Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
27
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
113.12 Кб
Скачать

Использование канонического корреляционного анализа для оценки силы связи между клиническими и биологическими показателями

К.б.н., зав. лаб. О.С. БРУСОВ, д.м.н., проф., зав. лаб. Г.И. КОЛЯСКИНА, к.м.н., зам. гл. врача В.Г. КАЛЕДА, к.м.н., в.н.с. Т.П. СЕКИРИНА, к.м.н., ст.н.с. С.Г. КУШНЕР, к.м.н., ст.н.с. Е.Ф. ВАСИЛЬЕВА

The use of canonical correlation analysis for the evaluation of correlation strength between clinical and biological parameters

O.S. BRUSOV, G.I. KOLIASKINA, V.G. KALEDA, T.P. SEKIRINA, S.G. KUSHNER, E.F. VASILYEVA

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Исследование было проведено на примере анализа сопряженности факторов неспецифического иммунитета и эффективности терапии при эндогенном психозе. Используя метод канонических корреляций установили наличие сильной, достоверной (Canonical R>0,8; р=0,02) положительной связи между эффективностью лечения нейролептиками (галоперидол и клозапин) и значениями факторов неспецифического иммунитета до начала лечения на группе мужчин, больных шизофренией (34 человека), юношеского и молодого возраста (16—34 лет) с первым манифестным приступом эндогенного психоза. Эффективность лечения определяли по снижению (в процентах) общего числа баллов шкалы PANSS или числа баллов по субшкалам PANSS для позитивных, негативных или психопатологических расстройств между началом и концом лечения (через 60 дней). Выявлено, что исходные значения факторов неспецифического иммунитета (уровня продукции Т-лимфоцитами γ-интерферона, пропорция фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов и цитотоксическая активность лимфоцитов — естественных киллеров) на 67,3% (т.е. более чем на 2/3) определяют величину эффективности лечения. Показано, что вклад факторов неспецифического иммунитета в основном определяется их практически одинаковым влиянием на редукцию позитивных и психопатологических симптомов и минимален для редукции негативных симптомов шкалы PANSS. Максимальная связь наблюдается при весовых коэффициентах для факторов неспецифического иммунитета, равных (по мере убывания): 0,567 — для пропорции фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов, 0,518

— для уровня продукции Т-лимфоцитами γ-интерферона и 0,334 — для цитотоксической активности лимфоцитов — естественных киллеров. Предполагают, что еще до манифестации заболевания возникает снижение активности факторов клеточной ветви неспецифического иммунитета. Это создает условия для активации латентно персистирующих микроорганизмов (в нашем случае — цитомегаловирусной инфекции) в организме больного с формированием терапевтической резистентности. Описанный метод может найти широкое применение в клинической и биологической психиатрии и неврологии.

Ключевые слова: доказательная медицина, канонический корреляционный анализ, психиатрия.

We studied correlations between factors of inherent immunity and the effectiveness of therapy in patients with endogenous psychosis using the method of canonical correlations. There were strong significant (canonical R>0,8; p=0,02) positive correlations between the therapeutic effectiveness of neuroleptics (haloperidol and clozapine) and values of factors of inherent immunity in the group of 34 men with schizophrenia, aged from 16 to 34 years, with the first episode of psychosis. The effectiveness of treatment was assessed by the percentage reduction of total scores on the PANSS scale or scores on PANSS subscales (positive, negative and general psychopathology) at the beginning and the end (after 60 days) of the treatment. Initial parameters of factors of inherent immunity (levels of gamma-interferon production by T-lymphocytes, proportion of phagocytosing neutrophils and monocytes, and cytotoxic activity of lymphocytes — natural killers) contributed to 67,3%, or more than two thirds, of the variance of treatment effects. The contribution of inherent immunity factors was determined mainly by their similar effects on the reduction of positive and general psychopathological symptoms, with the minimal effect on the reduction of negative symptoms. The maximum correlation was found for weighting coefficients for inherent immunity factors estimated as 0,567 for the proportion of phagocytosing neutrophils and monocytes; 0,518 — for the levels of gammainterferon production by T-lymphocytes and 0,334 — for cytotoxic activity of lymphocytes — natural killers. The authors suggest that the reduction of activity of the cell branch of inherent immunity develops before the disease manifestation. It creates conditions for the activation of latently persistent infections (the cytomegalovirus infection, in our case) in a patient’s organism, with the formation of therapeutic resistance. The method described may be widely used in clinical and biological psychiatry and neurology.

Key words: evidence-based medicine, canonical correlation analysis, psychiatry, inherent immunity.

Каноническая корреляция — обобщение парной корреляции, которое используется для определения связи между двумя группами признаков [9]. Канонический кор-

реляционный анализ — метод нахождения канонической корреляции, основанный на построении линейных комбинаций признаков (в двух заданных группах признаков),

© Коллектив авторов, 2010

e-mail: oleg_brusov@mail.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:1:11

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

11

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

при которых обычный коэффициент парной корреляции между ними достигает наибольшего значения.

Авторы использовали указанный метод анализа для доказательства его высокой эффективности в биологической и клинической психиатрии на примере анализа сопряженности факторов неспецифического иммунитета и эффективности терапии при эндогенном психозе.

В предыдущих исследованиях [2, 5, 6, 8] было установлено, что терапевтическая эффективность лечения нейролептиками больных юношеского и молодого возраста с первым приступом шизофрении связана с наличием у них серологических признаков активации цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ). Речь идет о том, что активация ЦМВИ в организме больного приводит к достоверному уменьшению терапевтической эффективности таких нейролептиков, как галоперидол и клозапин. При этом при аналогичном лечении больных с шизоаффективным психозом (ШАП) активация ЦМВИ к достоверному снижению терапевтической эффективности галоперидола и клозапина не приводила. Важно, что у больных шизофренией с текущей ЦМВИ до начала лечения наблюдалось значительное снижение показателей ряда основных факторов неспецифического (врожденного) иммунитета: продукции Т-лимфоцитами γ-интерферона, пропорции фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов, а также цитотоксической активности лимфоцитов — естественных киллеров. Корреляционный анализ между снижением активности исследованных факторов неспецифического иммунитета и терапевтической эффективностью лечения в описанной работе нами не проводился. Поэтому неясно, определяется ли выявленная нами терапевтическая резистентность у больных шизофренией нарушениями неспецифического иммунитета или основную роль в ее развитии играют ЦМВ-зависимые нарушения иммунного статуса.

