Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_12_041

вотных, так и в клинических испытаниях, что определило применение АГ в качестве лекарственного препарата при ремиттирующем течении PC [3, 11, 23, 42].

В основе механизма действия АГ при лечении PC лежит индукция устойчивых АГ-специфичных клонов Т-клеток фенотипа Th2, которые продуцируют цитокины и нейротрофические факторы, благоприятно снижающие активность патологического процесса при PC. Кроме того, предполагается конкуренция АГ с основным белком миелина за связывание главного комплекса гистосовместимости на поверхности антиген-презентирующих клеток. Это приводит к ингибированию антиген-презен- тирования и, как следствие, к подавлению развития миелин-реактивных Th1-клеток. Воздействие АГ ведет к уменьшению продукции Th1 и увеличению продукции Th2-цитокинов, а также обеспечивает нейропротективный эффект в ЦНС за счет выработки нейротрофических факторов [3, 11, 42].

Препарат вводят ежедневно подкожно в дозе 20 мг. В экспериментальных и клинических исследованиях показано противовоспалительное и нейропротективное действие копаксона, что подтверждается данными магнитнорезонансной томографии (МРТ) [4, 5, 11, 26, 27]. В Москве имеется 5-летний позитивный опыт применения АГ. При этом отмечен благоприятный профиль безопасности: препарат имеет незначительный спектр побочных эффектов, преимущественно в виде местных кожных реакций (покраснение и уплотнение в месте инъекций). У небольшого числа больных отмечаются системные постинъекционные явления в виде общей гиперемии, ощущения стягивания в грудной клетке, одышки, сердцебиения, потливости, чувства тревоги. Как правило, они проходят самостоятельно в течение короткого времени, не требуя медикаментозной коррекции [1, 3—5].

Известно, что при РС имеет место общая предрасположенность к аутоиммунной патологии, которая может усиливаться на фоне иммуномодулирующей терапии. Почти у 1/4 больных РС до начала иммуномодулирующей терапии может выявляться аутоиммунный тиреоидит, причем чаще — субклинический гипотиреоз [10, 11, 13— 15, 22, 24, 27, 32, 33, 35, 37, 39—41]. Ряд исследователей указывают на высокий риск развития (в 1—13% случаев) транзиторной или стойкой дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) на фоне терапии β-интерферонами больных РС [13, 16—20, 26, 28—31, 38].

Вопрос о влиянии АГ (копаксона) на развитие заболеваний ЩЖ в современной литературе ранее не обсуждался.

Целью настоящего исследования было определение роли терапии АГ (копаксон) в развитии и/или усилении патологии ЩЖ у больных РС.

Материал и методы

В исследование были включены 158 пациентов в возрасте от 18 до 64 лет (средний — 43,23±9,09 года). Они составили 3 группы обследованных.

Группа АГ (копаксона) или основная группа представлена 57 пациентами с диагнозом «достоверный РС» согласно критериям МакДональда (2005), не ранее, чем через 1 мес после проводимой кортикостероидной терапии. В группу вошли 45 женщин и 12 мужчин; средний возраст — 39,6±6,6 года; средняя длительность РС — 11,6±5,6 года; средний балл по шкале EDSS 2,2±0,7. Все

больные ежедневно подкожно получали копаксон в дозе 20 мг в сутки (средняя длительность иммуномодулирующей терапии — 4,3±2,6 года).

В группу контроля включили 49 пациентов (45 женщин и 4 мужчины; средний возраст — 42,1±11,5 года) с различными неврологическими заболеваниями, исключая РС: 11 (22,5%) пациентов с дорсопатией, 10 (20,4%) —

сголовной болью напряжения, 8 (16,3%) — с хронической ишемией головного мозга, 7 (14,3%) — с посттравматической энцефалопатией, 6 (12,2%) — с мигренью, 4 (8,2%) —

свегетативной дисфункцией, 3 (6,1%) — с доброкачественным позиционным головокружением.

Группу сравнения составили 52 пациента с диагнозом «достоверный РС» согласно критериям МакДональда (2005), не ранее, чем через 1 мес после проводимой кортикостероидной терапии. В группе были 41 женщина и 11 мужчин; средний возраст — 34,7±12,6 года; средняя длительность РС — 8,4±5,7 года; средний балл по шкале EDSS — 2,4±1,2. Все пациенты имели ремиттирующее течение заболевания в стадии ремиссии. Эти пациенты по различным причинам не получали ПИТРС.

Основная, контрольная группы и группа сравнения были сопоставимы по возрастно-половому составу. Группы больных РС сопоставимы по клиническим проявлениям — длительности заболевания и степени инвалидизации.

