Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_12_060

Развитие когнитивных нарушений, их течение и исходы определяются большим количеством как прямых, так и опосредованных факторов.

Кпрямым факторам относят тяжесть и характер перенесенной травмы, а также локализацию нейроанатомических изменений и степень их выраженности. Эти факторы приводят к повреждению мозговых структур, отвечающих за реализацию когнитивных функций. Вместе с тем нарушение высшей психической деятельности может происходить опосредованно вследствие развития ряда патологических процессов, возникающих в процессе развития изменений, вызванных ЧМТ. Подобные изменения рассматриваются в рамках вторичных звеньев патогенеза травмы и включают в себя отек и набухание головного мозга, дислокацию мозговых структур вследствие формирующейся гематомы, нарушение ликвородинамики, сосудистые расстройства и др. [12, 13, 22]. Особая роль отводится нарушению мозгового кровообращения. Было показано [20, 31], что во время травмы в результате воздействия целого комплекса факторов происходит нарушение ауторегуляции тонуса сосудов, приводящее в конечном итоге к ишемии вещества головного мозга. Кроме того, были выявлены значительные нарушения со стороны проницаемости капилляров центральной нервной системы, что является в значительной мере следствием дисфункции эпителия [31, 37]. Изменения могут затрагивать ультраструктурный уровень организации нейронов, биохимические и физиологические клеточные процессы, вплоть до развития дистрофических процессов в нервных клетках и сосудах головного мозга. Последние в значительной степени обусловлены развитием дисфункции синаптических образований [24, 44, 47]. Описанные изменения могут сохраняться значительный период времени после ЧМТ, а также развиваться спустя определенный срок после нее.

Копосредованным факторам, способствующим формированию когнитивной недостаточности и влияющим на степень их тяжести, относят наличие у пациента сопутствующей патологии внутренних органов и систем, в том числе цеpебpоваскуляpных расстройств, выраженность иммунологических и нейроэндокринных нарушений. Большое значение придается влиянию генетических факторов, преморбидным особенностям личности и эмоционального реагирования. Признается также влияние возраста и профессии, а также качества и полноты лечения в остром периоде ЧМТ [23].

При так называемых «легких» ЧМТ (сотрясения и ушибы головного мозга легкой степени) проявляется комплексное действие различных факторов. У больных с такими травмами во многих случаях первоначально наступает временная компенсация травматической болезни за счет действия церебральных механизмов регуляции и адаптации. Но в последующем в 70% случаев возможна декомпенсация, степень выраженности которой зависит как от тяжести самой травмы, так и от адекватности проведенных терапевтических и профилактических мероприятий [10]. Часто причиной такой декомпенсации является недооценка значимости тяжести ЧМТ. Представление о том, что при легкой травме сотрясение головного мозга является функционально обратимым состоянием, в настоящее время подвергается обоснованной критике. На основании исследований, проведенных за последнее время, было установлено, что и при легких ЧМТ возникают

значимые ультраструктурные изменения нейронов, которые рассматриваются как вариант диффузного аксонального повреждения [29]. При неадекватной организации лечения в остром периоде, отсутствии динамического врачебного наблюдения, неправильной реабилитации больных и ошибках в организации труда и быта пациентов возникшие в начале болезни неврологические синдромы могут оказаться не только стойкими, но возможно их прогрессирование в отдаленном периоде.

Не существует единой общепринятой классификации посттравматических когнитивных нарушений, как и единства терминов, которыми обозначаются такие нарушения. В отечественной неврологии и психиатрии наиболее часто используется термин «психоорганический синдром», который отличается прогрессирующим течением. Формирование данного синдрома отмечается не только после тяжелой, но и после легкой травмы. Он часто проявляется спустя годы после перенесенной ЧМТ. Так, было отмечено увеличение частоты развития данного синдрома у больных с давностью ЧМТ свыше 5 лет с 19,3% в начале болезни до 31,8% [19].

