свидетельствующее о демиелинизации [26].

Материал и методы

Под нашим наблюдением находятся 27 пациентов с СЛ (24 — из России, 3 — из Украины), из них 13 пациентов мужского пола и 14 — женского. Полимеразную цеп-

ную реакцию (ПЦР) 9 экзонов гена SURF1 и прилежащих к ним областей интронов проводили как описано ранее [24], за исключением прямого олигонуклеотидного праймера для амплификации 8-го экзона гена: S8F 5’ — AAC- CTA-GGC-AAG-TAC-TGA-GCG — 3’[17]. Прямое нерадиоактивное секвенирование проводили на приборе АBI 310 Automatic Sequencer (Applied Biosystems).

Для исследования частых мутаций в гене SURF1 применяли SSCP анализ (анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК) (рис. 1).

Для исследования полиморфизма IVS1+58С>T в гене SURF1 использовали ПДРФ-анализ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) (эндонуклеаза рестрикции HspAI).

Результаты

Среди обследованных нами больных средний возраст манифестации составил 11,6 мес. Больные поступали в стационар с различными направляющими диагнозами: последствия перинатального поражения нервной системы — 12 человек, перенесенного энцефалита — 8, с подозрением на наследственные заболевания из группы нарушений обмена веществ — 7. Основными манифестными симптомами СЛ являлись задержка психомоторного развития, необъяснимые эпизоды вялости и сонливости, нарушения вскармливания (отказ от еды, рвоты, срыгивания), диффузная мышечная гипотония. Практически у всех пациентов заболевание развивалось постепенно, только в 2 случаях имело острое начало по типу острого вирусного энцефалита с быстрой утратой приобретенных ранее психомоторных навыков. По мере прогрессирования болезни у всех пациентов происходила утрата ранее приобретенных навыков, развивался тетрапарез смешанного характера, бульбарно-псевдобульбарный синдром. В 91% случаев наблюдался гипертрихоз, локализующийся на конечностях, туловище (рис. 2). У 74% больных выявлялся мозжечковый синдром в виде динамической атак-

Рис. 1. ДНК-диагностика 3 частых мутаций в гене SURF1 с помощью метода SSCP анализа (электрофорез в 8% полиакриламидном геле).

1.Нормальный ПЦР-фрагмент 3—4 экзонов гена SURF1.

2.Мутация 312-321del 311-312insАТ в 4-м экзоне в гетерозиготном состоянии.

3.Мутация 574-575insCTGC в 7-м экзоне в гетерозиготном состоянии.

4.Нормальный ПЦР-фрагмент 6—7 экзонов гена SURF1.

5.Мутация 845delCT в 9-м экзоне в гетерозиготном состоянии.

6, 7, 8. Нормальный ПЦР-фрагмент 8—9 экзонов гена SURF1. 9. Маркер молекулярного веса pUC19/MspI.

Рис. 2. Гипертрихоз при синдроме Ли.

Рис. 3. Основные клинические проявления синдрома Ли.

а — задержка психомоторного развития; б — мышечная гипотония; в — гипертрихоз; г — мозжечковый синдром; д — офтальмопарез; е — полиневропатический синдром; ж — дыхательные нарушения; з — пирамидный синдром; и — частичная атрофия зрительных нервов; к — экстрапирамидные расстройства; л — эпилептический синдром.

Рис. 4. Спектр и частота мутаций в гене SURF1 в обследуемой группе больных.

сии, интенционного тремора и дизартрии. Другими наиболее частыми симптомами являлись наружная офтальмоплегия (65%), спонтанный ротаторный нистагм (42%), полуптоз (51%) и легкий экзофтальм (37%). Более чем в половине случаев основными симптомами являлись периферическая полиневропатия с атрофиями мышц. Генерализованные эпилептические приступы были отмечены у 2 пациентов. У 1/3 пациентов наблюдалась частичная атрофия зрительных нервов, в 2 случаях — макулодистрофия по типу «вишневой косточки». Экстрапирамидные расстройства в виде мышечной дистонии, фрагментарных миоклоний и хореических гиперкинезов конечностей были отмечены у 3 пациентов с дебютом заболевания на 2-м году жизни. Частота встречаемости основных клинических симптомов у 27 больных приведена на рис. 3.

Всем больным было проведено определение концентрации лактата в крови: в среднем 3,1 мМ/мл (от 1,9 до 5,1 мМ/мл) при норме до 1,8 мМ/мл.