Целью данной работы было выявление связи между исходным состоянием неспецифического иммунитета и эффективностью лечения нейролептиками больных юношеского и молодого возраста с первым приступом эндогенного психоза.

Рабочая гипотеза: эффективность лечения нейролептиками больных юношеского и молодого возраста с первым приступом эндогенного психоза в значительной степени определяется комплексным влиянием исходного состояния трех факторов неспецифического иммунитета: уровнем продукции Т-лимфоцитами γ-интерферона, пропорцией фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов и цитотоксической активностью лимфоцитов — естественных киллеров.

Для исследования комплексного влияния всех трех факторов неспецифического иммунитета на терапевтическую эффективность лечения использовали статистический метод канонических корреляций, позволяющий суммировать вклады отдельных факторов неспецифического иммунитета в общую эффективность лечения больных.

Материал и методы

Для проверки рабочей гипотезы использовали базу данных, полученную в результате исследования влияния ЦМВИ на формирование резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского и молодого возраста с первым приступом эндогенного психоза [2].

Больные, включенные в базу данных, являлись пациентами отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний (зав. — проф. Г.П. Пантелеева) Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН). Показатели неспецифического иммунитета определялись сотрудниками лаборатории клинической иммунологии (зав. — проф. Г.И. Коляскина) НЦПЗ РАМН.

Клинические данные. База данных включала сведения, касавшиеся 62 пациентов, страдавших шизофренией и ШАП. Все больные были мужского пола, юношеского и молодого возраста (16 лет — 34 года) с манифестным приступом эндогенного психоза.

Больные шизофренией (34 человека) были разделены на 2 группы — в соответствии с доминированием кататонической (9) или галлюцинаторно-бредовой (25) симптоматики. Больные ШАП (28 человек) характеризовались доминированием аффективно-бредовой симптоматики.

Средний возраст больных шизофренией к началу болезни составлял 21,6±3,4 года (18—29 лет; ±95% доверительный интервал: 20,6—22,6 года); средний возраст манифестации психоза в этой группе — 21,5±2,8 года (18—30 лет; ±95% доверительный интервал: 20,5—22,5 года).

Средний возраст больных ШАП к началу болезни — 21,6±2,9 года (18—30 лет; ±95% доверительный интервал: 20,2—23,0 года); средний возраст манифестации психоза в этой группе — 21,5±4,0 года (16 лет — 34 года; ±95% доверительный интервал: 20,0—23,0 года).

Все больные принимали галоперидол и клозапин в течение 60 дней с момента поступления в стационар. Средняя доза галоперидола в группе больных шизофренией — 12,8±4,6 мг/сут (5—20 мг/сут; ±95% доверительный интервал: 11,2—14,42 мг/сут); средняя доза клозапина — 95,5±48 мг/сут (25—275 мг/сут; ±95% доверительный интервал: 78,8—112,2 мг/сут). Средняя доза галоперидола в группе больных ШАП — 12,7±4,8 мг/сут (5—25 мг/сут; ±95% доверительный интервал: 10,7—14,6 мг/сут); средняя доза клозапина — 90,0±33,7 мг/сут (37—200 мг/сут; ±95% доверительный интервал: 76,1—102,3 мг/сут).

Из приведенных количественных показателей видно, что их ±95% доверительные интервалы, а также средних терапевтических доз нейролептиков перекрываются. Это свидетельствует об исходной клинической гомогенности этих групп, а также отсутствии различий в дозах нейролептиков для лечения больных шизофренией и ШАП.

Все больные проходили полное клиническое обследование с оценкой их клинико-психопатологических особенностей. Кроме того, их состояние оценивалось по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS), шкале общего клинического впечатления (CGI), а также шкале оценки побочных эффектов (UKU). Заполнение шкал проводили в день начала лечения визита 21 и в дальнейшем через каждые 10 дней в течение 20 мес (3—8-й визиты). Биологические исследования проводили до начала лечения, через 30 и 60 дней лечения (конечная точка).

Основную оценку клинической эффективности лечения больных проводили согласно критериям доказательной медицины путем определения снижения общего числа баллов шкалы PANSS между началом (визит 2) и после окончания лечения (визит 8) и выражали в процентах от

1 Визит 1 относится к периоду предшествующего обследования больного.

12

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

исходного (визит 2) числа баллов (параметр — Ptot 2—8 (%)). Аналогичным образом проводили оценку эффективности лечения отдельно по субшкалам позитивных (Ppos 2—8 (%)), негативных расстройств (Pneg 2—8 (%)) и субшкале общей психопатологии PANSS (Ppsy 2—8 (%)).

Величины эффективности лечения: Ptot 2—8 (%); Ppos 2—8 (%); Pneg 2—8 (%) и Ppsy 2—8 (%) представляют собой разницу в балльных оценках по шкале общего PANSS (Ptot) или субшкалам позитивных (Ppos), негативных (Pneg) или психопатологических (Ppsy) симптомов шкалы PANSS между визитом 2 (начало лечения) и визитом 8 (конец лечения). Эта разница была выражена в процентах от балльных оценок в начале лечения (визит 2).

Определение показателей неспецифического иммунитета. Фагоцитарную активность оценивали по пропорции фагоцитирующих клеток среди нейтрофилов и моноцитов (процент фагоцитоза — PN%) [7].