Всем больным проводились клинико-эпидемио- логическое (демографические данные, информация о месте проживания, профессиональная деятельность, медицинский анамнез, семейный анамнез) и соматоневрологическое обследование. Для выявления возможной патологии ЩЖ проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ и оценка ее гормонального статуса по показателям содержания в крови свободных гормонов Т3 и Т4 (свТ3, свТ4), уровня тиреотропного гормона (ТТГ), а также определение антител к тиреопероксидазе (AТ к ТПО).

Результаты

Основная группа (группа копаксона). В 33,3% случаев (18 женщин, 1 мужчина) отмечалось наличие патологии ЩЖ в анамнезе: узлы ЩЖ — у 10 (17,5%) человек; аутоиммунный тиреоидит — у 2 (3,5%), нетоксический зоб — у 4 (7%), смешанный зоб — у 3 (5,3%) женщин; гипотиреоз —у 5 (8,8%), тиреотоксикоз — у 2 (3,5%).

По данным УЗИ у 19 (33,3%) больных РС выявлены узлы ЩЖ; в 5 (8,8%) случаях — гиперплазия ЩЖ без узлообразования; у 2 (3,5%) пациентов — гипоплазия ЩЖ. У 7 (12,3%) больных регистрировались диффузные гипоэхогенные изменения ЩЖ (табл. 1).

При оценке гормонального статуса у большей части пациентов зафиксировано эутиреоидное состояние, лишь в 5 (8,8%) случаях — гипотиреоз (он выявлялся клинически у 2 пациенток). Повышенный титр АТ к ТПО наблюдался у 4 (7,6%) пациентов (см. табл. 1).

Контрольная группа (пациенты без РС). При анкетировании в 42,9% случаев (21 женщина) выявлены анамнестические изменения ЩЖ: узлы ЩЖ — у 11 (22,5%) человек; аутоиммунный тиреоидит — у 2 (4,1%), нетоксический зоб — у 5 (10,2%), смешанный зоб — у 3 (6,1%); гипотиреоз — у 6 (12,2%), тиреотоксикоз — у 1 (3,4%).

По данным УЗИ у 11 (22,4%) больных зарегистрированы узлы ЩЖ; в 5 (10,2%) случаях — гиперплазия ЩЖ без

Обсуждение

Изучение сочетания патологии ЩЖ и РС началось с описания в ряде эпидемиологических исследований случаев гипотиреоза у пациентов с ремиттирующим РС [22, 24, 27, 28, 32, 33, 35, 37, 38] и единичных случаев тиреотоксикоза на фоне тиреоидита Риделя или болезни Грейвса у пациентов с РС [25, 39, 40].

Вряде недавних исследований было установлено, что уже в начальной стадии РС может формироваться картина функциональной недостаточности ЩЖ с развитием вторичной дисфункции иммунной системы [9, 15, 32, 41]. Гипофункция ЩЖ обусловливает изменения со стороны неспецифических факторов иммунитета, о чем свидетельствуют нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов. Отмечено, что прогрессирование патологии ЩЖ усугубляет изменения в системе как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [9, 15, 41]. В табл. 3 приведены данные 3 наиболее крупных исследований, посвященных частоте встречаемости заболеваний ЩЖ при РС.

При определении уровней гормонов ЩЖ (T3, T4, ТТГ) радиоиммунологическим методом у 112 больных РС

и175 лиц из группы контроля оказалось, что у больных РС наблюдалось значительное увеличение показателей T4, в то время как показатели T3 и ТТГ были существенно ниже по сравнению с контрольной группой. Изменения функции ЩЖ оказались схожими при различном типе течения РС и не коррелировали с тяжестью неврологических нарушений [24].

При изучении распространенности патологии ЩЖ среди неврологических больных при РС (493 пациента с РС) статистически значимо чаще (р=0,002) выявлялась болезнь Грейвса по сравнению с другими неврологическими больными (512 пациентов контрольной группы). Сочетание РС с зобом Хашимото не достигало статистически значимого уровня (р=0,097) [0].

Вряде исследований предполагалось, что повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ в большей степени вероятен у мужчин с РС, а не у женщин. Также отмечено, что гипотиреоз на фоне РС протекает злокачественно по сравнению с группой контроля. Не выявлена связь заболеваний ЩЖ с определенным типом течения РС, скоростью прогрессирования заболевания и степенью инвалидизации по шкале EDSS [33].

Роль ПИТРС в возникновении или усилении патологии ЩЖ у больных РС пока изучена не достаточно. Данные ряда европейских мультицентровых исследований указывают, что интерферонотерапия более чем в 10% слу-

чаев может провоцировать возникновение патологии ЩЖ, преимущественно в виде аутоиммунного гипертиреоза [13, 16—21, 26, 29—31, 38].

Вопрос о влиянии копаксона на развитие заболеваний ЩЖ в современной литературе ранее не обсуждался.

