Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_05_071

Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении делают необходимой уточнение критериев ремиссии при шизофрении [11] (по аналогии с квантифицированным определением ремиссии депрессии и тревожных расстройств [8, 9].

Существующий в настоящее время подход к решению этого вопроса в DSM-IV-TR [7] и МКБ-10 [1], в которых ремиссии разделяются в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на неполные (частичные) и полные, недостаточно характеризует их уровень и отличается известным уровнем субъективности, и тем более не предоставляет сведений о возможных терапевтических мишенях в данный период заболевания.

Имеются также критерии ремиссии, разработанные N. Andreasen и соавт. [3], которые стали международными. Они основаны на оценке выраженности психических нарушений по восьми показателям шкалы PANSS, включающих позитивный фактор (бред, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей), дезорганизованный фактор (расстройства мышления, манерность и позирование) и негативный фактор (притупленный аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи). При ремиссии перечисленные симптомы должны у пациента полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1—3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 мес.

Попытки валидизация международных критериев ремиссии предпринимались в рамках популяционных [6, 10] и фармакотерапевтических исследований [14]. Так, в шведское популяционное исследование [10] было включено 243 пациента. В нем было установлено, что состояние только 93 (38%) пациентов соответствовало международным критериям ремиссии. У этих пациентов был более высокий уровень повседневного функционирования, вы-

ше качество жизни и уровень осознания болезни, отмечались меньшее нарушение когнитивных функций и большее удовлетворение результатом лечения; такие больные имели больше шансов на улучшение трудоспособности.

Другое популяционное исследование было проведено в Бельгии [6]. Оно показало, что психическое состояние 29% пациентов с диагнозом шизофрении и шизоаффективного расстройства соответствовало симптоматическому и временнóму критериям ремиссии. Может быть упомянуто также 12-недельное натуралистическое исследование [14], ориентированное на оценку результатов лечения кветиапином у амбулаторных больных с диагнозом шизофрении. Применение специального статистического метода (логистической регрессии) показало, что наибольший шанс достижения ремиссии имеется у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении, а наименьший — шизофрении резидуальной. Более низкий общий балл по восьми пунктам PANSS, а также соответствующие показатели по таким симптомам как «притупленный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи» и «манерность и позирование» возможность достижения ремиссии несколько увеличивали; предикторами недостижения симптоматической ремиссии являлись более пожилой возраст, наличие нескольких предыдущих психотических эпизодов по сравнению с пациентами с первым эпизодом, большая длительность текущего психотического эпизода, наличие сопутствующих заболеваний и злоупотребление алкоголем.

К общим недостаткам современных критериев ремиссии следует отнести отсутствие показателей социального и когнитивного функционирования пациентов. В упоминавшихся международных критериях не учитываются также возможности достижения ремиссии при отдельных клинических формах шизофрении, в том числе с неблагоприятным течением.

Целью данного исследования была оценка возможности применения международных критериев ремиссии в амбулаторной психиатрической практике в России и анализ их потенциальных преимуществ и недостатков.

Материал и методы

Популяционное исследование проводилось на двух участках психоневрологического диспансера (ПНД) №21 Москвы, которые мы условно обозначаем I и II. Выявляли больных в ремиссии и оценивали ее в отношении соответствия или не соответствия международным критериям ремиссии (N. Andreasen и соавт. [3]). В последующем пациенты наблюдались еще 6 мес для определения стойкости ремиссии.

Отдельно оценивалось состояние пациентов, получающих терапию типичными нейролептиками, атипичными антипсихотиками, сочетанную терапию двумя и более антипсихотиками различных групп (традиционными и атипичными) и не получающих антипсихотической терапии.

Висследование включались больные с диагнозом шизофрении (F20) и шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10, давшие добровольное согласие на участие в исследовании и имевшие возможность самостоятельно или при участии родственников посещать ПНД. Не включались пациенты с диагнозом F20.8 (другие формы шизофрении), F20.9 (шизофрения неуточненная) и F23 (шизотипическое расстройство), пациенты, не способные приходить на осмотр в ПНД из-за тяжелого соматического состояния.