Психоорганический синдром рассматривается в рамках группы психопатологических синдромов, возникающих при разных органических поражениях головного мозга [28]. Клинически он характеризуется сочетанием интеллектуально-мнестических и аффективных нарушений. В классическом варианте комплекс входящих в этот синдром симптомов обозначают триадой Вальтера— Бюэля (Walter—Buel, 1951), состоящей из снижения памяти, интеллекта и недержания аффекта (эмоциональная лабильность).

В клинической практике наиболее часто выделяют следующие признаки психоорганического синдрома: 1) нарушения памяти, в первую очередь фиксационную и прогрессирующую амнезию; 2) нарушения внимания, особенно пассивного, снижение или невозможность охватить ситуацию целиком, ухудшение ориентировки в окружающем, при тяжелых состояниях — в собственной личности; 3) замедление темпа мышления, обеднение речи; 4) торпидность, безынициативность, аспонтанность; 5) нарушения праксиса: в первую очередь утрачиваются вновь приобретенные навыки, затем сложные, в конце — навыки самообслуживания; 6) утрату критики к окружающему и к себе; 7) астенические проявления; 8) аффективные нарушения; 9) заострение черт характера, затем его нивелировку [5].

Согласно МКБ-10, возникшие после ЧМТ когнитивные нарушения рассматриваются в рамках посткоммоционного (постконтузионного) синдрома (рубрика F07.2). Для этого синдрома характерно наличие полиморфной картины интеллектуального дефицита, который зачастую, сочетается с различными эмоционально-аффективными нарушениями. Пациенты предъявляют жалобы на упорную головную боль, ухудшение памяти и внимания, частые головокружения, шум в ушах, ухудшение функций органов слуха, обоняния и вкуса, быструю утомляемость, нарушение сна, раздражительность, депрессию, аффективную лабильность, апатию. Часто определяются признаки вегетативной дисфункции [33].

Для диагностики посткоммоционного синдрома необходимо наличие следующих критериев: 1. Отсутствие расстройств сознания и достаточных данных об альтернативной обусловленности личностных или поведенческих

расстройств. 2. Амнестические сведения о травме головы с потерей сознания перед развитием симптомов в период до 4 нед. 3. Минимум 3 признака из числа следующих: 1) жалобы на головную боль, головокружение, общее недомогание, утомляемость, непереносимость шума; 2) эмоциональные изменения: раздражительность, эмоциональная лабильность, некоторая степень депрессии и/или тревоги; 3) трудности в сосредоточении внимания и при выполнении умственных нагрузок, нарушения памяти; 4) бессонница; снижение толерантности к стрессу, нагрузкам, алкоголю; 5) озабоченность вышеперечисленными симптомами и страх хронического поражения мозга до степени ипохондрических сверхценных идей.

При определении выраженности когнитивных нарушений их подразделяют на легкие, умеренные и деменцию различной глубины.

Для легких когнитивных нарушений характерно наличие жалоб на снижение памяти, концентрации внимания, ухудшение эффективности выполнения профессиональных праксисов. Однако следует иметь в виду, что не все пациенты предъявляют подобные жалобы. Очень часто они могут быть выявлены только при выполнении нейропсихологических тестов, особенно направленных на способность концентрации внимания и скорость психомоторных реакций, а также при проведении тестов, предусматривающих выполнение задания в ограниченное время [18].

