Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
19
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
92.64 Кб
Скачать
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Клинические особенности миастении, связанной с наличием аутоантител к мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK)

Д.м.н., проф. А.Г. САНАДЗЕ*, д.м.н. Д.В. СИДНЕВ, М.Ю. КАРГАНОВ

Clinical features of myasthenia related with autoantibodies to muscle specific tyrosine kinase (MuSK)

A.G. SANADZE, D.V. SIDNEV, M.YU. KARGANOV

Московский миастенический центр НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН; Городская клиническая больница №51,

Москва

Аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса выявляются у 80—90% больных с генерализованной миастенией (серопозитивная группа), а у 10—20% больных с клиническими проявлениями заболевания отсутствуют (серонегативная). Иммунологическое исследование сыворотки крови больных с серонегативной миастенией позволило выделить пациентов с наличием и отсутствием аутоантител к мышечной специфической тирозинкиназе — MuSK+ и MuSKсоответственно. Изучение клинических особенностей 13 MuSK+ больных с миастенией показало, что эта группа отличалась преимущественным поражением мимической и бульбарной при относительно редком вовлечении в процесс глазодвигательной и туловищной мускулатуры. У MuSK+ больных с миастенией выявлены отсутствие или минимальная клиническая эффективность от введения антихолинэстеразных препаратов. При этом единого представления о клиническом паттерне данной формы миастении не создается.

Ключевые слова: серонегативная миастения, ацетилхолиновые рецепторы, мышечная специфическая тирозинкиназа

(MuSK).

Anti-acetylcholine receptor antibodies are detected in 80 to 90% of patients with generalized myasthenia gravis — seropositive myasthenia gravis (SPMG). Approximately 10% to 20% of patients with autoimmune MG do not have antibodies to acetylcholine receptor (AChR) — seronegative MG (SNMG). An immunological study of the blood serum of patients with SNMG revealed patients with or without antibodies to muscle specific tyrosine kinase (MuSK+ and MuSK, respectively). A clinical study of 13 MuSK+ patients with myasthenia showed that this group was characterized by predominant affect of mimic and bulbar muscles with the rare involvement of eye movement and body muscles. In Musk+ patients with myasthenia, the clinical efficacy of antitoxin esterase drugs was minimal or absent. No unequivocal conclusion on the clinical pattern of this form of myasthenia has been made.

Key words: seronegative myasthenia, acetylcholine receptors, muscle specific tyrosine kinase.

Аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР)

основным патогенетическим механизмом развития

постсинаптической мембраны нервно-мышечного синап-

MuSK+ миастении [16].

са выявляются у 80—90% больных с генерализованной

 

Интерес исследователей к патогенезу и клинике СН

миастенией — серопозитивная группа (СП). Вместе с тем

миастении обусловлен наблюдениями, указывающими на

10—20% больных с клиническими проявлениями заболе-

резистентность этих пациентов к традиционным видам

вания не имеют антител к АХР и до недавнего времени на-

патогенетического лечения (антихолинэстеразные и глю-

зывались серонегативными (СН) [1, 9, 12, 29, 30, 35, 36].

кокортикоидные препараты, плазмаферез и тимэктомия)

Антитела к мышечной специфической тирозинкина-

[2, 3, 8, 9, 14, 19, 28, 30, 32, 35].

зе (MuSK) были впервые описаны в 2001 г. у больных ге-

 

Различие антигенных мишеней у СП по отношению к

нерализованной СН миастенией [15] (табл. 1). MuSK —

 

АХР и MuSK формам миастении предполагает наличие

протеин постсинаптической мембраны, выполняющий

особенностей течения, клинического паттерна, реакции

роль «организатора» функционирования целых групп

на введение антихолинэстеразных препаратов и наруше-

(«кластеров») АХР. Патогенетическое значение антител к

ний нервно-мышечной передачи, поиску которых посвя-

MuSK не вполне определено, поскольку плотность АХР

на постсинаптической мембране остается неизменной

щено настоящее исследование.