Внашем исследовании патология ЩЖ выявлена более, чем у трети больных РС (37,6%) в виде узлообразования и субклинического гипотиреоза, что согласуется с данными литературы. Достоверных межгрупповых различий у пациентов, получавших копаксон, и без ПИТРС в состоянии гормонального фона и ультразвуковых характеристик ЩЖ получено не было.

Изменения функции ЩЖ во всех группах наблюдались преимущественно у женщин.

У пациентов с РС достоверно чаще, чем у других неврологических больных, отмечается повышение титра АТ

кТПО, что может свидетельствовать о предрасположенности к аутоиммунной патологии у данной категории больных. Вероятнее всего, этим же обусловлен и единичный случай тиреотоксикоза с повышением титра АТ к ТПО, развившийся у пациента группы копаксона. Тем не менее вышеописанный случай требует динамического наблюдения.

Вцелом в группе пациентов, лечившихся копаксоном, вновь возникших достоверных отклонений показателей гормонального статуса и АТ к ТПО зафиксировано не было.

По результатам исследования, можно говорить об относительной безопасности терапии копаксоном для больных РС, отсутствии риска повышения АТ к ТПО и связанной с терапией тиреоидной дисфункции.

Обобщая данные исследования, можно сделать следующие обоснованные предположения: заболевания ЩЖ у больных РС наблюдаются чаще, чем у других неврологических больных; среди заболеваний ЩЖ у пациентов с РС чаще встречаются гипотиреоз и узлообразование; повышенные титры АТ к ТПО у больных РС регистрируются чаще, чем у других неврологических больных; копаксон при длительном введении не провоцирует формирование патологии ЩЖ у больных РС.

Данная тема требует дальнейшего изучения. Оценка функции ЩЖ и показателей титра антитиреоидных антител на фоне терапии АГ обязательно должна проводиться 1 раз в 6 мес у больных РС в течение 1-го года терапии, в дальнейшем — 1 раз в 12 мес, особенно у пациентов из группы риска по заболеваниям ЩЖ (отягощенный по заболеваниям ЩЖ анамнез, наличие сопутствующей аутоиммунной патологии) [12].

1.Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л. и др. Результаты длительного использования копаксона и бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности терапии. Журн неврол и психиат 2006; спецвыпуск

3:101—109.

2.Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М: Губернская медицина 2001; 128.

3.Гусев Е.И., Бойко А.Н., Сланова А.В., Нестерова В.А. Новые данные о механизме действия копаксона при рассеянном склерозе: у ряда больных отмечено существенное усиление продукции нейротрофического фактора BDNF. В кн.: Нейроиммунология: исследования, клиника, лечение. Ст-Петербург 2002; 78—79.

4.Дёмина Т.Л., Шмидт Т.Е., Жученко Т.Д. и др. Копаксон (глатирамера ацетат) в лечении ремитирующего рассеянного склероза. Нейроиммунология 2004; 2: 1: 49—52.

5.Завалишин И.А., Переседова А.В., Стойда Н.И. и др. Опыт применения копаксона в России. Журн неврол и психиат 2005; 105: 8: 29—31.

6.Завалишин И.А., Переседова А.В. Современные аспекты терапии рассеянного склероза. Атмосфера. Нервные болезни 2006; 4: 2—5.

7.Корин М.М. Географическое распространение рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы в клинике и эксперименте. Под ред. Д.А. Маркова. Минск (Беларусь) 1996; 26—29.

8.Рассеянный склероз: справочник. Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, И.Д. Столярова Ст-Петербург: ЭЛБИ-М — Реал Тайм 2009; 29—33.

9.Шамова Т.М. Гормональная регуляция иммунитета при рассеянном склерозе. В кн.: Материалы съезда неврологов и нейрохирургов Республики Беларусь. Минск 2002; 117—119.

10.Annunziata P., Lore F., Venturini E. et al. Early synthesis and correlation of serum anti-thyroid antibodies with clinical parameters in multiple sclerosis. Neurol Sci 1999; 168: 32—36.

11.Arnon R. The development of Cop 1 (Copaxone), an innovative drug for the treatment of multiple sclerosis: personal reflections. Immunol Lett 1996;

50:1—15.

12.Barcellos L.F., Kamdar B.B., Ramsay P.P. et al. Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: a descriptive study. Lancet Neurol 2006; 5: 924—931.

13.Bitsch A., Dressel A., Meier K. et al. Autoantibody synthesis in primary progressive multiple sclerosis patients treated with interferon β-1b. J Neurol 2004; 251: 1432—1459.

14.Blernacki K. et al. Arch Neurol 2005; 62: 4: 563.