Умеренные когнитивные нарушения являются более глубокой степенью расстройств. При их наличии больные практически всегда предъявляют жалобы на нарушение внимания, трудности запоминания и воспроизведения информации, ухудшение эффективности исполнения других высших корковых функций. Изменения в когнитивной сфере становятся заметными и для окружающих. Родственники часто отмечают ухудшение способностей в бытовой и профессиональной деятельности больных. Общепринятыми критериями умеренных когнитивных нарушений являются критерии, предложенные R. Petersen и соавт. в 1999 г. и модифицированные в 2004 г. (их полное изложение дано в публикации S. Altero и соавт. [35]. Они включают: 1) жалобы на повышенную забывчивость или снижение умственной работоспособности, подтверждаемые помощником пациента (родственниками); 2) сведения от пациента или его близких о снижении когнитивных функций в сравнении с имевшимися ранее возможностями пациента; 3) объективные свидетельства мнестических или других когнитивных нарушений по сравнению с возрастной нормой; 4) когнитивные расстройства не должны приводить к утрате профессиональных способностей или навыков социального взаимодействия, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности; 5) диагноз деменции не может быть поставлен. В соответствии с критериями шкалы тяжести деменции (CDR) умеренные когнитивные нарушения соответствуют стадии сомнительной деменции (CDR 0,5), а в соответствии со шкалой общего ухудшения функций (GDS) — стадии умеренного ухудшения памяти [42, 52].

Диагноз деменции выставляют в соответствии с критериями, рекомендованными МКБ-10 и DSM-IV [21, 34]: А. Прогрессирующие множественные нарушения со следующими проявлениями: 1. Нарушение памяти. 2. Одно или более из следующих когнитивных нарушений: апрак-

сия, афазия, агнозия, нарушение способности к синтезу, абстрагированию, действию. Б. Когнитивные нарушения вызывают существенные затруднения в социальной и трудовой адаптации. В. Данные анамнеза и общего обследования свидетельствуют об органическом поражении головного мозга. Г. Когнитивный дефект не связан с делирием (т.е. развивается на фоне ясного сознания).

Что касается органического субстрата когнитивных нарушений, то в исследованиях ряда авторов было показано, что при механическом повреждении головного мозга часто поражаются такие структуры, как гиппокамп и кора, в которых имеется скопление глутаматных рецепторов, играющих существенную роль в обеспечении пластичности головного мозга и формировании механизмов памяти [11]. Глутамат является одним из главных возбуждающих нейромедиаторов, действующих в тканях головного мозга. В физиологических условиях он выполняет важную функцию по реализации многих биохимических процессов в ЦНС, выступая в качестве важнейшего нейротрансмиттера. Но в условиях гипоксии и энергодефицита глутамат может действовать и как нейротоксин [50]. При механической травме происходит избыточный выброс глутамата, что приводит к активной гиперстимуляции глутаматных рецепторов, в частности NMDA-под- типа. При этом запускаются реакции глутамат-кальцие- вого каскада, вследствие чего наблюдается резкое увеличение внутриклеточного содержания кальция [13]. В свою очередь это ведет к активации ряда кальций-зависимых процессов внутри клетки, сопровождающихся неконтролируемым увеличением концентрации свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на ee различные структурные элементы [27]. Кроме того, избыточное интрацеллюлярное накопление кальция создает предпосылки для дестабилизации функции митохондрий, что приводит к разобщению процессов окислительного фосфорилирования и повышению уровня катаболических процессов. Все это в конечном итоге может закончиться необратимым повреждением мембранных структур и гибелью клетки. В литературе данный процесс носит название «глутаматной эксайтотоксичности» [7, 38, 49].

После перенесенной травмы создаются предпосылки для рассогласования деятельности механизмов, участвующих в поддержании клеточного и тканевого гомеостаза [31]. Рядом ученых высказывается мнение, что в условиях сформировавшейся патофизиологической системы возникает возможность для протекания дезинтегративных процессов, приводящих к вторичным нейродегенеративным изменениями и формированию прогрессирующего неврологического дефицита. Субстратом для подобных изменений служат избыточность (или недостаточность) определенных биохимических реакций, протекающих в скомпрометированной клетке. Именно одним из возможных проявлений таких реакций становится возникновение пролонгированного потока кальция, не наблюдающегося в физиологических условиях, который сам по себе не является летальным [15]. Было показано, что при травматическом поражении головного мозга возможно возникновение морфофункциональных изменений NMDAрецепторов за счет модификации их субъединиц, приводящее к повышению сенсибилизации рецепторов к глутамату. Эти изменения приводят к тому, что увеличивается период нахождения кальциевого канала в открытом состоянии, и как следствие этого, значительно возрастает

концентрация кальция внутри клетки. Следствием данных процессов является развитие дезинтегративных реакций в клеточных органеллах и появление отсроченных повреждений нервной клетки, ее гибель [48].