Изучение цитотоксической активности натуральных (естественных) киллеров (ЦА НК) проводили в культуре лимфоцитов, выделенных в градиенте плотности фиколлверографин в составе мононуклеарных клеток (МНК, моноциты+лимфоциты) из периферической крови больных и здоровых. Моноциты удаляли из взвеси МНК, используя их адгезивные свойства [4]. С этой целью взвесь МНК инкубировали в пластиковых чашках при 37° С 1 час, в течение которого моноциты оседали на дно чашки и прилипали к нему, а в супернатанте оставались только лимфоциты, которые собирали и использовали для постановки культуры для определения ЦА НК в системе без моноцитов. В качестве мишеней для НК использовали клетки эритробластоидной клеточной линии К-562 в соотношении клетки-мишени 20:1. ЦА НК определяли по разнице количества недеградированной [3Н] РНК (в имп/ мин) в контрольной (клетки-мишени) и опытной (исследуемые лимфоциты + клетки-мишени) культурах и выражали в виде индекса цитотоксичности (ИЦ) в процентах, как описано нами ранее [5]. ЦА НК, определяемую в культуре без моноцитов, обозначали в нашей работе как величину НК-20.

Продукцию γ-интерферона (переменная — γ-INF) в ФГА-стимулированных культурах лимфоцитов определяли иммуноферментным методом (ИФА) с помощью соответствующих наборов (ICN Biomedicals Inc.USA) и выражали в усл. ед. [1].

Метод канонических корреляций. Метод канонических корреляций выполнялся в лаборатории доказательной медицины и биостатистики (зав. — к.б.н. А.Н. Симонов) НЦПЗ РАМН О.С. Брусовым. Для проведения анализа использовали модуль «Canonical Analysis» в статистической программе Statistica, release 6 (StatSoft, USA).

Результаты и обсуждение

Метод канонических корреляций требует, чтобы все переменные имели нормальное распределение. В связи с тем что гистограммы распределения переменных γ-INF и PN в группах больных шизофренией и ШАП (визит 2, до начала лечения) имели выраженный сдвиг максимумов влево (в область низких значений параметров), была применена процедура логарифмического преобразования этих переменных: Ln(γINF) и Ln(PN). Полученные величины Ln(γINF) и Ln(PN) имели нормальное распределение.

Втабл. 1 и 2 приведены средние значения, медианы, максимальные и минимальные значения и стандартные отклонения от средних значений показателей эффективности лечения в группах больных шизофренией и ШАП соответственно. Значения параметров эффективности лечения, оцененных как для общего PANSS, так и всех субшкал PANSS, достоверно не различались как между группами больных шизофренией, так и между шизофренией и ШАП.

Втабл. 1 и 2 приведены также средние значения, медианы, максимальные и минимальные значения и стандартные отклонения от средних значений показателей неспецифического иммунитета до начала лечения (визит 2)

вгруппах больных шизофренией или ШАП соответственно. Значения продукции γ-интерферона (величина — γINF), а также активности фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов (величина — PN) выражены в виде их натуральных логарифмов: Ln(γINF) и Ln(PN). В этом виде они имеют нормальное распределение. Значения параметров неспецифического иммунитета до начала лечения достоверно не различались в группах больных шизофренией или ШАП. При этом средние значения величины NK-20 и PN или Ln(PN) в группах больных шизофренией или ШАП были достоверно (p<0,02) ниже их контрольных значений, равных (M±SD) для NK-20: 60,0±3,0% (n=24); для величины Ln(PN): 4,01±0,9 (n=32). По средним величинам продукции интерферона (величина γINF или ее натурального логарифма — Ln(γINF)) между группами больных шизофренией и ШАП и контролем (2,36±1,28; n=7) достоверных различий не было.

Для всех приведенных клинических и биологических параметров в группах больных шизофренией или ШАП практически не было различия между значениями их средних величин и их медианами, что свидетельствует о нормальном распределении этих переменных.

Нормальность распределения клинических величин эффективности лечения и параметров неспецифического иммунитета до начала лечения позволяет проанализиро-

Таблица 1. Результаты описательной статистики клинических и иммунологических переменных, используемых для канонического корреляционного анализа, в группе больных шизофренией

Показатель

N

Среднее

Медиана

Минимум

Максимум

SD

Ptot 2—8 (%)

33

38,990

37,662

6,76

65,385

14,034

Ppos 2—8 (%)

33

51,352

50,000

20,00

70,833

13,142

Pneg 2—8 (%)

33

29,403

29,167

–25,00

73,077

21,961

Ppsy 2—8 (%)

33

37,002

36,585

7,69

62,000

14,639

Ln(γINF)

21

1,191

1,099

–2,81

4,177

1,973

NK-20

33

33,782

33,900

0,00

84,500

24,357

Ln(PN)

32

3,536

3,584

2,56

4,344

0,517

Примечание. Здесь и в табл. 2: SD — стандартное отклонение от среднего значения.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

13

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

Таблица 2. Результаты описательной статистики клинических и иммунологических переменных, используемых для канонического корреляционного анализа, в группе больных ШАП

Показатель

N

Среднее

Медиана

Минимум

Максимум

SD

Ptot 2—8 (%)

26

42,62818

41,99047

24,0506

64,05229

10,95174

Ppos 2—8 (%)

26

55,99802

56,25000

36,0000

75,00000

11,44303

Pneg 2—8 (%)

26

31,89734

32,45614

–28,5714

72,72727

20,22587

Ppsy 2—8 (%)

26

39,20344

38,69103

15,6250

62,96296

13,25036

Ln(γINF)

22

1,60417

2,00066

–1,4697

3,21888

1,19637

NK-20

27

39,68148

36,30000

4,1000

89,50000

22,55090

Ln(PN)

27

3,27519

3,33220

2,0794

4,11087

0,56993

Таблица 3. Величины парных параметрических корреляций по Пирсону между величинами эффективности лечения и факторами неспецифического иммунитета в группе больных шизофренией

Показатель

Ln(γINF)

NK-20

Ln(PN)

Ptot 2—8 (%)

R=0,61*

R=0,29

R=0,51*

 

p=0,001

p=0,19

p=0,013

Ppos 2—8 (%)

R=0,49*

R=0,30

R=0,60*

 

p=0,021

p=0,182

p=0,001

Pneg 2—8 (%)

R=0,48*

R=0,23

R=0,29

 

p=0,025

p=0,315

p=0,19

Ppsy 2—8 (%)

R=0,62*

R=0,32

R=0,44*

 

p=0,001

p=0,15

p=0,043

Примечание. Здесь и в табл. 4: * — достоверная корреляция на уровне р<0,05.