Молекулярно-генетические исследования были проведены всем больным. При анализе гена SURF1 было обнаружено 7 различных мутаций, включая ранее не описанные дупликацию/делецию dupIVS8-45-749delAG-816, миссенс замену A703G и мутацию сайта сплайсинга IVS81G>C. Самой частой мутацией в гене SURF1 оказалась делеция 2 нуклеотидов в 8-м экзоне гена (845delCT) — 64,8% мутантных аллелей (35/54) (рис. 4). 17 пациентов являются генетическими компаундами, у остальных 10 — мутация 845delCT выявлена в гомозиготном состоянии.

Мы разработали простой и надежный тест на 3 мутации в гене SURF1. Пример детекции мутаций 845delCT, 574-575insCTGC, 311-321del10insAT с помощью метода SSCP (представлен на рис. 1).

При секвенировании 1-го экзона и прилежащих к нему интронных областей гена SURF1 у всех пациентов с мутацией 845delCT был обнаружен полиморфизм IVS1+58С→Т в 1-м интроне гена. Для определения частоты встречаемости полиморфизма было проведено исследование в контрольной группе из 100 здоровых индивидуумов. Анализ проводили методом ПДРФ. В данной группе частота полиморфного аллеля IVS1+58Т составила 3% (6/200), нормального аллеля — 97% (194/200). Таким образом, наблюдается сцепленное наследование мутации 845delCT и полиморфизма IVS1+58C→T в гене SURF1.

У 1 пациента обнаружена новая замена A703G, приводящая к замене метионина на валин в 235-м положении (M235V). Ранее была описана замена метионина на треонин в этом же кодоне [24]. У 3 пациентов обнаружена ранее не описанная мутация, приводящая к нарушению сплайсинга 7-го интрона гена. Замена гуанина на цитозин в 7-м интроне гена, вероятно, приводит к нарушению сплайсинга и укорочению белка. Описано около 8 мутаций сайта сплайсинга в гене SURF1. Эта новая мутация, вероятно, характерна для российской популяции. У 1 пациента в компаундном состоянии с мутацией 574-575ins CTGC найдена ранее не описанная мутация в гене SURF1, относящаяся к типу комплексных перестроек. Мутация представляет собой дупликацию 114 пар нуклеотидов с делецией 2 нуклеотидов внутри дуплицируемого фрагмента [dupIVS8-45-749delAG-816] (рис. 5). Дуплицируемый фрагмент фланкируется с 5’ и 3’ концов TGCAGпоследовательностью. Можно предположить, что при трансляции мутантной РНК образуется сдвиг рамки считывания и формируется преждевременный стоп-кодон в позиции 278, приводящий к элиминации всего 9-го экзона гена SURF1.

МРТ головного мозга было проведено 19 пациентам. В 80% случаев отмечалась суб- и кортикальная атрофия умеренной степени выраженности. У 50% пациентов визуализировались симметричные, четко очерченные гиперинтенсивные в Т2-ВИ и режиме FLAIR и гипоинтенсивные в Т1-ВИ очаги в области базальных ганглиев, стволе головного мозга (рис. 6). У 25% больных наблюдалась демиелинизация в области полушарий мозжечка.

Обсуждение

На основании сочетания в клинической картине прогрессирующего течения заболевания в виде утраты приобретенных ранее навыков, мышечной гипотонии, наличия симметричных очагов демиелинизации при МРТ головного мозга в области базальных ганглиев, ствола, мозжеч-

ка дифференциальная диагностика проводилась между острым рассеянным энцефаломиелитом, наследственными нейрометаболическими и нервно-мышечными заболеваниями.

В ряде случаев начало СЛ сходно с течением острого воспалительного заболевания нервной системы, для которого характерно общеинфекционное начало, выраженные общемозговые нарушения, в дальнейшем довольно быстро развивается неврологическая картина с вовлечением

впатологический процесс как центральной, так и периферической нервной системы. Часто при остром рассеянном энцефаломиелите, так же как при СЛ, развиваются очаговые симптомы, указывающие на локализацию поражения в полушариях и/или стволе головного мозга, а также в спинном мозге. При преимущественной локализации

встволе головного мозга развивается бульбарный синдром с нарушениями глотания и дыхания, к этому иногда присоединяются признаки поражения отводящего и лицевого нервов. Спинальные симптомы проявляются пара- и тетрапарезами, обычно центрального характера, однако иногда наблюдаются явления периферического пареза. Мозжечковые расстройства часто имеются в виде нистагма и динамической атаксии, экстрапирамидные —

ввиде дистоний и различных видов гиперкинезов. В спинномозговой жидкости часто обнаруживают плеоцитоз умеренной степени выраженности. После перенесенного острого рассеянного энцефаломиелита, как правило, постепенно наступает полное либо частичное выздоровление, или могут наблюдаться стойкие остаточные явления, чаще в виде атрофии зрительных нервов и парезов конечностей, в то время как при СЛ заболевание имеет неуклонно прогрессирующее течение, несмотря на проводимую противовирусную, гормональную терапию.

