Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_12_037

Среди причин когнитивных нарушений на одном из первых мест стоят цереброваскулярные заболевания [39, 40], что обусловлено их широкой распространенностью и ростом заболеваемости. Нарушение когнитивных функций в значительной степени ухудшает прогноз основного заболевания и качество лечебно-реабилитационных мероприятий, приводя к некомплаентности больных и снижению качества их жизни [6—8, 14, 17].

Враннем восстановительном периоде ишемического инсульта (первые 6 мес от начала заболевания) когнитивные нарушения отмечаются у 30—80% больных [2, 3, 24], а при хронической форме цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторной энцефалопатии) — у 20—30% пациентов [6, 20].

В1993 г. V. Hachinski [32] предложил термин «сосудистые когнитивные расстройства» (СКР) для обозначения

©Коллектив авторов, 2010

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:12:37

нарушений когнитивных функций, возникающих вследствие цереброваскулярного заболевания. Для СКР характерны разные варианты течения: острое, подострое, прогредиентное, флюктуирующее течение с возможными периодами относительной стабилизации и регресса. СКР могут развиваться как вследствие перенесенного инсульта (постинсультные когнитивные нарушения), так и вследствие хронической ишемии головного мозга [9, 12, 13, 33, 42]. Когнитивные нарушения, развившиеся в остром и раннем восстановительном периодах инсульта, нередко склонны к умеренному регрессу на фоне проведения вазоактивной и нейропротективной терапии, тогда как изменения, возникающие вследствие хронической ишемии головного мозга, часто носят медленно прогрессирующий характер и нередко трансформируются в сосудистую деменцию. Это связано с усугублением поражения мелких церебральных

* e-mail: gudkov_ann@mail.ru

сосудов, пенетрирующих артерий и атеросклерозом магистральных артерий головного мозга [6, 19, 36, 37].

Сосудистое поражение головного мозга сопровождается нарушением функционирования нейротрансмиттерных систем, участвующих в регуляции когнитивных функций. Среди последних особое значение придается глутаматергической системе [2, 23, 25, 27, 30]. Известно, что глутаматные рецепторы играют большую роль в развитии ЦНС, модулируя процессы миграции нейронов, обеспечивая их выживаемость и формирование нейрональных сетей [21, 34]. Эти рецепторы подразделяются на ионотропные, связанные с ионными каналами, и метаботропные, индуцирующие изменение метаболических процессов. Характерной чертой ионотропных рецепторов NMDA-класса является присущая им функция регуляции проводимости ионных каналов для СА2+ [5]. Благодаря этому NMDA-рецепторы играют важную роль в регуляции длительности возбуждающего потенциала, тем самым участвуя в осуществлении когнитивных функций, они опосредуют такие процессы в мозге, как обучение, координация, память [26].

Спектр терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику прогрессирования расстройств когнитивных функций, достаточно широк и включает следующие виды терапии: антиагрегантную, гипотензивную, терапию, направленную на стимуляцию процессов нейропластичности и коррекцию нейромедиаторных нарушений. К последним направлениям относятся холинергическая терапия, применение нейротрофических препаратов, коррекция нарушений глутаматергической нейротрансмиссии. Одним из препаратов корректирующих состояние глутаматергической системы является акатинол мемантин. Этот препарат представляет собой неконкурентный низкоафинный антагонист NMDAрецепторов, он блокирует кальциевые потоки, усиливает утилизацию глюкозы в мозге и выделение дофамина, обладает нейропротекторными свойствами, повышает устойчивость митохондрий к гипоксии и замедляет процессы нейродегенерации. Акатинол мемантин блокирует активность ионных каналов при низких концентрациях глутамата и взаимодействует с рецептором, когда тот находится в «открытом» состоянии, не нарушая физиологическую активацию NMDA-рецептора, необходимую для эффекта долговременной потенциации и консолидации памяти. Акатинол улучшает когнитивные функции, уменьшает поведенческие нарушения [20]. Клиническая эффективность препарата была отмечена [4, 10, 15, 38] у многих пациентов с различной степенью выраженности когнитивных нарушений. Показано, что в сравнении с другими антагонистами NMDA-рецептора, в том числе и с действующими по сходному механизму (фенциклидин, кетамин, дозоцилпин-МК-801), акатинол мемантин имеет значительно лучшую переносимость и меньшую токсичность [1].