[31, 33]. Экспериментальная модель, связанная с иммуни-

 

Материал и методы

зацией мышей рекомбинантным экстрацеллюлярным до-

 

меном MuSK крыс, приводит к уменьшению миниатюр-

 

Обследовали 37 больных с СН миастенией, у 13 из ко-

ного потенциала концевой пластинки (МПКП), связан-

 

ного с уменьшением числа функционирующих АХР. Ис-

торых выявлены антитела к MuSK (MuSKгруппа), и 65 с

следователи показали, что сыворотка крови MuSK-

СП по отношению к АХР генерализованной формой миа-

позитивных (MuSK+) больных ингибирует агринопосре-

стении.

дованную агрегацию АХР, подтверждая гипотезу о том,

 

Диагноз основывался на результатах клинического,

что нарушение взаимодействия агрина и MuSK является

электронейромиографического (ЭНМГ) и иммунологи-

 

 

 

© Коллектив авторов, 2010

 

*e-mail: ag-sanadze@mail.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:12:72

 

 

72

ИММУНОЛОГИЯ МИАСТЕНИИ

Таблица 1. Частота выявления больных с MuSK+ миастенией из общего числа больных с серонегативной по отношению к ацетилхолиновым рецепторам формой заболевания

 

 

Число MuSK+ больных из общего числа

 

 

 

выявленных случаев серонегативной

Доля MuSK+ больных жен-

Aвторы

Страна

миастении

 

 

ского пола, %

 

 

MuSK+/серонегатив-

%

 

 

 

 

 

ная миастения

 

 

 

 

 

D. Sanders и соавт. [30]

США

12/32

38

100

A. Evoli и соавт. [9]

Италия

37/78

47

78

J. McConville и соавт. [22]

Великобритания

27/66

41

85

J. Yeh и соавт. [38]

Тайвань

1/26

4

0

I. Zhou и соавт. [39]

США

10/25

40

70

D. Stickler и соавт. [34]

США

20/44

45

95

D. Lavrnic и соавт. [19]

Сербия

17/55

31

88

M. Leite и соавт. [21]

Европа

14/44

32

71

F. Romi и соавт. [29]

Норвегия

0/17

0

J. Lee и соавт. [20]

Корея

4/15

27

100

L. Padua и соавт. [26]

Италия

25/52

48

84

S. Oh и соавт. [25]

США

7/29

24

71

F. Deymeer и соавт. [7]

Турция

32/65

49

72

E. Niks и соавт. [24]

Нидерланды

35/97

36

77

G. Wolfe и соавт. [37]

США

11/48

23

100

A. Sanadze и соавт.

Россия

13/37

36

77

ческого исследований, а также данных фармакологиче-

5-го М-ответа к 1-му в серии при непрямой стимуляции

ского теста с введением прозерина.

мышцы частотой 3 имп/с, а также по изменению ампли-

Для оценки тяжести клинических проявлений миа-

туды М-ответа и величины декремента через 10 с после

стении использовали международную клиническую клас-

максимального произвольного усилия (постактивацион-

сификацию (MGFA):

ное облегчение) и через 2 мин (постактивационное исто-

I — изолированная слабость глазных мышц;

щение).

II (IIa, IIb) — легкая слабость других (кроме глазных,

Иммунологическое исследование. Концентрацию анти-

или в том числе и глазных) мышц;

тел к АХР определяли радиоиммунологическим методом с

III (IIIa, IIIb) — средняя слабость других (кроме глаз-

помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostika

ных) мышц; также может быть слабость глазных мышц

GMBH, Германия). Образцы сыворотки хранили при

любой степени тяжести;

–20°С. Перед анализом их размораживали, отбирали

IV (IVa, IVb) — тяжелая слабость других (кроме глаз-

аликвоты по 5 мкл и помещали в пробирки. К пробам до-

ных) мышц; также может быть слабость глазных мышц

бавляли по 100 мкл 125I-рецептора ацетилхолина (удельная

любой степени тяжести;

активность — 342 Ci/ммоль), 50 мкл антител к IgG челове-

V — кризисные состояния (интубация, в том числе с

ка, перемешивали и инкубировали в течение 30 мин при

механической вентиляцией, использование зондового

комнатной температуре. Затем добавляли по 1 мл промы-

питания).

вочного буфера, центрифугировали при 3000g в течение

Эффективность прозериновой пробы (полная, не-

20 мин, надосадочную жидкость удаляли декантацией.

