Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_12_077

Согласно современной теории патогенеза мигрени, корковая распространяющаяся депрессия Leao активирует тригеминоваскулярные афференты и приводит к серии изменений в коре головного мозга, твердой мозговой оболочке и стволе мозга, клинически проявляющихся головной болью [5]. Тригеминальная система играет ключевую роль, опосредуя влияние структур ЦНС на сосудистую сеть, что дает основания говорить о тригеминоваскулярной системе. Развитие болевых приступов определяется сложными взаимодействиями между ЦНС, системой тройничного нерва и мозговыми сосудами [1]. Головная боль при мигрени связана как с активацией волокон тройничного нерва, иннервирующих продуцирующие боль интракраниальные структуры (крупные кровеносные сосуды и твердую мозговую оболочку), так и угнетением антиноцицептивной системы [13]. Таким образом, в основе заболевания лежит системная дисфункция обработки сенсорных сигналов в системе тройничного нерва и его центральных проекций [8]. P. Sandor и соавт. [18] при исследовании слуховых вызванных потенциалов у 26 пациентов с мигренью сообщили о возможной аномальной

нейрональной возбудимости либо дисфункции подкорковых (возможно, серотонинергических) путей. Изучение слуховых и зрительных вызванных потенциалов показало, что недостаточность габитуации (уменьшения амплитуды ответов при повторной стимуляции) закономерно наблюдается у больных мигренью; это, возможно, связано со снижением уровня преактивации коры [3]. Z. Katsarava и соавт. [11], исследовав «ноцицептивный» блинк-рефлекс у 17 больных мигренью в межприступном периоде, сделали вывод о повышенной возбудимости тригеминальной системы при мигрени. Эффект профилактического действия антиконвульсантов (топирамата) при мигрени также связывают с ингибицией тригеминоваскулярной системы [20]. Электрофизиологические изменения при мигрени присутствуют в межприступном периоде, тогда как болевой приступ характеризуется нарушением центральной обработки ноцицептивных сигналов [7].

Вместе с тем в исследовании патофизиологии мигрени большой интерес вызывает роль нейрогуморальных механизмов [9], в частности гипоталамо-гипофизарной системы, участие которой в формировании болевых син-

дромов несомненно [6, 9]. У пациентов с хронической мигренью выявлены изменения гипоталамической гормональной секреции: снижение ночного пика пролактина, повышенные концентрации кортизола и позднее наступление пика концентрации мелатонина [14]. Различий в секреции соматотропного гормона между пациентами с мигренью и контрольной группой не обнаружено [14, 15]. Изучается роль эстрогенов в патогенезе мигрени. Влияние овариальных гормонов на ЦНС при мигрени реализуется через модуляцию нейротрансмиттерных систем (серотонинергическая, норадренергическая, глутаматергическая), а также нейрональной активности и эндотелия менингеальных сосудов [12]. По результатам исследования контингентного негативного отклонения [19], нейрофизиологические нарушения при мигрени зависят от фазы менструального цикла.

Значительно меньше изучена роль гормонов щитовидной железы в генезе мигрени. В норвежском популяционном исследовании во всех возрастных группах уровни тиреотропного гормона были ниже у страдающих головными болями, в особенности мигренью, чем у обследованных без цефалгии [10]. С другой стороны, выявлена корреляция развития хронической мигрени (без лекарственного абузуса) с гипотиреозом [4]. Обнаружено снижение выработки тиреотропного гормона после введения тиреотропин-рилизинг-фактора у больных хронической мигренью с лекарственным абузусом [17]. Данные о механизмах влияния тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы на функции проводящих систем головного мозга, в том числе на ноцицептивную систему, в литературе отсутствуют.

Целью исследования было изучение состояния обмена тиреоидных гормонов у больных с мигренью.

Материал и методы

В открытом сравнительном исследовании обследованы 50 пациентов (46 женщин и 4 мужчины) в возрасте от 16 до 57 лет (средний возраст 37,10 года), страдающих мигренью. Диагноз устанавливали в соответствии с Классификацией Международного общества головной боли (вторая редакция — ICHD-II, 2004). У 44 пациентов диагностировали мигрень без ауры, у 6 — с аурой (типичная аура с мигренозной головной болью). Обследование проводили амбулаторно, в него включались пациенты, обращавшиеся за помощью в специализированный Центр головной боли.