Таблица 4. Величины парных параметрических корреляций по Пирсону между величинами эффективности лечения и факторами неспецифического иммунитета в группе больных ШАП

Показатель

Ln(γINF)

NK-20

Ln(PN)

Ptot 2—8 (%)

R=0,286

R=0,019

R=0,046*

 

p=0,196

p=0,931

p=0,027

Ppos 2—8 (%)

R=0,014

R=0,323

R=0,492*

 

p=0,950

p=0,142

p=0,020

Pneg 2—8 (%)

R=0,245

R=0,053

R=0,44*

 

p=0,272

p=0,814

p=0,037

Ppsy 2—8 (%)

R=0,339

R=–0,183

R=0,255

 

p=0,122

p=0,415

p=0,25

вать парные корреляции по Пирсону между клиническими и иммунологическими параметрами.

В табл. 3 представлены величины парных параметрических корреляций по Пирсону между величинами эффективности лечения и параметрами неспецифического иммунитета до лечения в группе больных шизофренией. Имелись статистически достоверные позитивные корреляции между величинами эффективности лечения и значениями продукции γ-интерферона до начала лечения (Ln(γINF)). Такая же статистически достоверная корреляционная связь была обнаружена между величинами эффективности лечения (кроме Pneg 2—8 (%)) и активностью фагоцитоза (Ln(PN)). Не было выявлено статистически достоверных корреляционных связей между эффективностью лечения и ЦАНК (показатель NК-20).

Для относительных оценок величин коэффициента корреляции принята следующая интерпретация [3]. Зна-

чениям коэффициента корреляции (R) по Пирсону между 0 и 0,2 соответствует очень слабая корреляция между параметрами; между 0,2 и 0,5 — слабая; между 0,5 и 0,7 — средняя корреляция; между 0,7 и 0,9 — сильная; между 0,9 и 1,0 — очень сильная.

Как видно из табл. 3, значения достоверных коэффициентов корреляций по Пирсону были больше 0,3 и меньше 0,7, т.е. имели слабую или среднюю силу связи (корреляцию) между параметрами.

В табл. 4 представлены величины парных параметрических корреляций по Пирсону между величинами эффективности лечения и параметрами неспецифического иммунитета до лечения в группе больных ШАП. Не было выявлено статистически достоверных корреляционных связей между эффективностью лечения и значениями продукции γ-интерферона до начала лечения (Ln(γINF)) или ЦАНК (показатель NК-20). Видно наличие статистически достоверных позитивных корреляций только между величинами эффективности лечения (кроме Ppsy 2—8 (%)) и активностью фагоцитоза (Ln(PN)). Значения достоверных коэффициентов корреляций были больше 0,2 и меньше 0,5, т.е. имели слабую силу связи между изучавшимися показателями.

Как говорилось выше, метод канонических корреляций

является обобщением парной корреляции. Он позволяет находить максимальные корреляционные связи между двумя группами коррелирующих величин. Если рассматривается зависимость между одним результативным показателем Y (в данном случае это может быть эффективность лечения, оцененная по общей шкале PANSS: параметр Ptot 2—8 (%)) и одним фактором — X, влияющим на Y (в данном случае Х — это любой из параметров неспецифического иммунитета, например Ln(γINF)), то речь идет о парной корреляции типа (Ptot 2—8 (%) versus (vs.) Ln(γINF). Когда имеется несколько переменных X и одна переменная Y, проводится множественный корреляционный анализ для установления связи между переменными. В данном случае это корреляция между Ptot 2—8 (%) и (A1*Ln(γINF)+A2*(NK-20)+A3*Ln(PN)), где A1, A2 и A3 — весовые коэффициенты перед факторами неспецифического иммунитета, влияющими на величину Ptot 2—8 (%) и определяющими индивидуальный вклад каждого фактора неспецифического иммунитета в значения этого результативного клинического показателя.

Каноническая корреляция в самом общем виде — это распространение парной корреляции на случай, когда имеется несколько результативных показателей, т.е. Y=∑BiYi. Например, в данном случае — это Y=B1Y1+B2Y2+B3Y3, где: Y1=Ppos 2—8 (%), Y2=Pneg 2—8

(%) и Y3=Ppsy 2—8 (%) и несколько факторов Xi, влияю-

14

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

щих на Yi (в данном случае — это факторы Х1=Ln(γINF), X2=NK-20 и Х3=Ln(PN)). Следовательно, это каноническая корреляция типа [Y=(B1*Ppos 2—8 (%)+B2*Pneg 2—8 (%)+B3*Ppsy 2—8 (%))] vs. [X=(A1*Ln(γINF)+A2*(NK20)+A3*Ln(PN))], где B1, B2 и B3 — весовые (канонические) коэффициенты перед результативными показателями лечения для непересекающихся субшкал шкалы PANSS: (Ppos 2—8 (%); Pneg 2—8 (%) и Ppsy 2—8 (%)), а A1, A2 и A3 — весовые коэффициенты перед факторами неспецифического иммунитета, влияющими на показатели лечения. В результате канонической корреляции все весовые коэффициенты автоматически подбираются так, чтобы суммарная корреляция между результативными показателями и факторами была максимально возможной.

