Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_12_053

Известно, что эпилепсия является распространенным неврологическим заболеванием. Число заболевших во всем мире приблизительно 50 млн человек [4, 7, 15]. Хотя некоторые больные эпилепсией могут со временем излечиваться, около 20—30% всех пациентов остаются с этим заболеванием пожизненно. Многие пациенты с эпилепсией имеют сопутствующие поведенческие, неврологические и интеллектуальные нарушения.

Эпилептические припадки определяются чрезмерно синхронизированной и продолжительно разряжающейся группой нейронов. Характерной чертой всех эпилептических синдромов является персистирующее возрастание нейрональной возбудимости. Базисные противоэпилептические препараты (ПЭП) снижают нейрональную мембранную возбудимость, воздействуя на ионные каналы (натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные) или на нейротрансмиттерные рецепторные комплексы (главным об-

разом на усиление ГАМКергической нейротрансмиссии или ослабление глутаматной системы).

Несмотря на большое число ПЭП, до настоящего времени фармакотерапия парциальных форм эпилепсии остается важной проблемой клинической эпилептологии. Большинство ПЭП, воздействуя на ЦНС, имеют такие сходные побочные эффекты, как седация, сонливость, нистагм, тремор, атаксия и др. Специфические побочные эффекты являются результатом фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП, с одной стороны, и индивидуальных особенностей организма пациента — с другой, что требует тщательного подбора индивидуальных терапевтических режимов для каждого больного. Однако до сих пор значительная часть пациентов остаются фармакорезистентными при лечении традиционными ПЭП [9, 19]. Это дает импульс к активному поиску новых ПЭП. В последние 10—15 лет были созданы и начали внедряться в клиниче-

скую практику новые противоэпилептические препараты: габапентин, ламотриджин, топирамат, леветирацетам, окскарбазепин, прегабалин и др.

Одним из последних ПЭП является прегабалин. Его лицензированное торговое название «лирика».

Механизм действия. Прегабалин является S энантомером 3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты [(S)-3- (aminomethyl)-5-methylhexanoic acid] (рис. 1). Прегабалин, как и габапентин, относится к классу средств, имеющих высокую афинность к α2-δ-субъединице нейронального потенциал-зависимого кальциевого канала [10, 23, 24], результатом связывания прегабалина с этим лигандом является снижение индуцированного деполяризацией тока Ca2+ в нервные терминали с последующим снижением высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата, субстанции Р, норадреналина) из синаптической щели [6, 18]. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является, по сути, его аналогом, однако активно не влияет на ГАМК. Особенностью препарата является его воздействие только на патологически измененные нейроны и отсутствие влияния на нормально функционирующие клетки. Перечисленные механизмы действия прегабалина обусловливают его противоэпилептический, анальгетический и анксиолитический эффекты [11, 12, 14].

Фармакокинетика. Прегабалин имеет благоприятный фармакокинетический профиль. Подробные данные по фармакокинетике прегабалина и ее клинической значимости представлены в табл. 1 с использованием данных А.Б. Данилова и О.С. Давыдова [3].

Как видно из табл. 1, концентрация прегабалина (лирики) в плазме крови предсказуема и отсутствуют лекарственные взаимодействия.

В 2007 г. T. May и соавт. [22] с помощью терапевтического лекарственного мониторинга исследовали влияние дозы прегабалина, возраста больных и сопутствующих препаратов на его плазменную концентрацию у 167 взрослых пациентов с парциальной эпилепсией с или без вторичной генерализацией при наиболее часто встречаемых комбинациях ПЭП. В ходе исследования авторами было показано, что концентрации прегабалина были ниже при комбинации с энзим-индуцирующими ПЭП (фенитоином, карбамазепином, окскарбазепином) и были возрастзависимы (выше у пожилых пациентов). Так, энзиминдуцирующие ПЭП (такие как карбамазепин) могут умеренно снижать плазменную концентрацию прегабалина (приблизительно на 20—30%). Повышение концентра-

Рис. 1. Химическая структура прегабалина (лирика).