При сочетании мышечной гипотонии с лактатацидозом диагностический поиск проводился в группе митохондриальных энцефаломиопатий с ранним дебютом. Среди манифестирующих в данном возрастном диапазоне заболеваний дифференциация проводилась в группе митохондриальных энцефаломиопатий, в частности с СЛ, синдромом Кернса—Сейра, синдромом NARP (невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки). При синдроме NARP, так же как при СЛ, заболевание часто манифестирует на 1-м году жизни, основной клинический синдром включает мышечную слабость, атаксию и прогрессирующий характер течения заболевания. При синдроме NARP в отличие от СЛ чаще наблюдаются офтальмологические нарушения в виде пигментной дегенерации сетчатки, макулодистрофии, характерно более раннее развитие эпилептического синдрома и нарушение интеллектуального развития, при МРТ головного мозга визуализируется кортикальная/субкортикальная и церебеллярная атрофия.

Для синдрома Кернса—Сейра характерна манифестация заболевания в детском возрасте, более медленное нарастание основных клинических проявлений в виде прогрессирующей наружной офтальмоплегии, пигментной дегенерации сетчатки, мозжечкового синдрома, в ряде случаев выраженного плеоцитоза в спинномозговой жидкости, что не наблюдалось в обследуемой нами группе больных.

При постепенном подостром течении СЛ и дебюте в раннем возрасте дифференциальный диагноз необходимо проводить со спинальными мышечными атрофиями, для

которых основными симптомами являются раннее начало, наличие диффузных атрофий с преимущественной локализацией в проксимальных группах мышц, генерализованная мышечная гипотония, фасцикуляции мышц языка и характерные электронейромиографические изменения.

Таким образом, только тщательный сбор анамнеза, оценка неврологической картины болезни и данных лабораторных и функциональных методов исследования позволяет сузить диагностический поиск и отправить больного в специализированный центр для подтверждения предполагаемого диагноза.

При проведенном молекулярно-генетическом исследовании нами показано, что мутации в гене SURF1 являются самой частой причиной СЛ в России. Самой частой мутацией в гене SURF1 является 845delCT — 64,8% мутантных аллелей. Эти данные согласуются с результатами польских исследований [24] и подтверждают славянское происхождение мутации 845delCT [12]. Всего нам удалось идентифицировать 92,6% мутантных аллелей в гене SURF1. Обнаружен новый полиморфизм IVS1+58С→Т в 1-м интроне гена, сцепленный с частой мутацией 845delCT. В европейской популяции, где самой частой является мутация 312-321del10insAT, было показано, что два внутригенных полиморфизма наследуются сцеплено с данной мутацией (280T>C, 573C>G) [16]. В нашей выборке у 1 пациента мы не обнаружили мутации 312-321del10insAT, тогда как оба полиморфизма у него присутствовали.

Мы описали новую мутацию в гене SURF1, относящуюся к типу комплексных перестроек. На данный момент в литературе описана только одна комплексная перестройка в гене SURF1 [23]. Выявленная мутация представляет собой большую дупликацию (114 пар нуклеотидов) в 8-м экзоне гена [dupIVS8-45-749delAG-816].

Пренатальная диагностика митохондриальных болезней представляет большие трудности: для заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, пренатальная диагностика в связи с феноменом гетероплазмии и случайным распределением мутантной мтДНК не проводится, а для заболеваний, связанных с мутациями ядерных генов, необходимо точно установить молекулярно-генетический дефект.

Приводим пример.

Пациент П. поступил в отделение психоневрологии РДКБ впервые в возрасте 1 год 2 мес с жалобами на задержку физического, утрату двигательного и речевого развития, периодические рвоты.

Анамнез жизни: ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии, гестоза. Роды самостоятельные на 40-й неделе. Вес при рождении 3530 г, рост 55 см, с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Из роддома выписан на 5-е сутки с диагнозом «перинатальное поражение нервной системы гипоксического генеза». С 1-го месяца жизни наблюдался у невролога по месту жительства с последствиями перинатального поражения нервной системы гипоксического генеза, получал курсами дегидратационную, ноотропную и нейротрофическую терапию с положительным эффектом. Формула развития: голову держал с 2 мес, сидел самостоятельно с 6 мес, вставал у опоры с 10—11 мес, ходил с поддержкой за руку с 1 года.