Исследования эффективности акатинола мемантина проводились, в основном, при выраженных когнитивных нарушениях, но в последние годы появились данные [11, 15], свидетельствующие о целесообразности применения препарата и при умеренных когнитивных нарушениях.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности, безопасности и переносимости акатинола мемантина и его влияние на когнитивные функции у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами.

Материал и методы

Были обследованы 112 пациентов, 62 женщины и 50 мужчин в возрасте от 50 и до 85 лет (средний 69,4±7,7 года).

В исследование были включены пациенты старше 50 лет с диагностированными умеренными когнитивными расстройствами и легкой формой деменции (20—27 баллов по MMSE, критерии МКБ-10 и NINDS-AIREN); пациенты с 5 и более баллов по ишемической шкале Хачинского [31], что подтверждало сосудистый генез нарушений высших психических функций; больные со стойкими остаточными явлениями ишемического инсульта (спустя год после заболевания).

Критерии исключения были следующие: наличие в статусе у пациента общемозговых и менингеальных симптомов, выраженная и тяжелая деменция (общий балл по шкале MMSE менее 20), наличие депрессивного расстройства (общий балл по шкале депрессии Гамильтона больше 14), эпилепсия, соматические заболевания в стадии декомпенсации, прием акатинола мемантина в анамнезе.

Диагностика деменции проводилась в соответствии с критериями МКБ-10 [16]. Использовались основные критерии для диагностики сосудистой деменции NINDSAIREN, разработанные Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта и международной ассоциацией по исследованиям в неврологии [41].

Оценка когнитивного статуса проводилась следующим образом: до назначения терапии применялись ишемическая шкала Хачинского [31, 32], шкала депрессии Гамильтона (HAM-D) [33], MMSE [28], ADAS-cog [43], NPI, DAD [29]; на 12-й неделе терапии применялись шкалы ADAS-cog, NPI, DAD; на 24-й неделе применялись шкалы MMSE, ADAS-cog, NPI, DAD.

Для оценки степени инвалидизации использовалась шкала DAD. Она позволяла оценить изменения в основных сферах повседневной деятельности, досуга, выявить нарушения инициативности, планирования определенных занятий, способности к самостоятельному выполнению привычных действий. Шкала NPI ориентирована на оценку поведенческих и эмоциональных расстройств.

Всем больным проводилось тщательное клиниконеврологическое обследование по общепринятой схеме с детальной оценкой состояния черепных нервов, двигательной, чувствительной сферы, вегетативной нервной системы. Для верификации сосудистого процесса, лежащего в основе когнитивных нарушений, и исключения поражений головного мозга другой этиологии проводились МРТ или КТ.

Все пациенты были рандомизированы на 2 группы (по 56 человек в каждой) близкие по полу, возрасту больных и степени когнитивных расстройств. Больным 1-й группы был назначен акатинол мемантин в дозе 10 мг два раза в день в дополнение к базисной терапии, включавшей прием антиагрегантных (ацетилсалициловая кислота) и, при необходимости, гипотензивных средств. Во 2-й (контрольной) группе пациентам проводилась только базисная терапия. Продолжительность терапии составила 24 нед (6 мес); общая длительность наблюдения за пациентами составляла 28 нед (7 мес).

Полностью завершили исследование 103 (92%) пациента. Выбыли из него 9 (8%) человек, в том числе 6, при-

нимавшие акатинол, и 3 больных контрольной группы. Выбывшие из исследования пациенты не были включены в окончательный анализ.

Для статистического анализа была использована программа Statistica 8.0. Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение. Использовался метод Вилкоксона для зависимых и Манн—Уитни для независимых величин.

Результаты и обсуждение

Эффективность лечения пациентов складывается из оценок по шкалам когнитивных тестов и показателей социальной адаптации. Обследование проводили до и после терапии, а также на промежуточном этапе — на 12-й неделе лечения.

Большинство пациентов основной группы через 3 мес лечения субъективно отмечали улучшение самочувствия: уменьшение выраженности пространственных и мнестических расстройств, снижение числа ошибок в счетных операциях, улучшение письма.

Положительная динамика была диагностирована и при объективном нейропсихологическом обследовании. На основании общей оценки до и после терапии по шкалам MMSE и ADAS-cog были выявлены статистически достоверные изменения. У пациентов с когнитивными нарушениями, получавших препарат актинол мемантин, имело место достоверное улучшение нейропсихологического статуса (р<0,001) по сравнению с исходными показателями (см. таблицу). В контрольной группе положительная динамика была отмечена лишь у отдельных больных, и в целом в ней не наблюдалось достоверных различий по сравнению с исходным уровнем.