ции прегабалина в плазме крови у пожилых пациентов объяснялось авторами замедлением преимущественной почечной экскрецией препарата.

В клинических исследованиях была установлена высокая эффективность лирики (прегабалина) при эпилепсии (в качестве аддитивного препарата), а также при нейропатической боли и терапии генерализованного тревожного расстройства [5]. Эффективные пероральные дозы прегабалина находятся в диапазоне 150—600 мг в сутки [1, 3, 18].

Безопасность и переносимость. Прегабалин достаточно хорошо переносится [2, 18, 26]. По объединенным данным соответствующих контролируемых исследований препарата суммарная частота побочных явлений — 13% принимающих прегабалин пациентов, в сравнении с 7% — при плацебо [21]. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (28,9 против 9% для плацебо) и сонливость (23,7 против 8,8% соответственно). Также побочные эффекты со стороны ЦНС включают парестезию и атаксию. Другими побочными эффектами были периферический отек и прибавка массы тела пациента, однако частота их возникновения не превышала 1%. В настоящее время отсутствуют данные о пригодности и безопасности прегабалина во время беременности.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности и переносимости препарата лирика (прегабалин) у больных с фокальной фармакорезистентной эпилепсией.

Материал и методы

В исследование были включены 19 пациентов больных парциальной эпилепсией, 3 мужчин и 16 женщин в возрасте от 18 до 30 лет (средний — 25 лет).

Таблица 2. Локализация эпилептического очага

Таблица 3. Распределение больных по типу припадков

Таблица 4. Клиническая характеристика парциальной эпилепсии

Таблица 5. Лечение больных на момент назначения прегабалина

Критериями включения были фармакорезистентная парциальная эпилепсия в соответствии с критериями Международной антиэпилептической лиги (ILAE), одновременный прием 1—3 ПЭП до назначения прегабалина. Критерии исключения — наличие грубых интеллектуальных расстройств и текущего церебрального процесса (опухоль, либо другое прогрессирующее поражение головного мозга).

Криптогенная эпилепсия была диагностирована у 15 (79%) больных, симптоматическая — у 4 (21%). Преобладание криптогенных форм эпилепсии отражает реальное соотношение форм парциальных эпилепсий у взрослых. Однако это может косвенно отражать и низкие разрешающие способности нейровизуализационных методик (всем пациентам было проведено МРТ исследование).

В изученной выборке преобладали женщины — 15 (79%), соответственно мужчин было 4 (21%).

Приведенная в табл. 2 локализация эпилептического очага показывает абсолютное преобладание височных и лобных эпилепсий при минимальной представленности теменных и затылочных (это отражает реальную распространенность данных форм эпилепсий у взрослых). У 3 (15,8%) больных идентификация эпилептического фокуса оказалась затруднительной из-за недостаточной информативности клинических проявлений, результатов ЭЭГ и нейровизуализационных данных при клинической полиморфности припадков.

Из табл. 3, где представлено распределение больных по типу припадков, видно, что в выборке преобладали пациенты (73,7%), у которых наблюдалось сочетание простых, сложных парциальных и вторичногенерализованных эпилептических припадков. Парциальные припадки без вторичной генерализации были зарегистрированы всего у 1 пациента, при этом частота их в этом случае была высокой и могла достигать десятков в месяц. В остальных случаях имелись генерализованные мономорфные припадки.

В табл. 4 приведена характеристика эпилепсии у наблюдавшихся пациентов по длительности болезни и частоте припадков.

На момент назначения прегабалина в подавляющем большинстве случаев речь шла о фармакорезистентной эпилепсии длительностью более 10 лет, у остальных больных длительность заболевания составила 5—10 лет и лишь 1 пациент болел 2 года.