Изложенные представления свидетельствуют о том, что одной из важнейших задач терапии последствий ЧМТ становится коррекция вызванных эксайтотоксичностью изменений, а также их профилактика путем нормализации глутаматергической передачи на физиологическом уровне, достаточном для нормального функционирования головного мозга. [6, 8, 53]. Препаратом, способным оказывать необходимое действие, является акатинол мемантин — 1-амино-3,5-диметил-адамантан. Он сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов при сохранении физиологической синаптической передачи через них. Это свойство акатинола мемантина связывают с его способностью проявлять вольтажзависимое взаимодействие с ионными каналами NMDA-рецепторов, что приводит к тому, что при низковольтажном возбуждении, характерном для ряда патологических состояний, мемантин оказывает блокирующее действие на ионные каналы, предотвращая активацию глутаматных рецепторов. В то же время при возникновении физиологического высоковольтажного возбуждения препарат освобождает канал, способствуя активации рецепторов. В ходе проведенных экспериментальных исследований было показано, что акатинол мемантин защищает нейроны от нейротоксических воздействий глутамата, а также демонстрирует позитивный эффект на моделях обучения и памяти [36]. Согласно современным представлениям, положительный терапевтический эффект акатинола мемантина обусловлен улучшением межнейрональной передачи информации и связан с повышением уровня сигнала к шуму. Ожидаемый эффект от применения мемантина основывается также на экспериментальных данных, показавших значительное уменьшение нейрональной гибели в СА2- и СА3-областях гиппокампа после травмы при его назначении [51]. Особый интерес имеют данные о нейропротективных свойствах мемантина при различных состояниях, в том числе после ЧМТ [49, 57].

Целью настоящей работы было исследование терапевтической эффективности акатинола мемантина при посттравматических когнитивных нарушениях. В качестве препарата сравнения был выбран пирацетам, который является стандартизованным ноотропным препаратом при назначении пациентам с последствиями перенесенных ЧМТ [1, 25].

Материал и методы

Проведенное исследование было открытым рандомизированным контролируемым. В исследование был включен 41 пациент: 29 мужчин и 12 женщин, которые в зависимости от полученной терапии были разделены на 2 группы.

Основную группу составили 20 пациентов (14 мужчин, 6 женщин). Они получали акатинол мемантин, который назначался по следующей схеме: первые 7 дней — по 5 мг препарата 1 раз в сутки утром, последующие 7 дней — по 5 мг дважды в день (утром и в 18.00), в течение следующих 7 дней — 10 мг утром и 5 мг вечером, с 4-й недели. И далее больные получали по 10 мг препарата 2 раза в день. Максимальная суточная доза акатинола мемантина составляла 20 мг.

Вконтрольную группу вошел 21 больной (15 мужчин, 6 женщин). Пациентам контрольной группы проводилось лечение пирацетамом в дозе 2400 мг в сутки. В обеих группах общая продолжительность курса лечения составляла 24 нед.

Распределение больных по группам проводилось случайным образом. Достоверных различий между пациентами обеих групп по полу, возрасту, уровню образования и тяжести перенесенной ЧМТ не было.

