Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_05_051

Препараты листьев растения гингко билоба длительное время используются в традиционной медицине ЮгоВосточной Азии, что послужило основанием для изучения их фармакологических и клинических свойств. В настоящее время стандартизированный экстракт гингко билоба EGb 761 хорошо изучен и широко применяется в медицине разных стран мира [37]. Накоплено достаточно большое количество как экспериментальных, так и клинических данных, обзор которых представлен в настоящей статье.

Результаты экспериментальных исследований

Основными компонентами экстракта EGb 761 являются флавоноиды и терпеноиды, также в его состав входят проантоцианидины и органические кислоты. Применение EGb 761 в терапевтических дозах сопровождается увеличением кровотока (в первую очередь — мозгового), уменьшением вязкости крови, снижением агрегации тромбоцитов, в особенности, при изначально повышенных ее показателях, восполнением дефицита некоторых нейротрансмиттеров и ростовых факторов, удалением из тканей свободных радикалов [11].

Исследования последних лет позволили установить ряд новых свойств, в частности, способность EGb 761 влиять на метаболические процессы в головном мозге. Данные экспериментальных исследований на животных (крысы) свидетельствуют о нейропротективном эффекте, реализующемся при применении дозировки 100 мг/кг, связанном с регулированием фосфорилирования белка pAkt [19]. Применение EGb 761 как у молодых (6 мес), так и старых (22 мес) животных сопровождалось достоверным увеличением пролиферации клеток в гиппокампе с увеличением количества клеток-предшественников, носившим дозозависимый характер [43].

Важным эффектом оказалось уменьшение накопления в ткани мозга бета-амилоида и восстановление нормального фосфорилирования нейроспецифических бел-

ков. Было также установлено, что применение EGb 761 способно препятствовать активации апоптоза в нервной ткани [25]. Предварительное введение препарата приводит к уменьшению зоны инфаркта при перевязке средней мозговой артерии у крыс. Введение EGb 761 в дозе 100 мг/кг приводит к восстановлению процессов фосфорилирования ряда белковых молекул, участвующих в регуляции клеточного метаболизма, при этом восстанавливается адекватная экспрессия белков — индукторов и ингибиторов апоптоза. Исследование также показало, что введение EGb 761 ограничивает высвобождение каспа- зы-3, являющейся одним из ключевых факторов процесса апоптоза [25].

EGb 761 оказывает трофическое влияние на сосудистую стенку. У крыс с нетравматическим субарахноидальным кровоизлиянием применение EGb 761 уже через 24 и 72 ч сопровождалось увеличением экспрессии эндотелиального ростового фактора и концентрации соответствующей мРНК [42]. Полученные данные позволяют предполагать, что предварительное применение EGb 761 оказывает нейропротективный эффект именно за счет увеличения экспрессии ростовых факторов. Применение EGb 761 ведет к увеличению сохранности серотонинергических, норадренергических и мускариновых рецепторов, клеток глии в мозге взрослых животных [20]. Сохранность функциональной активности мозга подтверждается высоким уровнем захвата холина нейронами гиппокампа. Изучалось влияние EGb 761 на процессы накопления амилоида, лежащие в основе ряда заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера (БА) [39]. Даже в концентрации 100 мкг/мл EGb 761 оказывает защитное действие на нейроны гиппокампа, подвергшиеся воздействию амилоида [14]. Также в невысоких дозах (10—100 мкг/мл) EGb 761 уменьшает выработку свободных радикалов при воздействии перекиси водорода и уменьшает их вредоносное действие, которое считается составляющей повреждающего эффекта накопления амилоида.

С антиоксидантным действием EGb 761 связан защитный эффект в отношении митохондрий при ишемии. Известно, что повреждение митохондрий играет ключевую роль в инициации механизмов апоптоза. Его индукторами являются нарушение выработки энергии, снижение мембранного потенциала, накопление в клетке ионов кальция. Эти изменения характерны для хронического оксидантного стресса при БА, а накопление амилоида запускает последовательность реакций апоптоза. В условиях эксперимента применение EGb 761 обеспечивает не только снижение продукции свободных радикалов, но и защиту митохондрий от атаки уже образовавшимися свободными радикалами [25].