Прегабалин назначался в качестве дополнительного препарата чаще всего к двум ПЭП, реже — к одному и только в 1 наблюдении — к трем ПЭП (табл. 5). В данном наблюдении уменьшение дозы одного из ПЭП существенно ухудшало течение заболевания. В качестве базовых ПЭП в подавляющем большинстве применялись препараты вальпроевой кислоты и карбамазепина. Другими ПЭП, применявшимися в качестве основных, были барбитураты, леветирацетам, топирамат, окскарбазепин и их сочетание.

Прегабалин назначался в дозировке 75 мг 2 раза (утром и вечером), начиная с вечернего приема и последующим титрованием дозы на 150 мг/нед при недостаточной эффективности до максимальной суточной дозы 600 мг. На фоне титрации дозы прегабалина фоновая терапия не менялась. Максимальная длительность приема прегабалина в качестве дополнительного ПЭП составила 18 мес. Поскольку все пациенты принимали прегабалин больше 6 мес, то за этот период оценивалась его эффективность и переносимость.

Результаты

Через 6 мес после назначения прегабалина в качестве дополнительного ПЭП его продолжали принимать 14 пациентов.

Использование комбинированной терапии с включением в схему лечения прегабалина показало его высокую эффективность: ремиссия на протяжении 6 мес отмечалась в 6 наблюдениях — все пациенты были с криптогенной парциальной эпилепсией лобной и височной локализации. У 5 из них наблюдались парциальные и вторичногенерализованные припадки бодрствования, а в 1 случае — исключительно вторично-генерализованные припадки сна (наблюдение с коротким анамнезом по эпилепсии — 2 года). Снижение частоты припадков более чем на

50% зарегистрировано у 7 пациентов с фокальной эпилепсией уточненной и неуточненной локализации. Все они отмечали хороший клинический эффект и переносимость препарата в составе комплексной терапии. Из исследования выбыли 6 пациентов, которые принимали прегабалин менее 6 мес, из них у 2 — из-за недостаточной эффективности и в 4 наблюдениях препарат был отменен вследствие побочных явлений.

Суммарная эффективность лирики на протяжении 6 мес наблюдения была следующей: ремиссия — у 6 (31,6%) больных, сокращение числа припадков более чем на 50% — у 7 (36,8%), отмена прегабалина — у 6 (31,6%). В обоих случаях недостаточной эффективности прегабалина в составе комбинированной терапии суточная доза препарата не была доведена до максимально переносимой, соответственно не был исследован истинный противоэпилептический потенциал препарата. В первом наблюдении эффект лирики при префронтальной эпилепсии с полиморфными припадками высокой частоты и выраженными изменениями личности в виде грубых дисфорических расстройств характеризовался достижением существенного (более 50%) эффекта при суточной дозе 300 мг прегабалина на протяжении первых 2 мес, однако по прошествии которых, вновь была зарегистрирована тенденция к учащению припадков. Дозировка прегабалина была доведена до 450 мг/сут и от дальнейшего увеличения суточной дозы несмотря на отсутствие побочных явлений пациентка отказалась. Исходная терапия состояла из препаратов вальпроевой кислоты 2500 мг/сут и фенобарбитала 200 мг/сут. В другом наблюдении пациентка совместно с близкой родственницей решили отменить препарат «в виду его недостаточной эффективности» при применении суточной дозировки всего 150 мг. Фоновая терапия у нее составила 400 мг карбамазепина в сутки. Особенностью данного наблюдения являлось то, что пациентка «плохо переносила любой ПЭП» в среднетерапевтических дозах, больная и ее родственники утверждали, что титрация доз в районе среднетерапевтических обычно приводит к парадоксальному учащению эпилептических приступов, в результате чего максимально переносимые дозировки практически ни одного ПЭП апробированы не были.