Критериями включения были возраст от 16 до 57 лет, диагноз мигрени, отсутствие хронической соматической патологии, письменное информированное согласие на

участие в исследовании. Критериями исключения являлись наличие очаговой неврологической симптоматики, сочетание мигрени с другими видами головной боли, невралгия и невропатия тройничного нерва, заболевания щитовидной железы, тяжелые хронические соматические заболевания, тяжелая черепно-мозговая травма в анамнезе, прием препаратов, влияющих на показатели тиреоидного статуса. Основные клинические характеристики группы обследованных представлены в табл. 1.

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц, не страдающих головными болями.

Проводили неврологическое обследование пациентов

соценкой неврологического статуса. По показаниям проводились КТ и МРТ головного мозга. Интенсивность боли оценивали по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В начале исследования пациенты заполняли опросники MIDAS (повседневной активности), опросник Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина для оценки личностной и реактивной тревожности, депрессии Бека, модифицированный Гетеборгский опросник качества жизни (КЖ, англ. GQI), мигреньспецифический опросник КЖ QVM управления болью Вандербильта. Эффективность терапии болевых приступов оценивали по опроснику Migraine-ACT.

Исследование тиреоидного статуса и тригеминальной системы проводили до начала курса превентивной терапии мигрени. У всех пациентов было проведено исследование тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови методом иммунохемилюминесцентного анализа, а также тригеминальных соматосенсорных вызванных потенциалов (ТССВП)

спомощью диагностического комплекса Nicolett Viking Quest.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.

Всоответствии с диагностическими критериями Международного общества головной боли у обследованных пациентов наблюдались приступы тяжелой головной боли продолжительностью от 4 до 72 ч с тошнотой, в ряде случаев — рвотой, светобоязнью и звуковой гиперестезией. Пациентов с мигренью с аурой перед началом головной боли беспокоили фотопсии и выпадения полей зрения в виде гомонимной гемианопсии продолжительностью несколько минут. У 19 пациентов в анамнезе отмечались приступы длительностью свыше 72 ч, т.е. мигренозный статус. У 17 больных прослеживался семейный анамнез цефалгических приступов. Пациенты страдали мигренью в течение длительного времени: максимальная продолжительность заболевания составила 35 лет, средняя —

15,22 года. Цефалгические приступы были тяжелыми — от 57 до 100 баллов ВАШ (в среднем 87,32 балла), а частота приступов — высокой (до 16 приступов в месяц, в среднем 4,08 приступа). При этом среднее количество дней с головной болью в месяц оказалось равным 7,00±5,56. Почти у половины пациентов (23 человека) отмечались ночные приступы. Препаратами группы триптанов для купирования приступов пользовались 19 пациентов. Количество таблеток, принимаемых в течение одного приступа для обезболивания (независимо от фармакологической группы), колебалось от 1 до 10 и составило в среднем 3,14±2,67 таблетки.

Результаты

В основной группе обследованных выявлено выраженное нарушение повседневной активности по опроснику MIDAS: средний показатель оказался равным 28,53±26,16 балла (от 10 до 120 баллов). Так, реактивная тревожность по опроснику Спилбергера в группе колебалась от 23 до 64 баллов и оказалась в среднем равной 44,50±9,48 балла. В контрольной группе показатель реактивной тревожности равнялся 37,40±10,73 балла (р=0,040). Личностная тревожность составила от 29 до 64 баллов, в среднем — 47,80±9,11 балла, а в контрольной группе — 43,20±11,42 балла (р=0,172). Показатель депрессии по опроснику Бека у пациентов с мигренью колебался от 0 до 24 баллов, составив в среднем 9,54±6,67 балла, что соответствует отсутствию депрессии [2]. Аналогичный показатель в контрольной группе оказался ниже (6,10±6,90 балла), но различие не было статистически значимым.

Обследованные пациенты предпочитали пользоваться пассивными копинг-стратегиями борьбы с болью. По опроснику управления болью Вандербильта результат по субшкалам, характеризующим «активное приспособление», у пациентов составил в среднем 10,54±2,36 балла — достоверно меньше, чем у лиц контрольной группы (13,10±3,24 балла; t=2,893, p=0,005). В то же время по субшкалам «пассивное приспособление» показатель у больных с мигренью (14,11±3,52 балла) оказался достоверно выше, чем у здоровых (7,50±1,71 балла; t=5,754).

Показатель КЖ по неспецифическому Гетеборгскому опроснику составил 55,30±11,21 балла (от 29 до 74 баллов), что свидетельствует о снижении КЖ (максимально возможное количество баллов по этому опроснику, отражающее наилучшее КЖ, — 75). В контрольной группе аналогичный показатель составил 67,00±6,45 балла (различия достоверны, t=2,829; p=0,007).