полная, частичная и негативная) оценивалась по степени

Полученный осадок ресуспензировали и повторяли про-

клинического восстановления двигательных расстройств

цедуру промывки. Определяли радиоактивность проб и

через 40—60 мин после введения 1,5—2,0 мл 0,05% раство-

вычисляли концентрацию антител, выражаемую в нмоль/л

ра препарата из расчета 0,125 мг на 1 кг массы тела. Объ-

по формуле с использованием фактора, учитывающего

ективная оценка фармакологического теста сопровожда-

дату изготовления набора и удельную активность метки,

лась тестированием состояния нервно-мышечной переда-

радиоактивность пробы, а также радиоактивность нега-

чи (ЭМГ-исследование) до и в указанные сроки после

тивного контроля. Повышенным титром антител к АХР

введения адекватной дозы препарата.

являлось значение, превышающее 0,50 нмоль/л.

Состояние нервно-мышечной передачи оценивалось

Концентрацию антител к MuSK определяли радио-

в мимической мускулатуре и мышцах рук по величине ам-

иммунологическим методом с помощью тест-системы

плитуды вызванного электрического ответа мышцы

(DLD Diagnostika GMBH, Германия). Сыворотки крови,

(М-ответа), величине декремента (снижения) амплитуды

хранившиеся при –20°С, размораживали, разводили в

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

73

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

10 раз промывочным буфером, центрифугировали при

3000g 10 мин для устранения нерастворимых частиц. К 50 мкл разбавленной сыворотки добавляли 50 мкл раствора 125I-MuSK (удельная активность — 2,729 Ки/ммоль), перемешивали на вортексе и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. К пробам добавляли 50 мкл антител к IgG человека, перемешивали на вортексе и инкубировали 2 ч при 4°С. После инкубации добавляли 25 мкл реактива, усиливающего преципитацию, повторно перемешивали и добавляли 1 мл промывочного буфера. Центрифугировали 20 мин при 3000g, надосадочную жидкость декантировали, к осадку повторно добавляли 1 мл промывочного буфера, перемешивали на вортексе и центрифугировали 20 мин при 3000g. Надосадочную жидкость декантировали и измеряли радиоактивность осадка на счетчике CliniGamma 1272 (LKB-Wallac, Швеция) в течение 1 мин. Концентрацию аутоантител, выражаемую в нмоль/л, рассчитывали по формуле с использованием фактора, учитывающего дату изготовления набора, радиоактивность пробы, радиоактивность негативного контроля, а также фактор эффективности счета [15]. Повышенным титром антител к MuSK являлось значение, превышающее 0,05 нмоль/л.

Результаты

Сопоставление основных клинических и лабораторных тестов у больных с различными клиническими формами миастении представлено в табл. 2.

Как видно из представленных данных, больные исследуемых групп не имели статистически значимых различий по соотношению количества женщин к мужчинам, среднему возрасту и возрасту дебюта болезни, тяжести клинических проявлений миастении и частоте развития кризов.

У 31% MuSK+ больных выраженность клинических проявлений болезни была расценена как легкая (IIa, b), у 15% — как тяжелая, c угрозой или развитием смешанного

криза (IVb, V). У остальных 54% MuSK+ пациентов отмечалась миастения средней степени тяжести (IIIb).

Исследование клинического паттерна различных форм заболевания показало, что для MuSK+ миастении было характерно преимущественное вовлечение в процесс мимической и бульбарной мускулатуры при относительно редком поражении глазодвигательных (54%) и туловищных (31%) мышц. Отмечалось более частое (69%) поражение мышц шеи по сравнению с больными с СН (33%) и СП (25%) формами миастении. При этом нарушения дыхания выявлялись во всех группах с одинаковой частотой.

Фармакологическая проба с введением прозерина показала, что в группе MuSK+ больных применение антихолинэстеразных препаратов было менее эффективным (61,5%), чем у больных с СП к АХР (97,0%) и СН (91,5%) формами миастении. Частичная клиническая компенсация двигательных нарушений сопровождалась выраженными проявлениями холинергической интоксикации в виде фасцикуляций и миокимий у 67% больных. Только 4 из 13 больных длительно принимали калимин.