Исследование возможности самообслуживания и степени нарушения социальной адаптации является неотъемлемой частью обследования больных с когнитивными нарушениями, так как позволяет определить грань между умеренными изменениями и деменцией, а также оценить эффективность терапии. Объективный анализ степени тяжести данных изменений проводился с использованием шкалы DAD. По данным этой шкалы, в группе пациентов, получавших акатинол мемантин, отмечена достоверная положительная динамика в виде улучшения инициации, планирования, качества выполнения повседневных действий, что позволяет сделать вывод о снижении степени инвалидизации больных, связанной с когнитивными расстройствами. Динамика среднего балла по шкале значительно отличалась в группах пациентов, принимавших базисную терапию в сочетании с препаратом акатинол мемантин и только базисную терапию. На фоне лечения акатинолом имело место достоверное (р<0,01) увеличение среднего балла (от 28,4±3,7 до 30,4±3,7 через 6 мес), тогда как в контрольной группе показатели существенно не изменились (соответственно 29,5±3,5 и 29,1±3,4; р>0,05).

Развитие когнитивных расстройств часто сочетается с поведенческими и психическими изменениями у пациентов. Многие препараты нейромедиаторного действия оказывает положительное влияние на эмоциональные и поведенческие расстройства. На фоне лечения препаратом акатинол мемантин были выявлены уменьшение степени тревоги, апатии, раздражительности и дисстресса. Результаты анализа общей оценки по шкале NPI показали, что в этой группе больных имело место достоверное улучшение (показатели до лечения — 5,5±1,8 балла, после лечения — 2,2±1,2 балла; р<0,001). В контрольной группе статистически значимых изменений не наблюдалось.

Исследование продемонстрировало хорошую переносимость препарата. Как отмечено выше, за 6 мес из исследования выбыли 9 (8%) больных, в том числе – 6 человек из основной и 3 – из контрольной группы. Досрочное выбывание из исследования 3 пациентов, принимавших акатинол, был связан с нежелательными явлениями (общая слабость, быстрая утомляемость, сонливость), еще 3 выбыли по причинам, не связанным с лечением. В группе пациентов, не принимавших актинол мемантин, 2 человека выбыли в связи с нежелательными явлениями (общая слабость, головная боль) и 1 пациент — по не зависящим от лечения причинам. Таким образом, прекращение приема препарата в связи с нежелательными явлениями наблюдалось лишь в единичных случаях.

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о клинической эффективности препарата акатинол мемантин при лечения пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого генеза. Терапия акатинолом на протяжении полугода в дозе 20 мг в сутки (по 10 мг дважды в день) позволила достоверно уменьшить проявления когнитивного дефицита. Наиболее выраженной отмечалась положительная динамика в сфере идеаторного праксиса, зрительно-пространственных и речевых функций, подборе слов, запоминании инструкций, увеличении объема слухо-речевой и зрительной памяти.

Лечение акатинолом мемантином позволяет не только поддерживать, но и улучшать возможность самообслуживания больных, о чем свидетельствуют результаты оценок по шкале инвалидизации (DAD), с положительной динамикой по таким показателям, как инициатива и выполнение работ по дому. Проведенное исследование показало, что длительная терапия акатинолом достоверно уменьшает выраженность ряда поведенческих и эмоциональных расстройств (шкала NPI): тревоги, апатии, раздражительности. Таким образом, влияние препарата оказалось многогранным и положительно изменило основные сферы нарушений (нейропсихологические, психиатрические и социальные) у пациентов с цереброваскулярными когнитивными изменениями. Акатинол мемантин может быть одним из препаратов выбора для лечения ранних стадий развития когнитивных расстройств, особенно, у пациентов с цереброваскулярной патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1.Бачурин C.O., Воронина Т.А., Гаврилова С.И. и др. Современные подходы к лечению болезни Альцгеймера. В кн.: Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. М.В. Угрюмова. М: Наука 2010; 447.

2.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М: Пульс 2003; 320.

3.Гусев Е.И., Гехт А.Б., Боголепова А.Н. и др. Результаты 3-летнего катамнестического наблюдения за больными ишемическим инсультом (по материалам Банка Данных по инсульту). Неврол журн 2002; 5: 10—14.

4.Гусев Е.И., Авакян Г.Н., Боголепова А.Н., Катунина Е.А. Оценка эффективности терапии акатинол мемантином бдльных с сосудистой деменцией и болезнью Паркинсона. Журн Атмосфера. Нервные болезни 2007; 1: 11—23.