При анализе мигреньспецифического опросника КЖ QVM получены следующие результаты. Глобальный индекс QVM, суммирующий ответы на все вопросы, составил 72,30±12,13 балла (максимально возможная величина этого показателя, отражающая наилучшее КЖ, — 100 баллов). Функциональный индекс QVM был равен 28,21±5,45 балла (максимально возможная величина — 40 баллов).

Психологический индекс составил в среднем 21,80±4,62 балла (максимально возможная величина — 30 баллов). Социальный индекс QVM равнялся в среднем 14,21±2,87 балла (из возможных 20 баллов), а медицинский индекс

— 7,93±1,69 (из возможных 10 баллов). Таким образом, КЖ по всем его составляющим оказалось сниженным.

Результаты исследования тиреоидного статуса в группе обследованных и в контрольной группе представлены в табл. 2. У обследованных пациентов концентрации ТТГ колебались от 0,10 до 8,70 мкМЕ/мл (норма 0,4—4,0 мкМЕ/мл); показатели Т4 (0,86—13,8 нг/дл) и Т3 (1,05— 4,92 пг/мл) выходили за верхнюю границу нормы. В контрольной группе показатели Т4 (от 1,01 до 1,88 нг/дл) и Т3 (3,34—4,59 пг/мл) также выходили за верхние пределы нормальных значений; показатели ТТГ (0,86—3,59 мкМЕ/мл) оказались в пределах нормы.

При проведении корреляционного анализа (коэффициент Спирмена) получены следующие результаты. Показатели гормональной активности щитовидной железы достоверно коррелировали между собой. Концентрация ТТГ в сыворотке крови пациентов с мигренью достоверно коррелировала с длительностью цефалгических атак (r=–0,344; t=–2,541; p=0,014). В группе пациентов с уровнем ТТГ ниже 2,0 мкМЕ/мл средняя длительность приступов оказалась достоверно больше, чем у пациентов с более высокими концентрациями ТТГ (соответственно 53,14±27,52 и 37,34±27,29 ч; р=0,047). Кроме того, была выявлена корреляция уровня ТТГ с показателем эффективности лечения болевых приступов по опроснику Мigraine-ACT (r=0,365; t=2,545; p=0,014); в группе пациентов с более низкими значениями ТТГ среднее количество баллов по опроснику оказалось достоверно ниже, чем в группе с ТТГ выше 2,0 мкМЕ/мл (соответственно 1,20±1,32 балла и 2,26±1,36 балла; р=0,012).

Концентрация ТТГ в сыворотке крови коррелировала и с показателями КЖ больных мигренью. Обнаружена достоверная корреляция показателя КЖ по общему Гетеборгскому опроснику с уровнем ТТГ (r=0,355; p=0,033), а также зависимость функционального (р=0,046) и социального (р=0,017) индексов мигреньспецифического опросника КЖ QVM от концентрации тиреотропного гормона.

Одним из механизмов, объясняющих корреляции клинических особенностей мигрени и показателей тиреоидного статуса, может быть влияние последних на функциональное состояние тригеминальной системы. У пациентов с мигренью и лиц контрольной группы были исследованы тригеминальные соматосенсорные вызванные потенциалы (ТССВП). Средние количественные показатели тригеминальных соматосенсорных вызванных потенциалов (без учета сторон), а также коэффициенты их асимметрии (Kas) у больных мигренью и лиц контрольной группы представлены в табл. 3. У больных с мигренью было выявлено статистически значимое увеличение латентности Р1 по сравнению с контролем. Показатели латент-

ности Р1 и амплитуды N1P1 у пациентов отличались большей асимметрией по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц; различия оказались статистически значимыми.

Параметры ТССВП не коррелировали с возрастом обследованных. Вместе с тем выявлена корреляция коэффициентов асимметрии показателей тригеминальных соматосенсорных вызванных потенциалов с уровнями ТТГ: при более низких уровнях ТТГ отмечена достоверно большая асимметрия латентностей P1, N2, а также амплитуд N1P1 (табл. 4).