Исследование нарушений нервно-мышечной передачи в мимической и туловищной мускулатуре у MuSK+ больных также отличалось от других групп пациентов. Так, у 46% больных с MuSK+ миастенией нарушений нервно-мышечной передачи в мышцах рук выявлено не было, и величина декремента не превышала значений, выявляемых у здоровых лиц. При этом в мимических мышцах декремент М-ответа выявлялся у всех обследованных пациентов с MuSK+ миастенией. Декремент при СП и СН миастении, как правило, выявлялся примерно с одинаковой частотой в мимической и туловищной мускулатуре.

Сопоставление тяжести клинических проявлений больных с MuSK+ миастенией по классификации MGFA с концентрацией антител к MuSK не выявило никакой корреляции между ними.

Таблица 2. Сопоставление основных клинических и лабораторных тестов у больных с различными формами миастении

Клинические показатели

Миастения с наличием анти-

Серонегативная миастения

Серопозитивная миастения

тел к MuSK (MuSK+) (n=13)

(MuSK) (n=24)

(АХР+) (n=65)

 

Ж/М

10/3

18/6

46/19

Возраст дебюта:

 

 

 

младше/старше 35 лет

9/4

19/5

44/21

Средний возраст, годы

39,1±15,9

34,8±14,9

39,8±18,1

Класс по MGFA, II\III-V

4/9

11/13

25/40

Перенесенные кризы

2

5

9

Двигательные расстройства,

 

 

 

число пациентов:

 

 

 

бульбарные

13

18

38

глазные

7

14

52**

мимические

13

23

60

туловищные

4**

17

41

дыхательные

2

7

13

слабость шеи

9**

8

16

Положительная прозериновая

8*

22

63

проба с введением прозерина

 

 

 

Наличие декремента при

 

 

 

ЭНМГ-исследовании, число

 

 

 

пациентов:

7

16*

52**

в мышцах конечностей

13

17*

58

в лицевой мускулатуре

 

 

 

Примечание: * — достоверные различия между группами, р<0,05; ** — высокодостоверные различия между группами, р<0,001.

74

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

ИММУНОЛОГИЯ МИАСТЕНИИ

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что около 16% больных с клиническими проявлениями миастении не имеют антител к АХР, т.е. являются серонегативными. Из них 36% имеют антитела к MuSK. Эта группа отличается от СП и СН форм миастении особенностями двигательных расстройств, проявляющихся преимущественным поражением краниобульбарной мускулатуры и относительно редким вовлечением в патологический процесс экстраокулярных и туловищных мышц. У MuSK+ пациентов значительно чаще отмечалась недостаточная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов. Аналогичные данные приводят другие авторы, указывая, что клинические особенности выявляются не у всех СН больных, а именно у MuSK+, которые составляют примерно 1/3 от всех пациентов с СН формой миастении [26—28]. В первом исследовании W. Hoch и соавт. антитела к MuSK были обнаружены у 70% больных с СН миастенией [15], однако в последующих исследованиях частота выявления антител к MuSK варьировала от 0 до 49%, составляя в среднем 35%. В связи с этим полученные нами данные как по объему материала, так и по полученным результатам сопоставимы с данными других исследователей (см. табл. 1).

Вгруппе MuSK+ больных многие авторы отмечают бо́льший процент женщин и более ранний (до 35 лет) дебют миастении [20, 30, 34, 37, 38]. Однако полученные в настоящем исследовании данные не выявляют изменения традиционного соотношения женщин к мужчинам, которое составило 3:1 во всех группах больных миастенией. Также во всех группах не отмечено достоверных различий ни по среднему возрасту пациентов, ни по возрасту дебюта болезни.

Вотличие от других авторов у нас не сложилось представление о том, что MuSK+ группа больных с миастенией является более тяжелой, характеризующейся более частым нарушением витальных функций и развитием кризов [7, 26, 27, 30, 34]. Проведенный анализ собственного материала и литературных данных показал, что эта группа является разнородной, с отсутствием специфичности двигательных расстройств, определяемых как клинический паттерн. Так, один из вариантов клинического паттерна проявляется окуло-бульбарной симптоматикой с атрофией мимической мускулатуры и мышц языка [12]. Второй — слабостью мышц шеи и дыхательными нарушениями без вовлечения в патологический процесс экстраокулярной

мускулатуры. У 1/3 больных со вторым вариантом паттерна может выявляться слабость мышц конечностей [9]. И, наконец, третий вариант паттерна аналогичен СП миастении [30, 39].