Важно отметить следующее: чтобы весовые коэффициенты перед переменными не зависели от их размерностей и тем самым от их абсолютных значений в процессе компьютерной обработки получающихся матриц, исходные значения для каждой переменной нормируются (стандартизуются). Это осуществляется путем деления каждого индивидуального значения переменной на ее стандартное отклонение от средней величины переменной в анализируемой группе больных. Следовательно, для каждого вида переменной компьютерная программа сначала находит ее стандартное отклонение от средней величины в анализируемой группе больных, а затем каждое индивидуальное значение этой переменной для больного делит на величину этого стандартного отклонения. При этом для такой переменной получаются безразмерные величины, имеющие в анализируемой группе больных стандартное отклонение от среднего значения, равное единице. Таким образом, все переменные становятся безразмерными величинами, имеющими одинаковый разброс значений относительно их среднего значения, так как их стандартное отклонение равно единице. Поэтому весовые коэффициенты при переменных (факторах) отражают реальный, относительный вклад каждой переменной (фактора) в конечную каноническую корреляцию между результативными переменными (или одной результативной переменной) и анализируемыми факторами.

На рис. 1 показаны результаты применения метода канонической корреляции для определения влияния факторов неспецифического иммунитета на общую эффективность лечения, выраженную в виде величины Ptot 2—8 (%), для группы больных шизофренией. Здесь представлена корреляция между Y=Ptot 2—8 (%) и X=(A1*Ln(γINF) +A2*(NK-20)+A3*Ln(PN)), где A1, A2 и A3 — весовые коэффициенты перед факторами, влияющими на Ptot 2—8 (%), при которых достигается максимальный коэффициент корреляции. Видно, что корреляционная (каноническая) связь между величиной терапевтического ответа по общей шкале PANSS и комбинацией факторов неспецифического иммунитета достигает R=+0,75; χ2=14,311; р=0,0025. Показано наличие сильной (Canonical R>0,7) положительной связи между терапевтическим ответом и показателями неспецифического иммунитета. Эта максимальная связь наблюдается при весовых коэффициентах, равных (по мере убывания) 0,637 для Ln(γINF), 0,469 для Ln(PN) и 0,269 для NK-20. Максимальный эффект на результаты лечения оказывают показатели продукции γ-интерферона, а минимальный — показатели ЦАНК (показатель NК-20). Это согласуется и с результатами парных корреляций в этой группе больных (см. табл. 3). Из рис. 1

Рис. 1. Каноническая корреляционная связь между величиной терапевтического ответа, оцененного по общей шкале PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при шизофрении.

Здесь и на рис. 2—6: все значения иммунологических параметров были выражены в стандартизованных единицах.

Рис. 2. Каноническая корреляционная связь между величиной терапевтического ответа, оцененного по общей шкале PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при ШАП.

видно, что по мере увеличения активности каждого фактора неспецифического иммунитета увеличивается величина разницы общего PANSS (в результате снижения общего PANSS в стандартизованных процентах) между начальным и конечным визитом, т.е. наблюдается повышение величины терапевтического ответа, оцененного по общей шкале PANSS. Следовательно, в группе больных шизофренией наблюдается сильная положительная достоверная корреляция (Canonical R=0,75) между величиной терапевтического ответа по общей шкале PANSS и активностью факторов неспецифического иммунитета. Величина Canonical R2=0,75*0,75=0,563 (или 56,3%) отражает процент вариабельности результативной переменной (Ptot 2—8 (%)), объясняемой значениями факторов неспецифического иммунитета. Т.е. факторы неспецифического иммунитета на 56,3% (более чем на половину)

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

15

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

определяют величину терапевтической эффективности лечения, выраженного по общей шкале PANSS в группе больных шизофренией.

Иная картина наблюдается при соответствующем анализе группы больных ШАП (рис. 2). Канонический коэффициент корреляции для больных ШАП равен +0,592 (Canonical R=+0,592; χ2=7,87; p=0,048), т.е. наблюдается средняя по силе корреляция между величиной терапевтического ответа по общей шкале PANSS (Ptot 2—8, %) и комбинацией факторов неспецифического иммунитета. Корреляция на грани достоверности (p=0,048). Максимальная связь наблюдается при весовых коэффициентах, равных (по мере убывания) 0,928 для Ln(PN), 0,631 для Ln(γINF) и 0,281 для NK-20, т.е. максимальный эффект на результаты лечения оказывают показатели активности фагоцитоза, а минимальный — показатели ЦАНК (показатель NК-20). Это согласуется и с результатами парных корреляций в этой группе больных (см. табл. 4): в группе больных ШАП наблюдается средняя по силе положительная достоверная корреляция (Canonical R=0,592) между величиной терапевтического ответа по общей шкале PANSS и активностью факторов неспецифического иммунитета. Величина Canonical R2=0,592*0,592=0,350 (или 35%) отражает процент вариабельности результативной переменной (Ptot 2—8 (%)), объясняемой значениями факторов неспецифического иммунитета. Факторы неспецифического иммунитета только на 35% (приблизительно на 1/3) определяют величину терапевтической эффективности лечения, выраженного по общей шкале PANSS в группе больных ШАП. Следовательно, факторы неспецифического иммунитета играют незначительную роль в определении величины терапевтического ответа на лечение.

Как известно, общая шкала PANSS cостоит из трех непересекающихся субшкал: позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики. Для исследования величины эффектов факторов неспецифического иммунитета проводили оценку эффективности лечения отдельно по субшкалам — Ppos 2—8 (%), Pneg 2—8 (%) расстройств и Ppsy 2—8 (%).

На рис. 3 показаны результаты комплексного влияния факторов неспецифического иммунитета на динамику позитивных симптомов, оцененных по шкале PANSS (величину Ppos 2—8 (%)). Видно, что корреляционная (каноническая) связь между величиной терапевтического ответа по позитивной субшкале PANSS и комбинацией факторов неспецифического иммунитета достигает R=+0,758; χ2=14,377; р=0,0024. Показано наличие сильной, высокодостоверной (Canonical R>0,7) положительной связи между результативным показателем лечения, оцененным по снижению выраженности позитивных симптомов шкалы PANSS в стандартизованных процентах, и показателями неспецифического иммунитета (в стандартизованных единицах). Эта максимальная связь наблюдается при весовых коэффициентах, равных (по мере убывания) 0,753 для Ln(PN), 0,345 для NK-20 и 0,305 для Ln(γINF): т.е. максимальный эффект на результаты снижения позитивной симптоматики оказывают показатели активности фагоцитоза, минимальный — продукции γ-интерферона, промежуточный — ЦАНК (показатель NК-20). Это не совсем согласуется с результатами парных корреляций в этой группе больных (см. табл. 3), где корреляция между Ppos 2—8 (%) и Ln(γINF) больше, чем между

Рис. 3. Каноническая корреляционная связь между величиной терапевтического ответа, оцененного по позитивной субшкале PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при шизофрении.