5.Давыдова О.Н., Болдырев А.А. Глутаматные рецепторы в клетках нервной и иммунной систем. Общероссийский научно-практический журнал: Анналы клин и эксперим неврол 2007; 28—34.

6.Дамулин И.В. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические и терапевтические аспекты. Рус мед журн 2006; 14: 9: 658—664.

7.Дамулин И.В. Когнитивные нарушения сосудистого генеза: клинические и терапевтические аспекты. Журн Трудный пациент 2006.

8.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М 2003; 157.

9.3ахаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М: ГэотарМед 2003; 150.

10.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус мед журн 2004; 10: 573—576.

11.Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Журн неврол и психиат 2006; 106: 8: 42—49.

12.Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М 2006.

13.Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Консилиум 2006; 12: 106—110.

14.Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на качество жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством. Рос мед журн 2006; 3: 25—29.

15.Левин О.С., Юнищенко Н.А., Дадурова М.А. Эффективность акатинола мемантина при умеренно выраженном когнитивном расстройстве. Журн неврол и психиат 2009; 109: 7: 36—42.

16.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Женева: ВОЗ 1995; 317.

17.Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Ст-Петербург: Гиппократ 1997; 160.

18.Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия. Рос мед журн 1999; 5: 3—7.

19.Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте. Неврол журн 2004; 9: 1: 4—8.

20.Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол журн 2006; 11: прилож 1: 4—12.

21.Balazs R. Trophic effect of glutamate. Curr Top Med Chem 2006; 6: 961— 968.

22.Carrol R.C., Zukin R.S. NMDA-receptor trafficking and targeting; implications for synaptic tpansmission and plasticity. Trends Neurosci 2002; 25: 571—577.

23.Debette S., Beiser A., DeCarli C. et al. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke 2010; 41: 4: 574.

24.De Haan E.H., Nys G.M., Van Zandvoort M.J.V. Cognitive function following stroke and vascular cognitive impairment. Opin Neurol 2006; 19: 559— 564.

25.DiCarlo A., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775—782.

26.Dingledine R ., Borges K., Bowie D., Traynelis S. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 1994; 51: 7—61.

27.Ferguson J.M., Shingleton R.N. An open-label, flexible-dose study of memantine in major depressive disorder. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 3: 136—144.

28.Folstein M., Folstein S., McHugh P. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1991; 12: 189—190.

29.Gelinas I., Gautier L. at al. Development of a functional measure for persons with Alzheimer`s disease: the disability assessment for dementia. Am J Occup Ther 1999; 53: 471—481.

30.Grant S.G. Synapse signaling complexes and networks; machines underlying cognition. Bioessays 2003; 25: 1229—1235.

31.Hachinski V.С., Iliff L.D., Zilkha E. et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 1975; 32: 632—637.

32.Hachinski V., Bowler J.V. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Neurology 1993; 43: 2159—2160.

33.Hamilton N. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1960; 6: 278—296.

34.Khodorov B. Glutamate — induced deregulation of calcium home ostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurons. Prog Biophys Mol Biol 2004; 86: 279—351.

35.Kivipelto M., Helkala E.L., Hanninen T. et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: a population-based study. Neurology 2001; 56: 1683—1689.

36.Leys D., Englund E., Erkinjuntti T. Vascular dementia. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N. Qizilbash et al. Oxford etc.: Blackwell Science 2002; 260—287.

37.Lyketsos C.G., Sheppard J.M., Rabins P.V. Dementia in elderly persons in general hospital. Am J Psychiat 2000; 157: 704—707.

38.Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A. et al. Efficacy and safety of Memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: A randomized, placebo-controlled trial (MMM-300). Stroke 2002; 33: 7: 1834—1839.

39.Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. Cognitive decline and dementia related to cerebrovascular diseases: some evidence and concepts. Cerebrovasc Dis 2009; 27: Suppl 1: 191—196.

40.Rocca W.A., Knopman D.S. Prevalence and incidence of vascular dementia. In: Vascular Cognitive Impairment: Preventable Dementia. Ed. by J.V. Bowler.

41.Roman G.C. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Work Group. Neurology 1993; 43: 250—260.

42.Roman G.C. Clinical Forms of Vascular Dementia. In: Vascular Dementia: Cerebrovascular Mechanisms and Clinical Management. Ed. by R.H. Paul et al. Totowa: Humana Press 2005; 7—21.

43.Rosen W.G., Mohs R.S., Davis K.L. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Am J Psychiat 1984; 141: 1356—1364.