Полученные в нашем исследовании данные показали, что одним из наиболее значимых клинических симптомов является отсутствие поражения глазной мускулатуры у больных с MuSK+ миастенией. Другие исследователи не акцентируют внимания на редком вовлечении глазодвигательных мышц [8, 18—21, 23, 30, 34], а ряд авторов описывают несколько клинических случаев MuSK+ миастении у больных с чисто глазной формой миастении [6, 13].

Феномен миопатии при СН миастении, по данным литературы, связан с наличием антител к MuSK белкам. Показано, что введение сыворотки MuSK+ больным мышам вызывает развитие миопатии в краниальных мышцах (m. masseter) и не приводит к ее формированию в мышцах

конечностей (m. gastrocnemius) [4]. На более частое и выраженное поражение мимической мускулатуры с атрофиями языка указывают ряд авторов [4, 9, 30].

Выявленная у MuSK+ больных избирательность вовлечения в патологический процесс то краниобульбарной мускулатуры, то мышц шеи без поражения глазодвигательных мышц и мышц конечностей, по-видимому, и определяет разнообразие клинических проявлений болезни от легких до крайне тяжелых форм. Аналогичные варианты клинического паттерна при MuSK+ миастении описывают большинство авторов [8, 18—21, 30, 34, 35, 37].

Позитивный тест с введением антихолинэстеразных препаратов (эдрофониум или неостигмин) при MuSK+ миастении отмечался у 50—70% пациентов, т.е. значительно реже, чем у больных с СП и СН формами заболевания [9, 14]. Значительно чаще отмечались явления холинергической интоксикации в виде миокимий, фасцикуляций, желудочных спазмов и диареи [6, 30, 31]. Положительный эффект длительного приема пиридостигмина бромида (калимин) выявлен только у 30% больных с MuSK+ миастенией и был значительно меньше, чем у больных с СП и СН формами заболевания [39]. В проведенном нами исследовании эффективность прозериновой пробы и длительного приема калимина была сопоставима с приведенными данными литературы.

Исследование нервно-мышечной передачи в мышцах конечностей показало наличие декремента амплитуды М-ответа в 57% мышц MuSK+ больных, тогда как при СН форме миастении частота выявления декремента составила 78% [9, 37]. Однако при исследовании мимических мышц декремент выявлялся с равной частотой у больных со всеми изученными клиническими формами миастении, а по мнению некоторых авторов [10, 17, 25, 34], отличался большей величиной у больных с MuSK+ миастенией. Отсутствие декремента М-ответа при ритмической стимуляции или его несоответствие степени клинического поражения мышцы при СН миастении отмечают и другие исследователи [26, 34, 36, 37]. Этот феномен авторы связывают с отсутствием изменения плотности АХР на постсинаптической мембране [35, 36]. Более того, в биоптатах межреберных мышц MuSK+ больных не выявляется не только уменьшение количества АХР, но и дефицит MuSK-рецепторов, при этом авторы наблюдают уменьшение МПКП на 35%, а потенциала концевой пластинки на 50% по сравнению с нормой и выявляют декремент М-ответа в лицевых мышцах до 36% [11, 31]. По данным S. Oh и соавт. [25], декремент выявляется практически с одинаковой частотой в мимических мышцах у MuSK+ пациентов (86%) и СП больных (82%), тогда как у больных с СН миастенией — только в 55% случаев.

Антитела к MuSK никогда не выявлялись при СП миастении, а также при других аутоиммунных заболеваниях [2, 12, 24, 32, 36]. Уровень этих антител обычно коррелирует с тяжестью течения MuSK+ миастении и значительно уменьшается на фоне применения иммуносупрессивной терапии, но не меняется после проведения тимэктомии [3, 5]. Однако по нашим данным, никакой корреляции между концентрацией MuSK-антител и тяжестью клинических проявлений миастении выявлено не было.