Рис. 4. Каноническая корреляционная связь между величиной терапевтического ответа, оцененного по негативной субшкале PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при шизофрении.

Ppos 2—8 (%) и NK-20. Величина Canonical R2=0,753 *0,753=0,57 (или 57,0%) отражает процент вариабельности результативной переменной (Ppos 2—8 (%)), объясняемой значениями факторов неспецифического иммунитета: т.е. факторы неспецифического иммунитета на 57% (немного меньше, чем на 2/3) определяют величину терапевтической эффективности лечения, выраженного по позитивной субшкале PANSS в группе больных шизофренией. Это больше, чем вклад факторов неспецифического иммунитета в снижение общего PANSS при лечении.

На рис. 4 показаны результаты комплексного влияния факторов неспецифического иммунитета на динамику негативных симптомов, оцененных по шкале PANSS (величину Pneg 2—8 (%)). Видно, что корреляционная (каноническая) связь между величиной терапевтического ответа по негативной субшкале PANSS и комбинацией факторов неспецифического иммунитета статистически недостоверна и по величине значительно меньше (R=+0,522; χ2=5,55; р=0,13), чем подобная корреляция с терапевтическим ответом, выраженным по позитивной

16

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

субшкале PANSS (R=+0,758; χ2=14,377; р=0,0024). Показано отсутствие достоверной положительной связи между результативным показателем лечения, оцененным по снижению выраженности негативных симптомов шкалы PANSS в стандартизованных процентах, и показателями неспецифического иммунитета. Видимо, наличие единственной достоверной, но слабой парной корреляции между Pneg 2—8 (%) и Ln(γINF) недостаточно (см. табл. 3), чтобы комплексное влияние всех факторов неспецифического иммунитета на динамику негативной симптоматики было достоверным.

На рис. 5 показаны результаты комплексного влияния факторов неспецифического иммунитета на динамику психопатологических симптомов, оцененных по шкале PANSS (величину Ppsy 2—8 (%)). Видно, что корреляционная (каноническая) связь между величиной терапевтического ответа по психопатологической субшкале PANSS и комбинацией факторов неспецифического иммунитета достигает R=+0,717; χ2=12,610; р=0,0055: показано наличие сильной, высокодостоверной (Canonical R > 0,7) положительной связи между результативным показателем лечения, оцененным по снижению выраженности психопатологических симптомов шкалы PANSS в стандартизованных процентах, и показателями неспецифического иммунитета. Эта максимальная связь наблюдается при весовых коэффициентах, равных (по мере убывания) 0,709 для Ln(γINF), 0,348 для Ln(PN) и 0,309 для NK-20: т.е. максимальный эффект на результаты лечения оказывают показатели продукции γ-интерферона, минимальный — показатели ЦАНК (показатель NК-20). Это полностью согласуется с результатами парных корреляций в этой группе больных (см. табл. 3). Величина Canonical R2=0,717 *0,717=0,514 (или 51,4%) отражает процент вариабельности результативной переменной (Ppsy 2—8 (%)), объясняемой значениями факторов неспецифического иммунитета. Следовательно, в группе больных шизофренией факторы неспецифического иммунитета на 51,4% (чуть более чем на 1/2) определяют величину терапевтической эффективности лечения, выраженного по психопатологической субшкале PANSS. Это немного меньше, чем вклад факторов неспецифического иммунитета в снижение позитивных симптомов субшкалы PANSS при лечении.

Таким образом, оценивая силу корреляционных связей между факторами неспецифического иммунитета и клиническим выходом больных после лечения, оцененного как по общей шкале PANSS (Ptot 2—8 (%), так и по позитивной Ppos 2—8 (%), негативной Pneg 2—8 (%) и психопатологической Ppsy 2—8 (%) субшкалам общей шкалы PANSS, можно констатировать, что связь факторов неспецифического иммунитета с терапевтической эффективностью лечения нейролептиками определяется в основном влиянием изученных факторов иммунитета на снижение позитивной и психопатологической симптоматики. Не найдено достоверной связи между факторами неспецифического иммунитета и снижением негативной симптоматики у больных шизофренией.

Для дополнительного доказательства этого заключения нами был проведен канонический анализ влияния факторов неспецифического иммунитета на различные субшкалы общей шкалы PANSS, где в качестве результатирующей переменной нами была выбрана величина Y=B1*Ppos 2—8 (%)+B2*Pneg 2—8 (%)+B3*Ppsy 2—8 (%), где величины B1, B2 или B3 являются весовыми (канони-

КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

Рис. 5. Каноническая корреляционная связь между величиной терапевтического ответа, оцененного по психопатологической субшкале PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при шизофрении.

Рис. 6. Каноническая корреляционная связь между комбинацией терапевтических ответов, оцененных по субшкалам PANSS (величина Y — ось ординат), и выраженностью различных факторов неспецифического иммунитета (величина Х — ось абсцисс) при шизофрении.

ческими) коэффициентами перед результативными показателями лечения, оцененными для позитивных, негативных или психопатологичесих симптомов общей шкалы PANSS.