Пациенты включались в исследование, если соответствовали следующим критериям: 1) наличие клинических признаков посттравматической энцефалопатии; 2) ЧМТ в анамнезе не менее чем за 6 мес до включения в исследование; 3) возраст больных старше 18 лет; 4) получение информированного согласия от больного или опекающих его лиц; 5) наличие посттравматических изменений по данным методов нейровизуализации (КТ или МРТ); 6) общий балл по шкале краткой оценки психического статуса — MMSE [39] ниже 26; 7) достаточный для участия в исследовании образовательный уровень больного. Пациенты не включались в исследование, если у них определялись следующие критерии: 1) наличие эпилептических припадков, пароксизмальной активности по данным ЭЭГ;

2)оценка по шкале депрессии Гамильтона (НАМ-D) более 18 баллов; 4) оценка по шкале депрессии Бека более 26 баллов; 5) наличие клинических или лабораторных данных, свидетельствующих о тяжелых или нестабильных соматических заболеваниях (печеночная и почечная недостаточность с увеличением трансфераз, креатинина в 2 раза выше нормативных показателей); 6) возможное наличие других заболеваний, протекающих с когнитивными и аффективными расстройствами (гипотиреоз, болезнь

Альцгеймера, В12-дефицитная анемия, тяжелая депрессия); 7) прием в течение 1 мес до включения и во время проведения исследования антидепрессантов, нейролептиков, антихолинэстеразных препаратов.

Входе исследования применялись следующие методики и шкалы: 1) клиническая оценка неврологического статуса; 2) краткая шкала оценки психического статуса — Mini-Mental State Examination (MMSE); 3) шкала деменции Маттиса [46]; 4) шкала HAM-D; 5) шкала Бека для оценки депрессии [41]; 6) набор нейропсихологических тестов: батарея тестов на лобную дисфункцию — Frontal Assessment Battery (FAB), тест рисования часов, S-тест;

7)шкала регистрации побочных эффектов; 8) нейровизуализационные методы: рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ); 9) электрокардиография (ЭКГ); 10) лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови, исследование уровня гормонов щитовидной железы (Т3, Т4, ТТГ).

Первоначально проводился скрининговый визит, в ходе которого определялось соответствие больного критериям включения. После этого назначался период, свободный от фармакотерапии, продолжительностью не менее 14 дней. По истечении этого срока проводился визит «исходный уровень», в период которого проводили неврологическое обследование и нейропсихологическое тестирование больных. В дальнейшем для сравнительной оценки эффективности проводимой терапии визиты больных проводились на 4-й, 12-й и 24-й неделе от начала лечения.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS

v.10 методами непараметрической статистики (критерий согласия χ2, критерий Уилкоксона с поправкой Бонферрони).

Результаты и обсуждение

В группах преобладали пациенты, перенесшие тяжелую ЧМТ, — 30 (73,2%) человек. Остальные 11 (26,8%) человек перенесли более легкую ЧМТ. В 2 случаях было сочетание нетяжелой ЧМТ с тяжелыми внечерепными повреждениями, кроме того, в 9 случаях травма была повторной. У пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ, наблюдались ушибы головного мозга тяжелой степени, сдавление головного мозга гематомой и проникающие ранения. У 24 пациентов в остром периоде было выполнено оперативное вмешательство. В 29 случаях травма была изолированной, в 12 сочеталась с повреждениями внутренних органов. Время от момента получения травмы до включения в исследование в среднем составило 2,5 года с 95% доверительным интервалом (ДИ) от 1,5 лет до 3,4 года. В 1 случае с момента травмы прошло около 20 лет. У 11 (26,8%) пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ, с момента травмы до включения в исследование прошло от 6 мес до 1 года.

Во время исходного визита все пациенты предъявляли жалобы на снижение памяти, внимания, увеличение времени и сложности при принятии решений, трудности при планировании каких-либо мероприятий, общую слабость, повышенную утомляемость. Среди других жалоб наблюдались: головные боли (57,9% больных), раздражительность, вспыльчивость, нарушения сна (47,4%), трудности при ориентировке в незнакомом месте (42,1%), значительное снижение настроения (31,5%).