Экспериментальное исследование на модели круглого червя Caenorhabditis elegans позволило установить, что применение EGb 761 замедляет накопление амилоида в клетках, ослабляя повреждающее воздействие свободных радикалов [32]. Введение EGb 761 в культуру клеток PC12 крыс, а также клеток NT2 человека приводит к уменьшению поступления в клетки холестерина и усилению его выведения, что связано с угнетением процессов амилоидогенеза [49].

Интерес представляет способность EGb 761 участвовать в регуляции пластических перестроек в нервной ткани. Она опосредована взаимодействием с глутаматергическими рецепторами [46]. Это исключительно важно с учетом того, что регуляция процессов пластичности нервной системы является главенствующим механизмом восстановления нарушенных функций [2, 3]. В результате введения мышам EGb 761 в условиях как острого, так и хронического эксперимента повышалась возбудимость нейронов вследствие снижения порогового потенциала и усиления ранней фазы долгосрочной потенциации. Указанный эффект оказался более выраженным у старых животных.

Результаты клинических исследований

Общим итогом первых клинических исследований явилось подтверждение эффективности EGb 761 при широком спектре заболеваний нервной системы, хорошей переносимости препарата и возможности его одновременного применения с другими лекарственными средствами.

Следующий этап изучения клинической эффективности EGb 761 характеризовался проведением клинических исследований, дизайн которых удовлетворяет требованиям доказательной медицины (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые) [35].

Одно из относящихся к последней группе исследований [12], носившее когортный характер, было посвящено возможности применения EGb 761 с целью предупреждения когнитивного снижения у пожилых женщин. По принципу «случай—контроль» были отобраны 69 женщин с БА, 345 женщин с сохранными когнитивными функциями составили группу сравнения. Оказалось, что проводимая терапия обеспечивала снижение риска развития БА, а применение EGb 761 в комплексной терапии оказывало значимый дополнительный эффект.

Другое рандомизированное мультицентровое пла- цебо-контролируемое двойное слепое исследование [31] было посвящено изучению целесообразности применения EGb 761 у больных с различной тяжестью БА. На протяжении 52 нед пациенты получали EGb 761 по 120 мг в сутки. Для оценки состояния использовался стандартный

набор психометрических тестов (MMSE, ADAS-Cog, GERRI). В группе пациентов, получавшей плацебо отсутствовали изменения изучавшихся показателей, тогда как у больных, которым был назначен EGb 761 имел место достоверный прирост показателей по шкале ADAS-Cog (на 1,7 балла). У пациентов с более тяжелой формой заболевания (значения по MMSE менее 23 баллов) в группе, получавшей плацебо, снижение по ADAS-Cog составило 4,2 балла, а у получавших EGb 761 — только 1,6 балла. У больных с наибольшим когнитивным снижением (значения по MMSE менее 15 баллов) в обеих группах имело место прогрессирование заболевания (снижение значений по ADAS-Cog), однако, у пациентов, получавших EGb 761, оно оказалось на 60% меньшим по сравнению с группой плацебо. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение EGb 761 сопровождается улучшением состояния когнитивных функций, в большей степени выраженным у больных с деменцией умеренной степени тяжести.

В 1996 г. было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое мультицентровое исследование [28], подтвердившее эффективность EGb 761 (240 мг в сутки на протяжении 24 нед) у больных с сенильной и пресенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией. После проведенного лечения имело место достоверное изменение значений по шкале ADAS-cog. При использовании в качестве критерия эффективности лечения уменьшения оценки по ADAS-cog на 4 балла, оказалось, что в основной группе, лечившейся EGb 761, положительный эффект имел место в 35% случаев, а в группе сравнения — в 19% (р=0,01). Достоверные отличия были получены при сравнении результатов по шкале общего впечатления (р=0,007), шкале повседневной активности (ADL).