По данным ряда авторов [8, 21, 30], тимома никогда не обнаруживается при MuSK+ и СН формах миастении.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

75

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Большинство исследователей [18, 21, 22] приводят данные о том, что патология тимуса у MuSK+ больных выявляется редко, а морфогистологическая картина тимуса этих пациентов не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста. Многие авторы [8, 18—21, 23, 30, 34, 35] указывают на отсутствие эффекта от тимэктомии у MuSK+ больных.

Таким образом, несмотря на выявленные клинические особенности, абсолютных дифференциальнодиагностических клинических и электрофизиологических критериев для постановки диагноза MuSK+ и СН миастении выявлено не было. Аналогичные результаты клини-

ческих, фармакологических и электрофизиологических данных были выявлены у группы больных с СП миастенией, имеющих идентичный клинический паттерн с СН и MuSK+ миастенией.

Полученные данные и результаты, приведенные в литературе, показали, что наличие или отсутствие антител к АХР или MuSK не определяют формирование тех или иных клинических проявлений болезни. В связи c этим выявление СН и MuSK+ миастении посредством иммунологических тестов имеет не только диагностическое значение, но и определяет целесообразность применения того или иного метода патогенетического лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И. и др. Антитела к ацетил20. Lee J.Y., Sung J.J., Cho J.Y. et al. MuSK antibody-positive seronegative my-

холиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта—Итона. Журн неврол и психиат 2006; 106: 1: 53—55.

2.Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Рудниченко В.А. Клинические и электрофизиологические особенности серонегативной миастении. Журн неврол и психиат 2008; 108: 3: 4—10.

3.Bartoccione E., Scuderi F., Minicuci G.M. et al. Anti MuSK antibodies: correlation with myasthenia gravis severity. Neurology 2006; 67: 505—507.

4.Benveniste O., Jacobson L., Farrugia M.E. et al. MuSK antibody-positive myasthenia gravis plasma modifies MURF-1 expression in C2C12 cultures and mouse muscle in vivo. J Neuroimmunol 2005; 170: 41—48.

5.Boneva N., Frenkian-Cuvelier M., Bidault J. et al. Major pathogenic effects of anti MuSK antibodies in myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2006; 177: 119—131.

6.Caress J.B., Hunt C.H., Batish S.D. AntiMuSK myasthenia gravis presenting with purely ocular findings. Arch Neurol 2005; 62: 1002—1003.

7.Deymeer F., Gungor-Tuncer O., Yilmaz V. et al. Clinical comparison of antiMuSK and anti-AChR — positive and seronegative myasthenia gravis. Neurology 2007; 68: 609—611.

8.Evoli A., Bianchi M.R., Riso R. et al. Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies. Ann NY Acad Sci 2008; 1132: 76—83.

9.Evoli A., Tonali P.A., Padua L. et al. Clinical correlates with anti MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126: 2304—2311.

10.Farrugia M.E., Kennett R.P., Newsom-Davis J. et al. Single-fiber electromyography in limb and facial muscles in muscle-specific kinase antibody and acetylcholine receptor antibody myasthenia gravis. Muscle & Nerve 2006; 33: 568—570.

asthenia gravis in Korea. J Clin Neurosci 2006; 13: 353—355.

21.Letie M.I., Strobel P., Jones M. et al. Fever thymic changes in MuSK anti- body-positive than in in MuSK antibody-negative MG. Ann Neurol 2005; 57: 444—448.

22.McConville J., Farrugia M.E., Beeson D. et al. Detection and characterization of MuSK antibodies in seronegative myasthenia gravis. Ann Neurol 2004; 55: 580—584.

23.NemotoY., Kuwabara S., Misawa S. et al. Patterns and severity of neuromuscular transmission failure in seronegative myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2005; 76: 714—718.

24.Niks E.H., Kuks J.B.M., Verschuuren J.J.G.M. Epidemiology of myasthenia gravis with anti muscle specific kinase antibodies in the Netherlands. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007; 78: 417—418.

25.Oh S.J., Hatanaka Y., Hemmi S. et al. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Muscle & Nerve 2006; 33: 500—504.