Вработе использовали не только симптоматический

ивременнóй критерии, сформулированные в международных критериях ремиссии, но и отечественную версию шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) [2]

ишкалы глобально функционирования (GAF) [7]. По PANSS стабильность ремиссии определялась как отсутствие изменения суммарного балла более чем на 20% и/ или по пунктам позитивной подшкалы PANSS — P1, P2, P3 и P6 более 1 балла (вне зависимости от исходной тяжести симптомов).

Население, обслуживаемое ПНД на момент проведения исследования, составило 575 770 человек. Общее количество находившихся на учете больных составило 8614, общее число больных шизофренией — 3743 (43,5% от общего числа пациентов, находящихся на учете, или 0,65% популяции). Врачи участка I обслуживали 28 457 человек; на учете состояли 426 пациентов, из которых у 132 (0,46% популяции) был диагноз шизофрении и шизоаффективного расстройства. Участок II включал 23 514 человек; на учете состояли 352 пациента, из которых 101 (0,46%) наблюдались с диагнозом шизофрении и шизоаффективного расстройства. Таким образом, всего на двух участках на учете состояли 233 больных, которые соответствовали критериям включения пациентов в исследование; в окончательный анализ вошли 203 (0,42% популяции) пациента, у которых была возможность оценки ремиссии в интересовавшем нас аспекте.

Как видно из табл. 1, на обоих участках большую часть больных составляли женщины (114 из 203), средний возраст больных был 52,8±15,0 лет, средняя длительность заболевания — 24,4±13,2 года.

У наибольшего количество (56,2%) пациентов был диагноз параноидной шизофрении; 60% пациентов имели

II группу инвалидности; число пациентов, не имеющих группы инвалидности, было 30,5%.

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica версия 6.0. Использовались показатели: среднее значение, стандартное отклонение и 75-я процентиль (пороговое значение для 75% случаев). Межгрупповые статистические различия рассчитывались с помощью U-критерия Манна—Уитни. Для определения факторов, влияющих на возможность достижения ремиссии использовалась логистическая регрессия (метод квази-ньютоновский). Пропущенные данные замещались средним значением по группе.

Результаты

Распределение пациентов в зависимости от получаемой ими терапии на обоих участках было следующим. Большая часть (62,1%) пациентов лечились традиционными антипсихотиками первой генерации (включая терапию двумя и более препаратами); 12,3% больных получали терапию антипсихотиками второй генерации (включая сочетанную); 6,9% больных лечились как атипичными, так и традиционными антипсихотиками и 18,7% пациентов антипсихотической терапии не получали (применение клозапина в качестве снотворного средства в дозах до 50 мг на ночь как антипсихотическая терапия не расценивалось).

При сравнении баллов по шкалам PANSS и GAF в группах больных, получающих традиционные и атипичные антипсихотики, статистически значимых различий выявлено не было. Такие различия были выявлены между этими группами по продолжительности заболевания и возрасту пациентов: в группе пациентов, лечившихся традиционными антипсихотиками, средняя длительность заболевания и возраст составили соответственно 24,3±12,5 и 54,6±10,4 года, а в группе получавших терапию атипичными антипсихотиками — 8,2±5,9 и 35,7±9,1 года (p<0,001). По-видимому, врачи предпочитали назначать атипичные антипсихотики в первую очередь более молодым и потенциально более перспективным пациентам в отношении возможности существенного улучшения их психического состояния.

Что касается основного вопроса — соответствующего симптоматическому критерию ремиссии, то оказалось, что 64 (31,5%) пациента из 203 соответствовали данному критерию, в то время как 139 (68,5%) — ему не соответствовали.

При оценке временнóго критерия ремиссии — ее стабильности через 6 мес (без изменения режима терапии) было выявлено, что только 53 (26,1%) из 203 пациентов оказались в состоянии стабильной ремиссии, в то время как у 105 (51,7%) из 139 пациентов другой подгруппы состояние не изменилось и оно по-прежнему не соответствовало критериям ремиссии.