Задачей другого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования [36] явилась оценка влияние EGb 761 (22 нед терапии) на течение сосудистой деменции и БА у 500 пациентов старше 50 лет. В исследование допускалось включение пациентов с умеренно выраженными депрессивными расстройствами. Лечение сопровождалось достоверным улучшением состояния памяти, мышления, уровня повседневной активности, причем улучшение было достоверно более выражено по сравнению с группой больных, получавших плацебо. Улучшение отмечалось у пациентов как с сосудистой деменцией, так и с БА. Количество побочных эффектов существенно не отличалось в обеих группах наблюдавшихся пациентов.

Авторы одной из работ [41] предприняли попытку установить наличие дозозависимого эффекта EGb 761 у 513 пациентов с БА, получавших на протяжении 26 нед EGb 761 в дозах 120 мг в сутки, 240 мг в сутки или плацебо. Исследование носило характер рандомизированного мультицентрового двойного слепого. Авторы не смогли установить преимущества применения большей дозы препарата, что, очевидно обусловлено особенностями дизайна исследования — при относительно небольшом числе включенных в него пациентов различия в степени выраженности когнитивного дефицита оказалась весьма существенными (исходные значения по шкале MMSE колебались от 10 до 24 баллов), а в группе, получавшей плацебо, когнитивное снижение отсутствовало. Показатели нейропсихологического обследования оказались более благо-

приятными у пациентов, получавших EGb 761, однако, на поставленные вопросы авторы ответить не смогли.

Результаты предварительных исследований явились основанием для проведения сравнительного изучения эффективности EGb 761 как нейропротективного средства при лечении пациентов с когнитивными расстройствами. Одно из таких исследований [33], рандомизированное двойное слепое, было посвящено сравнению эффективности EGb 761 (160 мг в сутки на протяжении 24 нед) и донепезила (5 мг в сутки) у пациентов с БА с легкой и умеренной деменцией, при этом еще одна группа получала плацебо. Оба препарата оказывали достоверно больший эффект по сравнению с плацебо, а EGb 761 характеризовался лучшей переносимостью. Менее обнадеживающие результаты были получены [34] в результате небольших по масштабу исследований c использованием невысоких суточных доз (120 мг) препарата.

Несколько исследований [18, 23] было посвящено изучению влияния EGb 761 на когнитивные функции у здоровых людей. Оказалось, что кратковременный период введения препарата и использование недостаточно тонких инструментов оценки изменений не позволили сделать убедительных выводов о результатах применения EGb 761. При использовании более точных подходов были получены результаты [23], свидетельствующие о том, что применение EGb 761 способно замедлять прогрессирование когнитивных нарушений (нарастание значений по клинической шкале деменции от 0 до 0,5 баллов; p=0,02), в том числе расстройств памяти (p=0,04).

В 2006 г. был опубликован один их первых систематизированных обзоров [24], посвященных оценке эффективности EGb 761 и некоторых других галеновых производных. Авторы отметили наличие данных, свидетельствующих о возможности применения EGb 761 с целью коррекции когнитивных нарушений. Вместе с тем, отмечая методологические недостатки ряда проведенных исследований, они сделали вывод о необходимости проведения дальнейших расширенных исследований. В том же 2006 г. Британская ассоциация психофармакологов опубликовала [17] согласованное официальное заявление, посвященное анализу эффективности препаратов для лечения пациентов с деменцией. В соответствии с опубликованными научными данными, имевшимися на указанный момент, была отмечена доказанно низкая эффективность (или полное отсутствие эффекта) в отношении лечения и предупреждения БА таких препаратов, как нестероидные противовоспалительные средства, статины, фолат и цианокобаламин. Отмечено, что препараты EGb 761 оказывают умеренный эффект (уровень доказательности 1b). Авторы подчеркивают, что имеющееся многообразие препаратов для коррекции когнитивных нарушений дает надежду выбрать адекватную лечебную тактику. Зачастую помощь пациенту с деменцией и подбор препаратов проводятся эмпирически и не всегда имеются убедительные критерии для выбора оптимальной терапии.