26.Padua L., Tonali P.A., Aprile I. et al. Seronegative myasthenia gravis: comparison of neurophysiological picture in MuSK+ and MuSKpatients. Eur J Neurol 2006; 13: 273—276.

27.Pasnoor M.E., Wolfe G., Nations S. et al. Clinical findings in MuSK anti- body-positive myasthenia gravis. Muscle & Nerve 2010; 41: 370—374.

28.Punga A.R., Flink R., Askmark H. et al. Cholinergic neuromuscular hyperactivity in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody. Muscle & Nerve 2006; 34: 111—115.

29.Romi F., Aarli J.A., Gilhus N.E. Seronegative myasthenia gravis: disease severity and prognosis. Eur J Neurol 2005; 12: 413—418.

30.Sanders D.B., El-Salem K., Massey J.M. et al. Clinical aspects of MuSK antibody-positive seronegative Mg. Neurology 2003; 60: 1978—1980.

11.Farrugia M.E., Kennett R.P., Hilton-Jones D. et al. Quantitative EMG of fa31. Selcen D., Fukuda T., Shen X.-M. et al. Are MuSK antibodies the primary

cial muscles in myasthenia patients with MuSK antibodies. Clin Neurophysiol 2007; 118: 269—277.

12.Farrugia M.E., Robson M.D., Clover L. et al. MIR and clinical studies of facial and bulbar involvement in MuSK antibody-associated myasthenia gravis. Brain 2006; 129: 1481—1492.

13.Hanisch F., Eger K., Zierz S. MuSK antibody-positive pure ocular myasthenia gravis. J Neurol 2006; 253: 659—660.

14.Hatanaka Y., Hemmi S., Morgan M.B. et al. Nonresponsiveness to anticholinesterase agents in patients with MuSK antibody-positive MG. Neurology 2005; 65: 1508—1509.

15.Hoch W., McConville J., Helms S. et al. Autoantibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001; 7: 365—368.

16.Jha S., Xu K., Maruta T. et al. Myasthenia gravis induced in mice by immunization with the recombinant extracellular domain of rat muscle-spe- cific kinase (MuSK). J Neuroimmunol 2006; 175: 107—117.

17.Kuwabara S., Nemoto Y., Misawa S. et al. Anti-MuSK positive myasthenia gravis: neuromuscular transmission failure in facial and limb muscles. Acta Neurol Scand 2007; 115: 126—128.

18.Lauriola L., Ranelletti F., Maggiano N. et al. Thymus changes in antiMuSK

— positive and negative myasthenia gravis. Neurology 2005; 64: 536—538.

19.Lavrnic D., Losen M., Vujic A. et al. The features of myasthenia gravis with auto antibodies to MuSK. J Neurol Neurosurg Psychiat 2005; 76: 1099— 1102.

cause of myasthenic symptoms? Neurology 2004; 62: 1945—1950.

32.Shigemoto K., Kubo S., Maruyma N. et al. Induction of myasthenia by immunization against muscle—specific kinase (MuSK). J Neuroimmunol 2006; 116: 1016—1024.

33.Shiraishi H., Motomura M., Yoshimura T. et al. Acetylcholine receptor loss and postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Ann Neurol 2005; 57: 289—293.

34.Stickler D.E., Massey J.M., Sanders D.B. MuSK antibody-positive myasthenia gravis: clinical and electrodiagnostic patterns. Clin Neurophisiol 2005; 116: 2065—2068.

35.Vincent A., Letie M.I. Neuromuscular junction autoimmune disease: mus- cle—specific tyrosine kinase antibodies and treatment myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2005; 18: 519—525.

36.Vincent A., McConville J., Farrugia M.E., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24: 125—133.

37.Wolfe G.I., Oh S.J. Clinical phenotype of muscle—specific tyrosine kinase antibody-positive myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 2008; 1132: 71—75.

38.Yeh J.-H., Chen W.-H., Chiu H.-C. et al. Low frequency of MuSK antibody in generalized seronegative myasthenia gravis among Chinese. Neurology 2004; 62: 2131—2132.

39.Zhou I., McConville J., Chaudhry V. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-positive and -negative myasthenic patients. Muscle & Nerve 2004; 30: 55—60.

76

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

Соседние файлы в папке 2010