Все случаи, связанные с появлением побочных явлений, регистрировались после приема хотя бы 1 дозы прегабалина. Фактически у одной из пациенток причиной отказа явилась выраженная сонливость после применения первой дозы препарата (75 мг на ночь), которая наблюдалась 15 ч. У пациентки была диагностирована фармакорезистентная префронтальная эпилепсия с частыми вторично-генерализованными судорожными припадками сна и сопутствующим выраженным астено-неврастени- ческим синдромом. В 2 других наблюдениях пациентов с височной эпилепсией, находящихся на терапии двумя препаратами с высокими дозировками карбамазепина и вальпроатов при увеличении суточной дозы лирики до 450 мг развились побочные явления в виде сонливости и заторможенности, потребовавших отмены препарата. В последнем наблюдении женщине 21 года с височной эпилепсией и частыми полиморфными приступами, ранее плохо переносившей карбамазепин (эффекта терапии не было) и ламотриджин (головокружение), прегабалин был назначен в дополнении к вальпроатам (1500 мг/сут). Приступы прекратились при применении дозы 450 мг/сут, но

1 — дозировка 150 мг/сут, 2 — 300 мг/сут; 3 — 450 мг/сут; 4 — 600 мг/сут.

через 1,5 мес возникла геморрагическая сыпь на ногах, которая врачом была расценена как геморрагический васкулит, потребовавший замены лирики на нейронтин 1200 мг/сут. Еще в 2 наблюдениях пациенты отмечали преходящую, длящуюся до 3—5 сут легкую сонливость во время титрации дозы (до 150 мг/сут), что потребовало более медленной титрации прегабалина и пациенты смогли продолжить его прием. На рис. 2 отражена зависимость исходов терапии от суточной дозы прегабалина. Наиболее частой была суточная доза препарата 450 мг. Ремиссия в случаях фармакорезистентной эпилепсии достигалась преимущественно при применении дозировок 300 мг/сут и 450 мг/сут, но наблюдалась и при 150 мг/сут и 600 мг/ сут; для подгруппы пациентов с существенным снижением частоты припадков и для пациентов, у которых была проведена отмена прегабалина, преимущественно использовались дозы 450 мг/сут. Во всех подгруппах дозировка базовых (фоновых, т.е. исходных) ПЭП и их соотношение в подгруппах практически не отличались. Ввиду малого количества наблюдений комбинированной терапии с применением прегабалина нам не удалось выявить наиболее эффективные комбинации прегабалина и фонового препарата.

К положительным качествам препарата следует отнести его анксиолитическое действие, которое отмечали практически все пациенты. При сочетании у пациента эпилепсии и тревожных расстройств приходилось обсуждать с ним необходимость назначения прегабалина, так как больные нередко панически боялись назначения любого дополнительного ПЭП. Интересно наблюдение по применению лирики в качестве дополнительного препарата при мигрень-эпилепсии у молодого мужчины 19 лет. Больной наблюдался на протяжении 3 лет по поводу сложных парциальных припадков, начинающихся с типичных приступов «мигрени с аурой» в виде исчезновения четкости зрения с последующей пульсирующей головной болью височно-лобной локализации и потерей сознания на десятки секунд без вторичной генерализации. Вторичногенерализованные припадки на протяжении всего заболевания регистрировались в единичных случаях. Также у больного до нескольких раз в неделю регистрировались головные боли напряжения. В различные периоды назначались вазобрал, топирамат. На момент назначения прегабалина пациент получал 200 мг/сут топирамата и 1800 мг/сут трилептала, на фоне приема которых приступы регистрировались с частотой более 4 в месяц. Назначение лирики в суточной дозировке 300 мг привело к 5-ме- сячной ремиссии приступов. За 6 мес был зарегистрирован всего один парциальный приступ на фоне длительного переутомления, приступы мигрени не наблюдались, го-

ловная боль напряжения отмечалась редко и малой интенсивности. Сопутствующий астеноневрастенический синдром полностью регрессировал. Учитывая хорошую переносимость прегабалина, дозировка препарата была увеличена до 450 мг в сутки.