Масштабное исследование [22] было посвящено изучению возможности предупреждения или замедления развития деменции у лиц старше 75 лет. На протяжении более чем полутора лет (с сентября 2000 г. по июнь 2002 г.) в рандомизированное мультицентровое плацебоконтролируемое двойной слепое проспективное с длительностью наблюдения 5 лет исследование были вовлечены более 3 000 больных (Gingko Evaluation of Memory

— GEM). Препарат назначался по 120 мг 2 раза в сутки, в группу плацебо вошли 1 524 пациента. В результате исследования не удалось подтвердить возможность предупреждения развития деменции с помощью EGb 761. По мнению авторов, отсутствие эффекта могло быть обусловлено включением в исследование значительного числа лиц, не имевших на момент включения когнитивного дефицита. Вместе с тем, формирование БА, как и деменции иного типа, происходит на протяжении длительного времени, в связи с чем выбранный срок наблюдения мог оказаться недостаточным, чтобы установить протективное действие препарата. Было высказано предположение о том, что, для достоверной оценки результатов длительного лечения целесообразно использовать не только клинические (и нейропсихологические) критерии, но и результаты нейровизуализационного обследования. Отмечалось также, что небольшое число пациентов (n=24) с чисто сосудистой деменцией не позволяет сделать вывод о возможной эффективности EGb 761 как средства ее предупреждения.

В настоящее время в Европе предпринято исследование GuidAge [44]. Исследователи постарались избежать предыдущих методологических погрешностей, в частности, нормализовать распределение пациентов в группы воздействия, сформировать группы пациентов с достаточным количеством больных с различными типами деменции. J. Williamson и соавт. [47] подчеркивают, что, несмотря на сходство исследований GEM и GuidAge (изучение возможности предупреждения когнитивного снижения путем длительного применения лекарственных препаратов, включение пациентов старшей возрастной группы и некоторые другие), структура GuidAge в большей степени соответствует характеру задач исследования и позволит максимально корректно ответить на поставленные вопросы. На сегодня в исследование включены 2 854 пожилых больных (средний возраст 76,8±4,4 года, из них 66,7% — женщины) с минимальными когнитивными нарушениями, которые на протяжении 5 лет будут получать EGb 761 по 240 мг в сутки. Используется стандартный набор психометрических тестов и количественных шкал оценки внимания, памяти, оперативных функций [13]. Средние значения по опроснику MMSE составили 27,8±1,7 балла, у 55,5% включенных больных значения по шкале CDR составили 0,5 балла. Предполагается, что результаты исследования позволят ответить на вопрос о реальной эффективности применения EGb 761 в плане предупреждения развития БА. Окончательные результаты исследования, посвященного возможности предупреждения возникновения или задержки развития БА будут получены в 2010 г.

Установлено [16], что замедление прогрессирования БА возможно при назначении ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или акатинола мемантина. Менее эффективно лечение указанными препаратами у пациентов с сосудистой деменцией. Учитывая способность EGb 761 увеличивать мозговой кровоток, улучшать состояние микроциркуляции, можно ожидать его потенциальную эффективность у пациентов с сосудистой деменцией. Попытки использования препарата с целью замедления течения сосудистой деменции предпринимались неоднократно, большинство из них продемонстрировало умеренную эффективность препарата.

Вместе с тем не во всех исследованиях, посвященных изучению эффективности EGb 761, назначаемого с целью

стоверно уменьшилась представленность медленноволновой активности и увеличилась мощность α-ритма. Полученные данные продемонстрировали, что EGb 761 способствует восстановлению когнитивных функций, улучшению настроения и самочувствия пациентов с ранними стадиями хронической сосудистой мозговой недостаточности. Катамнестическое наблюдение позволило установить долгосрочность положительного эффекта [7].