На рис. 6 показаны результаты применения метода обобщенной канонической корреляции для определения влияния факторов неспецифического иммунитета на эффективность лечения, выраженную в виде величины Y=B1*Ppos 2—8 (%)+B2*Pneg 2—8 (%)+B3*Ppsy 2—8 (%) для группы больных шизофренией. Здесь представлена корреляция между Y=B1*Ppos 2—8 (%)+B2*Pneg 2—8 (%)+B3*Ppsy 2—8 (%) vs. X=(A1*Ln(γINF)+A2*(NK-20) +A3*Ln(PN)), где B1, B2 и B3 — весовые коэффициенты для непересекающихся субшкал шкалы PANSS: Ppos 2—8 (%); Pneg 2—8 (%) и Ppsy 2—8 (%), а A1, A2 и A3 — весовые коэффициенты перед факторами неспецифического иммунитета, влияющими на показатели Y, при которых до-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

17

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

 

стигается максимальный коэффициент корреляции. Вид-

верных коэффициентов корреляций по Пирсону были

но, что корреляционная (каноническая) связь между ве-

больше 0,2 и меньше 0,5: т.е. имели слабую силу связи

личиной терапевтического ответа в виде комбинации по-

между параметрами.

зитивных, негативных и психопатологических ответов на

3. В группе больных шизофренией было показано на-

лечение и комбинацией факторов неспецифического им-

личие канонически сильной, высокодостоверной (Canon-

мунитета достигает R=+0,82; χ2=19,63; р=0,02. Показано

ical R>0,7), положительной связи между терапевтическим

наличие сильной, достоверной (R>0,8) положительной

ответом, оцененным по снижению выраженности сим-

связи между терапевтическим ответом и показателями не-

птомов общей шкалы PANSS (показатель Ptot 2—8 (%)) и

специфического иммунитета. Максимальная связь на-

факторами неспецифического иммунитета (продукции

блюдается при весовых коэффициентах для факторов не-

γ-интерферона (величина Ln(γINF), активностью фаго-

специфического иммунитета, равных (по мере убывания)

цитоза (величина Ln(PN) и ЦАНК (показатель NК-20).

0,567 для Ln(PN), 0,518 для Ln(γINF) и 0,334 для NK-20:

При этом максимальный эффект на результаты лечения

т.е. максимальный эффект на результаты лечения оказы-

оказывают показатели продукции γ-интерферона, мини-

вают показатель активности фагоцитоза, минимальный

мальный — ЦАНК (показатель NК-20). Показано, что

— показатели ЦАНК (показатель NК-20). Величина

факторы неспецифического иммунитета на 56,3% (более

R2=0,82*0,82=0,673 (или 67,3%) отражает процент вариа-

чем на 1/2) определяют величину терапевтической эффек-

бельности результативной переменной Y, объясняемой

тивности лечения, выраженного по общей шкале PANSS

значениями факторов неспецифического иммунитета: т.е.

(показатель Ptot 2—8 (%)).

факторы неспецифического иммунитета на 67,3% (более

4. В группе больных ШАП наблюдается средняя по

чем на 2/3) определяют величину терапевтической эффек-

силе, положительная, едва достоверная корреляция (Ca-

тивности лечения, выраженной в виде комбинации пози-

nonical R=0,592) между величиной терапевтического от-

тивных, негативных и психопатологических ответов на

вета по общей шкале PANSS и активностью факторов не-

лечение.

специфического иммунитета. При этом показано, что

Максимальная связь наблюдается при весовых коэф-

факторы неспецифического иммунитета только на 35%

фициентах для результативных показателей лечения, рав-

(приблизительно на 1/3) определяют величину терапевти-

ных (по мере убывания) 0,563 для Ppos 2—8 (%), 0,447 для

ческой эффективности лечения, выраженного по общей

Ppsy 2—8 (%) и всего 0,133 для Pneg 2—8 (%). Следователь-

шкале PANSS, т.е. для больных ШАП факторы неспеци-

но, вклад факторов неспецифического иммунитета в

фического иммунитета играют незначительную роль в

основном определяется приблизительно в равной мере их

определении величины терапевтического ответа на лече-

влиянием на редукцию позитивных и психопатологиче-

ние.

ских симптомов шкалы PANSS и минимален для редук-

5. В группе больных шизофренией установлено нали-

ции негативных симптомов шкалы PANSS. Это полно-

чие сильной (Canonical R>0,7) положительной связи меж-

стью согласуется с результатами канонического анализа

ду результативным показателем лечения, оцененным по

оценки связи между факторами неспецифического имму-

снижению выраженности позитивных симптомов шкалы

нитета и отдельно редукцией позитивной, негативной или

PANSS в стандартизованных процентах (Ppos 2—8 (%)), и

психопатологической симптоматики при лечении (см.

показателями неспецифического иммунитета. Макси-

табл. 3—4).

мальный эффект на результаты снижения позитивной

Представленные выше данные позволяют сформули-

симптоматики оказывают показатели активности фаго-

ровать следующие основные выводы.

цитоза, минимальный — продукции γ-интерферона, про-

1. В группе больных шизофренией было установлено

межуточный — ЦАНК (показатель NК-20). Показано, что

наличие статистически достоверных позитивных парных

факторы неспецифического иммунитета на 57% (более

корреляций между величинами эффективности лечения

чем на 1/2) определяют величину терапевтической эффек-

(значениями Ptot 2—8 (%), Ppos 2—8 (%), Pneg 2—8 (%) и

тивности лечения, выраженного по позитивной субшкале

Ppsy 2—8 (%) и продукцией γ-интерферона до начала ле-

PANSS в группе больных шизофренией. Это больше, чем

чения (величина Ln(γINF)). Такая же статистически до-

вклад факторов неспецифического иммунитета в сниже-

стоверная парная корреляционная связь была обнаружена

ние общего PANSS при лечении.

между величинами эффективности лечения (кроме Pneg

6. При шизофрении корреляционная (каноническая)

2—8 (%)) и активностью фагоцитоза (величина Ln(PN)).

связь между величиной терапевтического ответа по суб-

Не было выявлено статистически достоверных парных

шкале негативных симптомов PANSS и комбинацией

корреляционных связей между эффективностью лечения

факторов неспецифического иммунитета статистически

и ЦАНК (показатель NК-20). Все выявленные значения

недостоверна и по величине значительно меньше

достоверных парных коэффициентов корреляций по

(R=+0,522; χ2=5,55; р=0,13), чем для подобной корреля-

Пирсону были больше 0,3 и меньше 0,7: т.е. имели слабую

ции с терапевтическим ответом, выраженным по пози-

или среднюю силу связи (корреляцию) между анализиру-

тивной субшкале PANSS (R=+0,758; χ2=14,377; р=0,0024),

емыми показателями.