При неврологическом обследовании у всех пациентов была выявлена очаговая симптоматика различной степени выраженности. Двигательные нарушения наблюдались у всех больных и варьировали от рефлекторного до глубокого пареза. Координаторные нарушения были в 73,7% случаев, поражения черепных нервов — в 68,4%, симптомы орального автоматизма в 57,9%, чувствительные расстройства — в 26,3%. Кроме того, у всех пациентов был выявлен астенический синдром и у 84,2% — признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости.

При КТ или МРТ во всех случаях наблюдались признаки умеренной внутренней гидроцефалии, которые сочетались с расширением субарахноидальных пространств. У больных, перенесших тяжелую ЧМТ (30 человек), были обнаружены участки пониженной плотности при КТ или изменения интенсивности сигнала при МРТ, что свиде-

тельствовало об имевших место контузионных очагах. В большинстве случаев структурные изменения располагались в лобных и височных долях.

После окончания курса терапии у 75% больных (15 наблюдений), получавших акатинол мемантин, произошло субъективное улучшение состояния. Пациенты отмечали улучшение кратковременной памяти, концентрации внимания, а также повышение уровня повседневной активности. В 20% случаев (4 больных) существенного эффекта отмечено не было. В 1 случае пациент отмечал прогрессирующее ухудшение состояния. В контрольной группе, получавшей пирацетам, показатели были следующими: субъективное улучшение отмечали 12 (57,1%) больных, у 7 (33,3%) пациентов улучшения не наблюдалось и у 2 (9,6%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания.

При анализе результатов, полученных в ходе проведения нейропсихологического тестирования, через 1 мес после начала терапии акатинолом мемантином отмечено значительное улучшение суммарных показателей когнитивных функций. На 12-й неделе приема препаратов различия между группами больных были статистически значимыми.

Обобщенная оценка показателей пациентов, получавших акатинол мемантин, по шкале Маттиса приведена в табл. 1. Уже через 4 нед после начала терапии определялось достоверное улучшение показателей по разделам «концептуализация» и «память». Через 12 нед улучшение было достоверным по всем разделам за исключением раздела «праксис». В последующем, в течение 24 нед после начала лечения, состояние когнитивной сферы оставалось стабильным, а также сохранялась некоторая тенденция к дальнейшему улучшению.

Оценивая результаты нейропсихологического тестирования у пациентов с последствиями ЧМТ до лечения, обращает на себя внимание, что когнитивные функции были наиболее изменены по разделам «инициации— персеверации», «концептуализация» и «память». Данный факт свидетельствовал о преимущественном поражении связей префронтальной коры с гиппокампальной областью, а также о поражении собственных нейронов гиппокампа. Наиболее значимая положительная динамика у пациентов, получавших акатинол мемантин, наблюдалась по разделам «концептуализация» и «память», что указывало на способность препарата осуществлять регуляцию когнитивных процессов в области передних отделов лобных долей и медиобазальных структур височных долей головного мозга.

У пациентов, получавших пирацетам, получены иные результаты. Положительная динамика наблюдалась после 4 нед терапии лишь по разделам «внимание» и «инициа-

ЛИТЕРАТУРА

1.Авруцкий Г.Я., Нисс А.И. Фармакология ноотропов. М 1989; 112—118.

2.Бадалян Л.О. Неврологические аспекты закрытой черепно-мозговой травмы. Вестн АМН СССР 1984; 12: 12—16.

3.Боева Е.М., Гришина Л.П. Врачебно-трудовая экспертиза, социальнотрудовая реабилитация инвалидов вследствие черепно-мозговой травмы. Методические рекомендации для врачей ВТЭК. М 1991; 22.

4.Борохов Д.З. К вопросу о медицинской демографии и ее месте среди других медико-биологических дисциплин. Журн сов здравоохр 1990; 9: 38—41.