Анамнез заболевания: с 9-го месяца жизни появились необъяснимые эпизоды рвот, в связи с чем наблюдался у гастроэнтеролога с нарушениями моторики желудочнокишечного тракта, получал препараты, улучшающие его

моторику с положительным эффектом. В 1 год 2 мес мама ребенка обратила внимание на появившееся сходящееся косоглазие. В 1 год 5 мес у ребенка возникла многократная неукротимая рвота, после которой развилась общая слабость, ребенок стал хуже ходить, сидеть и держать голову и потерял интерес к окружающему. Пациенту была проведена МРТ головного мозга, на которой была обнаружена демиелинизация в области ствола мозга. С подозрением на митохондриальную патологию ребенок поступил в отделение психоневрологии РДКБ для уточнения диагноза и проведения лечения.

При осмотре состояние ребенка средней тяжести, тяжелое по основному заболеванию. Гипотрофия II степени. Кожные покровы чистые, бледно-розовые. Гипертрихоз спины, конечностей. Границы сердца не расширены, ритм правильный. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул, диурез в норме.

В неврологическом статусе: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Окружность головы 52,5 см.

Черепные нервы: зрение предметное, фотореакция сохранена, взор фиксирует и следит, глазные щели симметричные, легкое ограничение движения глазных яблок во всех направлениях, сходящееся косоглазие, усиливающееся к вечеру, нистагм спонтанный с ротаторным компонентом, иннервация мимических мышц не нарушена, слух не нарушен, глоточный и небный рефлексы высокие, саливация не усилена, слабоположительные рефлексы орального автоматизма.

Двигательно-рефлекторная сфера: голову держит, сидит самостоятельно, ходит с поддержкой за руку. Объем двигательной активности снижен. Мышечная гипотония с элементами дистонии. Мышцы на ощупь «тестоватой» консистенции. Мышечная сила снижена больше в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы резко снижены, симметричные. Патологический симптом Бабинского с двух сторон. Акрогипергидроз.

Высшие корковые функции: ребенок в сознании, дифференцирует окружающих, игрушками интересуется, говорит отдельными словами, задержка речевого развития.

Результаты дополнительных обследований:

Общий и биохимический анализы крови без особенностей.

Анализ крови на лактат — 4,2 ммоль/л (норма от 0,5 до 1,8 ммоль/л).

МРТ головного мозга: на полученных изображениях срединные структуры мозга не повреждены. Желудочковая система вторично атрофически расширена. Субарахноидальные пространства расширены, больше в медиоба-

зальных отделах левой височной доли. Отмечается гипоплазия червя мозжечка. Также визуализируются билатеральные очаги повышения МР-сигнала в режимах Т2 и FLАIR в каудальных отделах ствола.

Электронейромиография: выявлен смешанный характер регуляции мышечного тонуса: надсегментарного типа и с признаками диффузных мышечных изменений. Выявляются признаки смешанной полинейропатии с преобладанием демиелинизации периферических нервов.

Электрокардиография: нормальная ЭОС. Синусовая аритмия (171—158 ударов в минуту).

Офтальмоскопия: на глазном дне патологии не выявлено.

Обследование в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического центра РАМН: методом ДНК-анализа у больного были обнаружены мутация IVS8-1G>C/ 845del CT в гене SURF1 в гетерозиготном состоянии, что подтвердило наличие у ребенка митохондриальной энцефаломиопатии — синдрома Ли, обусловленного мутацией в гене SURF1.

Ребенку проводилась метаболическая терапия: L-карнитин в дозе 100 ед/кг в день, рибофлавин 100 мг/ сут, витамин Е 200 мг/сут, коэнзим Q10 60 мг/сут, церебролизин и актовегин. На фоне терапии состояние ребенка с положительной динамикой: улучшился мышечный тонус, стал больше интересоваться окружающим.

Заключение

Впервые в России подробно описана клиническая картина, биохимические и молекулярно-генетические данные редкого митохондриального заболевания — подострой некротизирующей энцефаломиелопатии у детей. Показано, что основными дебютирующими симптомами при данном заболевании являются задержка психомоторного развития с последующей утратой ранее приобретенных навыков, синдром мышечной гипотонии, мозжечковый синдром. При МРТ головного мозга в 50% случаев выявляются характерные изменения в области базальных ганглиев, мозжечка и ствола головного мозга, имеющие важное диагностическое значение. При проведении биохимических лабораторных исследований выявлено незначительное повышение уровня лактата в крови практически у всех пациентов. Показано, что мутации 845delCT, 574-575insCTGC, 311-321del10insAT, IVS8-1G> в гене SURF1 относятся к числу наиболее распространенных в российской и, вероятнее всего, славянских популяциях. Точно установленный диагноз дает возможность провести пренатальную диагностику в отягощенных семьях.