15.Calza L., Fernandez M., Giuliani A. et al. Thyroid hormone and remyelination in adult central nervous system: a lesson from an inflammatory-demy- elinating disease. Brain Res Rev 2005; 48: 339—346

16.Caraccio N., Dardano A., Manfredonia F. et al. Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing interferon-β 1a or 1b therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4133—4137.

17.Durelli L., Ferrero B., Oggero A. et al. Autoimmune events during interferon β-1b treatment for multiple sclerosis. J Neurol Sci 1999; 162: 74—83.

18.Durelli L., Ferrero B., Oggero A. et al. Thyroid function and autoimmunity during interferon β-1b treatment: a multicenter prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3525—3532.

19.Durelli L., Ferrero B., Oggero A. et al. Liver and thyroid function and autoimmunity during interferon-β-1b treatment for MS. Neurology 2001; 57: 1363—1370.

20.Durelli L., Oggero A., Verdun E. et al. Thyroid function and anti-thyroid antibodies in MS patients screened for interferon treatment. A multicenter study. J Neurol Sci 2001; 193: 17—22.

21.European Study Group on Interferon β-1b in Secondary Progressive MS Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon β-1b in treat-

ment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491— 1497.

22.Heinzlef O., Alamowitch S., Sazdovitch V. et al. Autoimmune diseases in families of French patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2000;

101:36—40.

23.Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group Neurol 1998; 50: 701—708.

24.Kiessling W.R., Pflughaupt K.W., Haubitz I., Mertens H.G. Thyroid function in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1980; 62: 255—258.

25.Kotilainen P., Airas L., Kojo T. et al. Riedel’s thyroiditis in a patient with multiple sclerosis. Neuro Endocrinol Lett 2005; 26: 67—68.

26.Kreisler A., de Seze J., Stojkovic T. et al. Multiple sclerosis, interferon beta and clinical thyroid dysfunction. Acta Neurol Scand 2003; 107: 154—157.

27.Laroni A., Calabrese M., Perini P. et al. Multiple sclerosis and autoimmune diseases: epidemiology and HLA-DR association in North-east Italy. J Neurol 2006; 253: 636—639.

28.Martinelli V., Gironi M., Rodegher M. et al. Occurrence of thyroid autoimmunity in relapsing remitting multiple sclerosis patients undergoing interfe- ron-beta treatment. Ital J Neurol Sci 1998; 19: 65—67.

29.Monzani F., Caraccio N., Meucci G. et al. Effect of 1-year treatment with interferon-β-1b on thyroid function and autoimmunity in patients with multiple sclerosis. Eur J Endocrinol 1999; 141: 325—331.

30.Monzani F., Caraccio N., Casolaro A. et al. Long-term interferon-β-1b therapy for MS: is routine thyroid assessment always useful? Neurology 2000;

55:549—552.

31.Monzani F., Meucci G., Caraccio N. et al. Discordant effect of IFN-β1a therapy on anti-IFN antibodies and thyroid disease development in patients with multiple sclerosis. J Interferon Cytokine Res 2002; 22: 773—781.

32.Nagashima T., Yamada K., Uono M., Nagashima K. Multiple sclerosis coexistent with myxedema. An autopsy case report. J Neurol Sci 1984; 66: 217—221.

33.Niederwieser G., Buchinger W., Bonelli R.M. et al. Prevalence of autoimmune thyroiditis and non-immune thyroid disease in multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250: 672—675.

34.Noserworthy J., Miller D., Compston A. Disease-modifying treatments in multiple sclerosis. In: McAlpine’s Multiple sclerosis. 4th edition. Ed. By A. Compaston et al. Elsevier: Churchill Livingstone 2006; 729—802.

35.Petek-Balci B., Yayla V., Ozer F. et al. Multiple sclerosis and Hashimoto thyroiditis: two cases. Neurologist 2005; 11: 301—304.

36.PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-β-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon-β-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498—1504.

37.Roquer J., Escudero D., Herraiz J. et al. Multiple sclerosis and Hashimoto’s thyroiditis. J Neurol 1987; 234: 23—24.

38.Rotondi M., Mazziotti G., Biondi B. et al. Long-term treatment with interferon-β therapy for multiple sclerosis and occurrence of Grave's disease. J Endocrinol Invest 2000; 23: 321—324.

39.Sloka J.S., Pryse W., Phillips E.M. et al. Co-occurrence of autoimmune thyroid disease in a multiple sclerosis cohort JS. J Autoimm Dis 2005; 2: 2—9.

40.Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: The Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxford) 1977; 7: 481—493.

41.Wei T., Lightman S.L. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 1067—1076.

42.Ziemssen Т., Kumpfel Т., Klinkert W.E. et al. Glatiramer acetate-specific T- helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain 2002; 125: 2381—2391.