5.Виленский О.Г. Последствия черепно-мозговых травм. Киев: Здоров'я 1971; 111.

30.Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология. ООО СанктПетербургское медицинское изд-во 2002; 672.

31.Шанько Ю.Г., Танин А.Л., Наледько А.Н. и др. Современные представления о механизмах патогенеза повреждений мозга и нейропротекторной терапии. Ars Medica 2009; 3: 13: 97—105.

32.Шебашева Е.В. Клинико-нейрофизиологические корреляты адаптационных нарушений у лиц, перенесших легкую боевую черепномозговую травму: Дис. … канд. мед. наук. Казань 2009; 127.

33.Шток В.Н., Левин О.С., Борисов Б.А. и др. Справочник по формулированию кинического диагноза болезней нервной системы. М: МИА 2006; 520.

8.Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин. РМЖ 2001; 9: 25.

9.Дамулин И.В. Вторичные деменции (когнитивные расстройства при травматических и опухолевых поражениях головного мозга, при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях). М: ММА им. И.М. Сеченова 2009; 37.

10.Емельянов А.Ю. Травматическая энцефалопатия: Автореф. дис. … д-pa мед. наук. Ст-Петербург 2000; 42.

11.Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СтПетербург: СПбУ 2004; 200.

12.Заваденко Н.Н., Гузилова Л.С., Семенов П.А. Хронические посттравматические головные боли и их профилактическая терапия у подростков. Consilium medicum 2009; 11: 2: 38—41.

13.Кондратьева Е.А., Боровикова В.Н., Кондратьев С.А. и др. Роль ривастигмина (экселона) в лечении последствий черепно-мозговой травмы. Журн неврол и психиат 2009; 109: 1: 55—58.

14.Коновалов А.Н., Лихтермана Л.Б., Потапова А.А и др. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. М: Антидор 1998; 2: 676.

15.Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М: Медицина 1997; 352.

16.Курако Ю.Л., Букина В.В. Легкая закрытая черепно-мозговая травма. Киев: Здоровья 1989; 160.

17.Лебедев Э.Д., Могучая О.В., Куликова Т.Н. Эпидемиология острых травм черепа и головного мозга в Ленинграде и Ленинградской области. Журн вопр нейрохир 1991; 5: 33—37.

18.Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М: МЕДпресс-информ 2010; 256.

19.Макаров А.Ю. Последствия черепно-мозговой травмы и их классификация. Неврол журн 2001; 2: 38—41.

20.Медведев Ю.А., Закарявичус Ж. Рефрактерность постгеморрагической констриктивно-стенотической артериопатии к вазодилатационной медикаментозной терапии (морфологические аспекты). Нейрохирургия 2002; 2: 16—22.

21.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Т. 1 (часть 1). Женева: ВОЗ 1995; 315: 510—511.

22.Мякотных В.С., Таланкина Н.З., Боровкова Т.А. Клинические, патофизиологические и морфологические аспекты отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы. Журн неврол и психиат 2002; 102: 4: 61—65.

23.Одинак М.М. Невропатология сочетанной черепно-мозговой травмы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ст-Петербург 1995; 44.

24.Одинак М.М., Корнилов Н.В., Грицанов А.И. и др. Невропатология контузионно-коммоционных повреждений мирного и военного времени. Ст-Петербург: МОРСАР АВ 2000; 432.

25.Одинак М.М., Емельянов А.Ю., Емелин А.Ю. Черепно-мозговая травма. В кн.: Военная неврология. Ст-Петербург: ВМедА 2004; 189— 219.

26.Орехова Г.Г. Роль организационных технологий в оказании медицинской помощи больным с последствиями черепно-мозговой травмы: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2008; 48.

27.Румянцева С.А., Болевич С.Б., Силина Е.В., Федин А.И. Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. М: Медицинская книга 2007; 70.

28.Рустанович А.В., Шамрей В.К. Семиотик и диагностика психических расстройств. Ст-Петербург: ВМедА 1995; 80.