При сравнении функционирования больных упомянутых подгрупп по шкале GAF было выявлено статистически достоверное различие между ними: в подгруппе, где ремиссия соответствовала симптоматическому и временнóму критерию, средний балл был 72,5±7,5, а в подгруппе, где ремиссия не соответствовала указанному критерию — 51,8±8,7 (р=0,03); следует заметить, что 75-я процентиль для первой группы пациентов равнялась 78, для второй — 57 баллам.

Из изложенного следует, что предложенный симптоматический критерий ремиссии адекватен только для наиболее благоприятных типов течения шизофрении, в то время как значительная часть более тяжелых, стабильных состояний с его помощью оцениваться не может. Клинический анализ последней группы больных показывает, что добиться бóльшего успеха в их состоянии вряд ли возможно.

Остановимся на диагностике ремиссии по PANSS. Эти данные приведены в табл. 3. Оказалось, что для некоторых форм шизофрении предложенный порог в 3 балла и менее по шкале PANSS был не достижим, несмотря на достаточно стабильное состояние в течение длительного времени. Так, для параноидной формы с непрерывным течением пороговый уровень для двух позитивных симптомов (бред, необычное содержание мыслей) составил 5 баллов, для двух негативных (пассивно-социальная отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи) — 5. Симптомы дезорганизации укладывались в предложенный уровень — 3 балла. Аналогичные показатели были в группе недифференцированной шизофрении, с одним исключением — выраженность негативных симптомов была 4 и ниже. При эпизодическом течении параноидной шизофрении позитивные и дезорганизованные симптомы соответствовали предложенному пороговому уровню в 3 балла, а 75-я процентиль негативных симптомов (уплощение аффекта и пассивно-апатическая социальная отгороженность) была равна 4. Ремиттирующий вариант параноидной шизофрении и шизоаффективное расстройство укладывались в предложенный пороговый уровень и большинство случаев для позитивного, дезорганизованного и негативного измерений было в пределах 1 или максимум 2 баллов. При простой и резидуальной шизофрении позитивные и дезорганизованные симптомы не превышали предложенного уровня в 3 балла, в то время как негативные симптомы имели порог, равный 4. Таким образом, при оценке по PANSS стабильное состояние большинства пациентов не всегда соответствовало предложенному пороговому уровню. Исключение составляли шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и частично эпизодическое течение параноидной шизофрении.

Для оценки параметров, влияющих на возможность достижения симптоматической ремиссии, была использована модель бинарных откликов, в частности логистическая регрессия. Всего в анализ были включены 203 пациента. В качестве зависимой переменной было взято наличие или отсутствие симптоматической ремиссии у пациента. В качестве независимых переменных были выбраны прогностически благоприятный тип течения заболевания (шизоаффективного расстройства, ремиттирующего и эпизодического с нарастающим дефектом течения параноидной шизофрении), возраст пациента и длительность заболевания, наследственность, наличие группы инвалидности (трудовая дезадаптация), вариант терапии (традиционный в сравнении с атипичным антипсихотиком), глобальное функционирование по GAF. В результате было обнаружено, что более благоприятный тип течения расстройства (в сравнении с теми, кто имел другой диагноз, p<0,001), а также более высокий уровень глобального функционирования (p<0,001), увеличивали вероятность достижения ремиссии. Наличие психопатологической наследственности (психиатрического заболевания у

родственников первой степени) (p=0,016) и группы инвалидности (p<0,001) уменьшали вероятность симптоматической ремиссии. Остальные переменные не достигли статистической значимости.

Обсуждение

При исследовании популяции больных шизофренией и шизоаффективным расстройством двух участков одного из московских ПНД было обнаружено, что состояние 64 (31,5%) пациентов соответствовало международным критериям ремиссии. При последующем 6-месячном наблюдении устойчивости ремиссии только 53 из них оставались в этом состоянии.