Мы располагаем также случаями благоприятного исхода двух незапланированных беременностей при политерапии, в состав которой входил прегабалин. У первой пациентки (20 лет) беременность развилась на фоне приема вальпроатов 1200 мг/сут, карбамазепина 400 мг/сут и прегабалина 300 мг/сут; у второй (30 лет) — при терапии леветирацетамом 1250 мг/сут и прегабалином 300 мг на ночь. Пациентки информировались об уровне тератогенеза при применении политерапии и возможных осложнениях. В обоих случаях родились доношенные здоровые девочки, обе находились на естественном вскармливании.

Обсуждение

В результате проведенного открытого исследования установлена эффективность использования прегабалина

вкачестве дополнительного средства терапии у пациентов с криптогенной фокальной эпилепсией с частыми, резистентными к лечению полиморфными приступами, получающих в качестве базового лечения различные ПЭП в высоких дозах, что согласуется с результатами исследования И.И. Бондаренко[1], проведенного у 50 пациентов в Санкт-Петербургском эпилептологическом центре с симптоматической парциальной эпилепсией и частыми полиморфными припадками. Прегабалин был назначен дополнительно к базовой терапии карбамазепином (1500— 2000 мг в сутки) или вальпроатами (2000—3000 мг в сутки). Прегабалин назначался в суточных дозах 300 и 600 мг. Автором было выявлено статистически значимое снижение частоты приступов уже с первого месяца лечения препаратом как в комбинации с вальпроатами, так и в сочетании с карбамазепином, при более высокой эффективности комбинации вальпроатов и прегабалина в дозе 600 мг

всутки. Отмечена хорошая переносимость прегабалина, что согласуется с данными, полученными в настоящем исследовании. Побочные эффекты (транзиторные сонли-

вость и головокружение, замедление скорости ассоциативных процессов и ослабление концентрации внимания), присутствовавшие у некоторых больных во время титрования дозы, в дальнейшем регрессировали.

Внастоящем исследовании процент отмены прегабалина из-за неэффективности и/или непереносимости несколько превышает отмеченные ранее в литературе показатели [25], однако он сопоставим с ним. Двое пациентов нашего исследования по своему убеждению без видимых оснований отказались от приема прегабалина, что не позволило исследовать его истинный терапевтический потенциал.

Результаты рандомизированных плацебо-контроли- руемых исследований демонстрируют высокую эффективность прегабалина в качестве дополнительного препарата при лечении взрослых пациентов для контроля парциальных припадков с или без вторичной генерализации [8, 20, 27]. Прегабалин в этих исследованиях не воздействовал на плазменные концентрации сопутствующих назначенных лекарств, следовательно его эффективность не может быть объяснена фармакокинетическими взаимодействиями с базовыми ПЭП. В нашем исследовании в подгруппах пациентов с ремиссией, улучшением и отменой прегабалина исходная терапия ПЭП была практически идентичной по препаратам и суточным дозировкам при преобладании вальпроатов и карбамазепина.

Вкоротких исследованиях прегабалин редуцировал частоту припадков в дозах между 150 и 600 мг в сутки с отчетливой зависимостью реакции от дозы и с быстрым началом действия. Возникшая эффективность была постоянной в течение длительной терапии, с неотчетливым подтверждением о развившейся толерантности в течение последовательного 4-летнего периода. В одном из длительных открытых исследований [26] около 8% пациентов, леченных прегабалином, были свободны от припадков в течение 6 мес и 3,7% находились в ремиссии в течении предшествующих 12 мес. Таким образом, прегабалин может быть препаратом выбора в качестве дополнительного терапевтического средства для клиницистов, которые считают необходимой длительную курацию пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией.

ЛИТЕРАТУРА

1.Бондаренко И.И. Опыт использования антиконвульсанта прегабалина в качестве вспомогательного средства у больных парциальной формой эпилепсии с полиморфными приступами. Журн неврол психиат 2008; 108: 10: 73—74.

2.Бурд С.Г., Крикова Е.В., Бадалян О.Л. и др. Прегабалин в политерапии парциальной эпилепсии. Журн неврол психиат 2009; 109: 7: 96—98.