29.Стародубцев А.А., Стародубцев А.И. Клиническая картина травматической энцефалопатии и ее динамика у людей молодого возраста, перенесших сотрясение головного мозга. Неврол журн 2008; 4: 15— 19.

impairment: validation within a longitudinal population study. Dement Geriat Cong Dis 2006; 22: 5/6: 465—470.

36.Danysz W., Parsons C.G. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer’s disease: preclinical evidence. Int J Geriat Psychiat 2003; 18: 1: 23—32.

37.Dietrich W.D., Alonso O., Halley M. Early microvascular and neuronal consequences of traumatic brain injury: a light and electron microscopic study in rats. J Neurotrauma 1994; 11: 3: 289—301.

38.Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. Pharmacology and Therapeutics 1999; 81: 3: 163—221.

39.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. A practical method for grading the cognitive state of patients for clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 2: 189— 198.

40.Goldstein M. Traumatic brain injury: a silent epidemic. Ann Neurol 1990;

27:3: 327.

41.Hamilton M. Development of rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Rsychol 1967; 6: 278—296.

42.Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L. et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiat 1982; 140: 566—572.

43.Kraus J., McArtur D. Epidemiologic aspects of brain injury. Neurol Clin 1996; 14: 2: 435—450.

44.Laird M.D., Vender J.R., Dhandapani K.M. Opposing Roles for Reactive Astrocytes following Traumatic Brain Injury. Neurosignals 2008; 16: 154— 164.

45.Maas A.I.R., Stocchetti N., Bullock R. Moderate and severe traumatic brain injury in adults. Lancet Neurol 2008; 7: 728—741.

46.Mattis S. Dementia Rating Scale. Geriatric psychiatry. A handbook for psychiatrist and primary care physicians. New York 1976; 108—121.

47.Norris C.M., Scheff S.W. Recovery of afferent function and synaptic strength in hippocampal CA1 following traumatic brain injury. J Neurotrauma 2009;

26:12: 2269—2278.

48.Osteen C., Giza C., Hovda D. Injury-induced alterations in N-methyl-d-as- partate receptor subunit composition contribute to prolonged (45)calcium accumulation following lateral fluid percussion. Neuroscience 2004; 128: 2: 305—322.

49.Palmer G. Neuroprotection by NMDA receptor antagonists in a variety of neuropathologies. Curr Drug Targets 2001; 2: 3: 241—271.

50.Parsons C., Danysz W., Hesselink M. et al. Modulation of NMDA receptors by glycine--introduction to some basic aspects and recent developments. Amino Acids 1998; 14: 1—3: 207—216.

51.Rao V., Dogan A., Todd K. et al. Neuroprotection by memantine, a noncompetitive NMDA receptor antagonist after traumatic brain injury in rats. Brain Res 2001; 17: 1: 96—100.

52.Reisberg B., Ferris S.H., de Leon M.J., Crook T. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiat 1982;

139:1136—1139.

53.Rogawski M. What is the rationale for new treatment strategies in Alzheimer’s disease? CNS Spectr 2004; 7: 5: 6—12.

54.Rutland-Brown W., Langlois J.A., Thomas K.E., Xi Y.L. Incidence of traumatic brain injury in the United States, 2003. J Head Trauma Rehabil 2006;

21:6: 544—548.

55.Sosin D., Sniezek J., Waxweiler R. Trends in death associated with traumatic brain injury, 1979 through 1992. Success and failure. JAMA 1995; 273: 22: 1778—1780.

56.Tagliaferri F., Compagnone C., Korsic M. et al. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir 2006; 148: 3: 255—268.

57.Wenk G., Zajaczkowski W., Danysz W. Neuroprotection of acetylcholinergic basal forebrain neurons by memantine and neurokinin B. Behav Brain Res 1997; 83: 1—2: 129—133.