т.е. показано отсутствие достоверной положительной свя-

2. В группе больных ШАП не было выявлено стати-

зи между результативным показателем лечения, оценен-

стически достоверных корреляционных связей между эф-

ным по степени снижения выраженности негативных

фективностью лечения и показателями продукции

симптомов шкалы PANSS, и показателями неспецифиче-

γ-интерферона до начала лечения (Ln(γINF)) или ЦАНК

ского иммунитета.

(показатель NК-20). Показано наличие статистически до-

7. Для больных шизофренией характерно наличие

стоверных позитивных корреляций только между величи-

сильной (Canonical R>0,7) положительной связи между

нами эффективности лечения (кроме Ppsy 8—2 (%)) и ак-

показателем эффективности лечения, оцененным по сни-

тивностью фагоцитоза (Ln(PN)). Однако значения досто-

жению выраженности психопатологических симптомов

18

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

 

КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

шкалы PANSS в стандартизованных процентах (Ppsy 2—8,

позитивных и психопатологических симптомов шкалы

%), и показателями неспецифического иммунитета. Мак-

PANSS и минимален для редукции негативных симпто-

симальный эффект на результаты лечения оказывают по-

мов шкалы PANSS.

казатели продукции γ-интерферона, минимальный —

10. Результаты проведенного анализа позволяют с

ЦАНК (показатель NК-20). Показано, что факторы не-

большой долей вероятности предположить, что первона-

специфического иммунитета на 51,4% (чуть более чем на

чально (вероятно, еще до манифестации заболевания)

1/2) определяют величину терапевтической эффективно-

возникают нарушения в клеточной ветви неспецифиче-

сти лечения, выраженного по психопатологической суб-

ского иммунитета — снижается фагоцитарная и цитоток-

шкале PANSS в группе больных шизофренией. Это не-

сическая активность лимфоцитов естественных киллеров

много меньше, чем вклад факторов неспецифического

— и уменьшается продукция γ-интерферона. Это создает

иммунитета в снижение позитивных симптомов субшка-

условия для активации латентно персистирующих микро-

лы PANSS при лечении нейролептиками.

организмов (в данном случае ЦМВИ) в организме боль-

8. У больных шизофренией имеется корреляционная

ного. Параллельно с этим формируется резистентность к

(каноническая) связь между величиной терапевтического

проводимой больному терапии.

ответа в виде комбинации позитивных, негативных и об-

11. Метод канонических корреляций дает возмож-

щих психопатологических ответов на лечение и комбина-

ность одновременно находить максимальную корреляци-

цией факторов неспецифического иммунитета, которая

онную взаимосвязь нескольких выходных (результатив-

достигает R=+0,82; χ2=19,63; р=0,02, т.е. сильная, досто-

ных) показателей и большого числа определяющих фак-

верная (R>0,8) положительная связь между терапевтиче-

торов (иммунологических, биохимических, психофарма-

ским ответом и показателями неспецифического имму-

кологических, психотерапевтических и др.). При этом не

нитета. Выявлено, что факторы неспецифического имму-

требуется отсутствия корреляции между как результатив-

нитета на 67,3% (более чем на 2/3) определяют величину

ными показателями, так и факторами, влияющими на

терапевтической эффективности лечения, выраженной в

них. Это выгодно отличает метод от других регрессионных

виде комбинации позитивных, негативных и психопато-

методов установления максимальной связи между пара-

логических ответов на лечение.

метрами (методы линейной регрессии, факторный анализ

9. Максимальная связь наблюдается при весовых ко-

и др.). Он может широко использоваться в клинической и

эффициентах для показателей лечения, равных (по мере

биологической психиатрии, если есть необходимость

убывания) 0,563 для Ppos 2—8 (%), 0,447 для Ppsy 2—8 (%)

оценки комплексного влияния нескольких факторов

и всего 0,133 для Pneg 2—8 (%), т.е. вклад факторов не-

(биологических, клинических, психотерапевтических и

специфического иммунитета в основном определяется

др.) на тяжесть состояния больных, эффективность лече-

приблизительно в равной мере их влиянием на редукцию

ния и др.

ЛИТЕРАТУРА

1.Андросова Л.В., Кушнер С.Г., Абрамова Л.И. Уровень интерлейкинов при эндогенной депрессии. Журн неврол и психиат 2001; 101: 9: 45— 48.

2.Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И. и др. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных с первым приступом эндогенного психоза юношеского возраста. Психиатрия 2007; 28: 4: 62—71.

3.Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. М: DiaSoft 2002; 194.

4.Васильева Е.Ф., Секирина Т.П., Владимирова Т.В. Функциональная активность субпопуляций лимфоцитов у больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Журн неврол и психиат 1996; 96: 3: 76— 78.

5.Коляскина Г.И., Брусов О.С., Каледа В.Г., Лавров В.Ф. Сравнительный анализ состояния показателей иммунной и серотониновой системы крови у больных с первым приступом шизофрении без активации и с

серологическими признаками активации цитомегаловирусной инфекции. Патогенез 2008; 6: 2: 50.

6.Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П. и др. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания. Сиб вестн психиат и наркол 2008; 48: 1: 22—26.

7.Кушнер С.Г., Коляскина Г.И., Каледа В.Г., Цуцульковская М.Я. Фагоцитарная активность нейтрофилов больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Журн неврол и психиат 2000; 100: 4: 64—65.

8.Лавров В.Ф., Коляскина Г.И., Брусов О.С. и др. Нарушение показателей врожденного иммунитета у больных юношеской шизофренией с серологическими «маркерами» цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) при первой манифестации заболевания. Рос иммунол журн 2008; 2: 2—3: 154.

9.Эфрос Б. Нетрадиционные методы многомерного статистического анализа. М: Финансы и статистика 1988; 263.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2010

19

Соседние файлы в папке 2010