3.Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М: Боргес 2007; 158—161.

4.Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин. М: Медицина 2010; 718.

5.Киссин М.Я., Бондаренко И.И. Прегабалин и алпразолам в лечении генерализованного тревожного расстройства у больных с парциальной эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2010; 2: 17—24.

6.Arroyo S., Anhut H., Kugler A.R. et al. Pregabalin 1008-011 International Study Group. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia 2004; 45: 1: 20—27.

7.Atlas: Epilepsy Care in the World. World Health Organization 2005; 20— 27.

8.Beydoun A., Nasreddine W., Atwch S. Efficacy ant tolerability of pregabalin in partial epilepsy. Expert Rev Neurother 2008; 8: 1013—1024.

9.Brodie M. Do we need any more antiepileptic drags? Epilepsy Res 2001; 45: 3—6.

10.Cosford N.D., Meinke P.T. , Stauderman K.A., Hess S.D. Recent advances in the modulation of voltage-gated ion channels for the treatment of epilepsy. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 1: 81—104.

11.Dooley D.J., Mieske C.A., Borosky S.A. Inhibition of K+-evoked glutamate release from rat neocortical and hyppocampal slices by gabapentin. Neurosci Lett 2000; 280: 107—110.

12.Dooley D.J., Donovan C.M., Pugsley T.A. Stimulus-dependent modulation of [3H] norepinephrine release from rat neocortical slices by gabapentin and pregabalin. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 1086—1093.

13.Elger C.E., Brodie M.J., Anhut H. et al. Pregabalin add-on treatment in patients with partial seizures: a novel evaluation of flexible-dose and fixeddose treatment in a double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia 2005; 46: 1926—1936.

14.Fink K., Dooley D.J., Meder W.P. et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacol 2002; 42: 229—236.

15.Hauser W.A. Incidence and prevalence. In: J.Jr. Engel, T.A. Pedley (eds.). Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1997; 47—57.

16.Huppertz H.J., Feuerstein T.J., Schulze Bonhage A. Myoclonus in epilepsy patients with anticonvulsive add-on therapy with pregabalin. Epilepsia 2001; 42: 6: 790—792.

17.Kalviainen R., Khyuppenen J., Koskenkorva P. et al. Clinical picture of EP- MI-Unverricht-Lundborg disease. Epilepsia 2008; 49: 549—556.

18.Kwan P. Pregabalin: a new drug for epilepsy, neuropathic pain and anxiety. The Hong Kong Medical Diary 2006; 11: 4: 15—16.

19.Kwan P., Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000: 342: 314—319.

20.Losezadi D., Hemming K., Marson A.G. Pregabalin add-on for drug-rasistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 1: CD005612.

21.Lyrica (pregabalin) Prodact Monograph. Pfizer Global Pharmaceuticals. Australia: Pfizer 2005.

22.May T.W., Rambeck B., Neb R., Jürgens U. Serum concentrations of Pregabalin in patients with epilepsy: the influence of dose, age and comedication. Therapeutic Drug Monitoring 2007; 29: 6: 789—794.

23.Meldrum B.S., Rogawsky M.A. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics 2007; 4: 1: 18—61.

24.Rogawsky M.A., Bazil C.W. New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M potassium channels. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8: 4: 345—352.

25.Ryvlin P., Kalviainen R., Von Raison F. et al. Pregabalin in partial seizures: a pragmatic 21-week, open-label study (PREPS). Eur J Neurol 2010; 17: 726—732.

26.Ryvlin P., Perucca E., Rheims S. Pregabalin for the managrment of partial epilepsy. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2008; 4: 6: 1211—1224.

27.Ryvlin P., Rheims S., Semah F. et al. Meta-Analysis of add-on treatment in drug resistant partial epilepsy: a comprehensive study of 41 randomized controlled trials among 10 AEDs. Neurology 2006; 66: Suppl.2: A36.