Обсуждение

У обследованных пациентов с мигренью была выявлена зависимость клинических особенностей заболевания и некоторых параметров тригеминальных соматосенсорных вызванных потенциалов от уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови. Функциональные показатели состояния тригеминальной ноцицептивной системы у больных мигренью отличались от таковых в контрольной группе увеличением латентности Р1 и статистически значимым нарастанием асимметрии латентности Р1 и амплитуды N1P1. При этом более низкие уровни ТТГ у больных мигренью ассоциировались с более выраженной асимметрией показателей ТССВП (латентностей P1, N2, а также

амплитуд N1P1). Снижение уровня ТТГ коррелировало с увеличением продолжительности болевых атак и снижением эффективности лечения приступов, что выражалось в снижении показателя по опроснику Migraine-ACT. Пациенты с более низкими уровнями ТТГ демонстрировали худшее КЖ как по общему, так и мигреньспецифическому опроснику. Отсутствие зависимости параметров ТССВП от возраста обследуемых соответствует данным J. Polich и соавт. [16]; выявленная ими тенденция к увеличению амплитуд и укорочению латентностей у женщин по сравнению с мужчинами отсутствовала у наших пациентов, что, возможно, объясняется небольшим количеством пациентов мужского пола в нашем исследовании. Механизмы влияния тиреоидной системы на функциональные показатели системы тройничного нерва остаются неясными. Имеются сообщения о модуляции функций медленных калиевых каналов тиреотропин-рилизинг-фактором, укорочении времени желудочковой проводимости и развитии предсердных и желудочковых экстрасистол у пациентов с низкими уровнями ТТГ [21]. Можно предположить, что влияние тиреоидной системы на невральные структуры носит универсальный характер, не ограничиваясь проводящей системой сердца. Это могло бы объяснить влияние гормональной оси гипофиз—щитовидная железа на тригеминальную ноцицептивную систему при мигрени.

ЛИТЕРАТУРА

1.Амелин А.В. Мигрень: от приступа до профилактики. Ст-Петербург 2005; 53.

2.Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. М 2004; 432.

3.Ambrosini A., Schoenen J. The electrophysiology of migraine. Curr Opin Neurol 2003; 16: 3: 327—331.

4.Bigal M.E., Sheftell F.D., Rapoport A.M. et al. Chronic daily headache: identification of factors associated with induction and transformation. Headache 2002; 42: 7: 575—581.

5.Buzzi M.G., Moskowitz M.A. The pathophysiology of migraine. J Headache Pain 2005; 6: 3:105—111.

contributory factor to chronic pain and depression. Curr Pain Headache Rep 2004; 8: 2: 116—124.

7.Giffin N.J., Kaube H. The electrophysiology of migraine. Curr Opin Neurol 2002; 15: 3: 303—309.

8.Goadsby P.J. Recent advances in understanding migraine mechanisms, molecules and therapeutics. Trends Mol Med 2007; 13: 1: 39—44.

9.Gourineni R., Zee P.C. The hypothalamus and primary headache disorders. Headache Currents 2005; 2: 4: 77—80.

10.Hagen K., Bjøro T., Zwart J.A. et al. Low headache prevalence amongst women with high TSH values. Eur J Neurol 2001; 8: 6: 693—639.

11.Katsarava Z., Giffin N., Diener H.-C., Kaube H. Abnormal habituation of «nociceptive» blink reflex in migraine — evidence for increased excitability of trigeminal nociception. Cephalalgia 2003; 23: 8: 814—819.

12.Martin V., Behbehani M. Ovarian hormones and migraine headache: understanding mechanisms and pathogenesis. Part I. Headache 2006; 46: 1: 3—23.

13.Peatfield R., Dodick D.W. Headaches. Oxford 2003.

14.Peres M.F., Sanchez del Rio M., Seabra M.L. et al. Hypothalamic involvement in chronic migraine. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 71: 6: 747— 751.

plasma growth hormone concentrations in migraine patients. Cephalalgia 2000; 20: 4: 223—227.

16.Polich J., Dalessio D.J., Aung M., De Yarman N. Non-invasive trigeminal evoked potentials: normative aging data. Cephalalgia 1995; 15: 147—151.

17.Rainero I., Ferrero M., Rubino E. et al. Endocrine function is altered in chronic migraine patients with medication-overuse. Headache 2006; 46: 4: 597—603.

18.Sandor P.S., Afra J., Ambrosini A., Schoenen J. Prophylactic treatment of migraine with β-blockers and riboflavin: differential effects on the intensity dependence of auditory evoked cortical potentials. Headache 2000; 40: 1: 30—35.

19.Siniatchkin M., Averkina N., Gerber W.D. Cephalalgia 2006; 26: 4: 457— 465.

20.Storer R.J., Goadsby P.J. Topiramate inhibits trigeminovascular neurons in the cat. Cephalalgia 2004; 24: 12: 1049—1056.

21.Wilson G.R., Curry R.W.J.R. Subclinical thyroid disease. Am Fam Phys 2005; 72: 8: 1517—1524.