ЛИТЕРАТУРА

1.Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. Атлас справочник. 3-е изд., перераб. и допол. М: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия 2007; 448.

2.Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М 2005; 364.

3.Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервнопсихического развития детей. М: Медицина 2001; 428.

4.Феничел Джеральд М. Педиатрическая неврология. Основы клинической диагностики: пер. с англ. М: Медицина 2004; 640.

5.Aicardi Jean. Diseases of the Nervous System in Childhood. 2-nd Edition 1998; 897.

6.Benit P., Slama A., Cartault F. et al. Mutant NDUFS3 subunit of mitochondrial complex I causes Leigh syndrome. J Med Genet 2004; 41: 14—17.

7.Bourgeron T., Rustin P., Chretien D. et al. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency. Nature Genet 1995; 11: 144—149.

8.Cooper J., Itokawa Y., Pincus J. Thiamine triphosphate deficiency in subacute necrotizing encephalomyelopathy. Science 1969; 164: 74—75.

9.Cooper J., Pincus J., Itokawa Y. et al. Experience with phosphoryl transferase inhibition in subacute necrotizing encephalomyelopathy. New Eng J Med 1970; 283: 793—795.

10.Dahl H. Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 1594—1597.

11.DiMauro S., De Vivo D. Genetic heterogeneity in Leigh syndrome. (Letter) Ann Neurol 1996; 40: 5—7.

12.Piekutowska-Abramczuk D., Popowska E., Pronicki M. et al. High prevalence of SURF1c.845-846delCT mutation in Polish Leigh patients. Eur J Paediat Neurol 2008 в печати.

13.Gilbert E., Arya S., Chun R. Leigh’s necrotizing encephalopathy with pyruvate carboxylase deficiency. Arch Path Lab Med 1983; 107: 162—166.

14.Gilles L., Raymond D. Neurology of Herediatary Metabolic Diseases of Children, 2nd ed. New York 1996; 379.

15.Gordon N., Marsden H., Lewis D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in three siblings. Dev Med Child Neurol 1974; 16: 64—78.

16.Head R., Brown R., Brown G. Diagnostic difficulties with common SURF1 mutations in patients with cytochrome oxidase-deficient Leigh syndrome. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 57—65.

17.Hommes F., Polman H., Reerink J. Leigh’s encephalomyelopathy: an inborn error of gluconeogenesis. Arch Dis Child 1968; 43: 423—426.

18.Kustermann-Kuhn B., Harzer K., Schroder R. et al. Pyruvate dehydrogenase activity is not deficient in the brain of three autopsied cases with Leigh disease (subacute necrotizing encephalomyelopathy, SNE). Hum Genet 1984; 68: 51—53.

19.Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiat 1951; 14: 216—221.

20.Loeffen J., Smeitink J., Triepels R. et al. The first nuclear-encoded complex I mutation in a patient with Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 1598—1608.

21.Luft R., Ikkos D., Palmieri G. et al. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study. J Clin Invest 1962; 41: 1776—1804.

22.Menkes J.H. Textbook of Child Neurology, 3 nd Ed. Philadelphia Lea & Febiger 1985; 827.

23.Ogawa Y., Naito E., Ito M. et al. Three novel SURF-1 mutations in Japanese patients with Leigh syndrome. Pediat Neurol 2002; 26: 3: 196—200.

24.Pecina P., Gnaiger E., Zeman J. et al. Decreased affinity for oxygen of cyto- chrome-c oxidase in Leigh syndrome caused by SURF1 mutations. Am J Physiol Cell Physiol 2004; 287: 1384—1388.

25.Rahman S., Blok R., Dahl H. et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol 1996; 39: 343—351.

26.Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill (pub.) (8th ed.) 2001; 6338.

27.Tiranti V., Jaksch M., Hofmann S. et al. Loss-of-function mutations of SURF-1 are specifically associated with Leigh syndrome with cytochrome- c oxidase deficiency. Ann Neurol 1999; 46: 161—166.

28.van der Knaap M.S., Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. Berlin: Springer Verlag 2005; 1084.

29.Zhu Z., Yao J., Johns T. et al. SURF1, encoding a factor involved in the biogenesis of cytochrome-c oxidase, is mutated in Leigh syndrome. Nature Genet 1998; 20: 337—343.