При оценке международных критериев в отношении отдельных форм и типов течения заболевания отмечалась их частичная неадекватность. Большинство пациентов с грубо прогредиентными (неблагоприятными) формами шизофрении не достигают определяемого этими критериями уровня, несмотря на длительную и адекватную антипсихотическую терапию. Это оказалось возможным только при шизоаффективном расстройстве и ремиттирующем течении параноидной шизофрении (симптоматический критерий ремиссии в этих случаях наоборот был легко «проходим»).

С помощью регрессионного анализа было показано, что, кроме прямых демографических факторов (возраст, наличие психического заболевания у близких родственников), немаловажное значение для достижения ремиссии имеет форма и тип течения заболевания.

Следует сказать и об ограничениях данного исследования. В ранее проведенных в Швеции [10] и в Испании [12] исследованиях подавляющее большинство (60,6 и

68,7% соответственно) больных шизофренией лечились атипичными антипсихотиками, в то время как в данном исследовании у 62,1% пациентов была терапия традиционным нейролептиком в пероральной или пролонгированной форме, и только 12,3% пациентов получали терапию антипсихотиком второй генерации. В связи с этим можно предположить, что значительная часть пациентов не соответствует пороговому уровню международных критериев ремиссии в связи с ограниченной способностью традиционных нейролептиков уменьшать выраженность негативных симптомов по сравнению с атипичными антипсихотиками [4, 13]. Кроме того, нельзя не принимать во внимание, что антипсихотики первой генерации обладают менее выраженными противорецидивными свойствами даже при длительной терапии [5], что, естественно, ограничивает возможность поддержания симптоматической ремиссии, снижая вероятность выздоровления с функциональной реадаптацией. Кроме того, отсутствие специальных реабилитационных и психообразовательных мероприятий, а также развитой сети социальной поддержки как рутинной практики, доступной для широкого круга пациентов и их родственников, делает объяснимым более низкий процент пациентов в ремиссии в данном исследовании по сравнению с международными популяционными исследованиями.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований, направленных на разработку более дифференцированных стандартизированных критериев ремиссии, с учетом характерной симптоматики отдельных форм и типов течения шизофрении, а также социального и когнитивного функционирования.

ЛИТЕРАТУРА

1.Международная Классификация Болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. Всемирная Организация Здравоохранения. Ст-Петербург: Оверлайд 1994; 85—108.

2.Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М: Новый цвет 2001; 143—199.

3.Andreasen N.C., Carpenter W.T.Jr., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus. Am J Psychiat 2005; 162: 441—449.

4.Claus A., Bollen J., De Cuyper H. et al. Risperidone versus Haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: A multicenter doubleblind comparative study. Acta Psychiat Scand 1992; 85: 3: 295—305.

5.Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002; 346: 16—22.

6.De Hert M., van Winkel R., Wampers M. et al. Remission criteria for schizophrenia: evaluation in a large naturalistic cohort. Schizophr Res 2007; 92: 68—73.

7.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition, Text Revision. Washington DC: Am Psychiat Association 1994.

8.Doyle A.C., Pollack M.H. Establishment of remission criteria for anxiety disorders. J Clin Psychiat 2003; 64: Suppl 15: 40—45.

9.Frank E., Prien R.F., Jarrett R.B. et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 851—885.

10.Helldin L., Kane J.M., Karilampi U. et al. Remission and cognitive ability in a cohort of patients with schizophrenia. J Psychiat Res 2006; 40: 8: 738— 745.

11.Liberman R.P., Kopelowicz A., Venture J., Gutkind D. Operational criteria and factors related to recovery from schizophrenia. Int Rev Psychiat 2002; 14: 256—272.

12.San L., Ciudad A., Alvarez E. et al. Symptomatic remission and social/vocational functioning in outpatients with schizophrenia: prevalence and associations in a cross-sectional study. Eur Psychiat 2007; 22: 8: 490—498.

13.Schooler N.R. Negative symptoms in schizophrenia: assessment of effect of risperidone. J Clin Psychiat 1994; 55: 5: 22—28.

14.Wobrock T., Köhler J., Klein P., Falkai P. Achieving symptomatic remission in outpatients with schizophrenia — a naturalistic study with quetiapine. Acta Psychiat Scand 2009; 120: 120—128.