Положительные результаты были получены при изучении эффективности EGb 761 в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [27, 48]. Включение препарата в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий способствовало более раннему и полному устранению очагового неврологического дефицита. В метаанализ 22 исследований эффективности традиционных методов китайской медицины в общей сложности были включены 19 338 пациентов. К сожалению, клиническая гетерогенность выборок, включенных в эти исследования, различные сроки начала лечения и различия его длительности, используемых доз препаратов и другие методологические погрешности исследований не позволили провести корректное сопоставление полученных результатов.

В ряде исследований было выявлено влияние препарата не только на состояние артериальной церебральной гемодинамики, но и на показатели венозного оттока из полости черепа [8, 9].

Результаты слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, в которое были включены 90 молодых женщин, позволили констатировать, что назначение EGb 761 по 40 мг 3 раза в сутки на протяжении 1 мес приводит к уменьшению выраженности проявлений предменструального синдрома [38]. Улучшение наступило у 23,68% больных, получавших EGb 761 и у 8,74%, получавших плацебо, число больных с положительным эффектом от лечения оказалось достоверно большим (p<0,001) по сравнению с женщинами, леченными нестероидными противовоспалительными препаратами.

Проводились исследования, посвященные изучению возможности одновременного назначения препаратов из группы антидепрессантов и EGb 761. Оказалось, что при исследовании in vitro введение EGb 761 в терапевтических дозах угнетает активность транспортеров норадреналина, дофамина, серотонина, а большие концентрации препарата вызывают угнетение МАО-А и -В [26]. Начиная со 2-й нед лечения применение EGb 761 в суточной дозе 100 мг/кг приводит к угнетению захвата норадреналина, но не серотонина (активность МАО при этом также не изменялась). С учетом того, что транспорт дофамина в лобной коре обеспечивается транспортером норадреналина, но не дофамина, полученные данные могут служить объяснением того, что усиление дофаминергической активности может приводить к улучшению когнитивных функций, в частности, к повышению внимания.

Перспективной областью применения препарата является отоларингологическая практика с целью купиро-

вания головокружения и устранения или, по крайне мере, уменьшения ощущения шума в ушах [45]. Отечественные специалисты констатировали эффективность применения препарата у пациентов с кохлеовестибулярными расстройствами различного генеза [6]. Применение EGb 761

втерапевтических дозировках сопровождается уменьшением шума в ушах, улучшением разборчивости речи, уменьшением интенсивности и частоты эпизодов головокружения.

Не меньший интерес представляет возможность применения EGb 761 в офтальмологии. Учитывая положительное воздействие препарата на состояние микроциркуляции, показатели артериального и венозного кровотока, метаболические эффекты неоднократно проводилось изучение возможности его применения у пациентов с ишемическим поражением глаза. В результате проведенных исследований [5] была установлена возможность применения препарата (в дозе 120 мг в сут на протяжении 6 мес) с целью коррекции нарушений зрения при диабетической ангиопатии сетчатки. Улучшение состояния зрения сопровождалось объективными изменениями в виде уменьшения отека сетчатки. Применение EGb 761 по 120 мг в сутки на протяжении 6 мес у пациентов с диабетической ретинопатией сопровождалось значительным восстановлением зрения в виде уменьшения количества относительных и абсолютных скотом, а также уменьшением отека сетчатки, частичной или полной резорбцией геморрагий [4]. Имеется серия наблюдений, посвященных результатам применения EGb 761 (по 200 мг в сут) у пациентов с тромбозом центральной вены сетчатки или ее ветвей:

втечение 10 дней наблюдались достоверный рост остроты зрения, уменьшение отека сетчатки, очагов геморрагий и ишемии.

По мнению подавляющего большинства исследователей, изучавших возможность клинического применения EGb 761, препарат отличается хорошей переносимостью, что позволяет принимать его на протяжении длительного времени. Указанное обстоятельство крайне важно, так как большинство больных получают лечение в амбулаторных условиях, при этом ведущим специалистом, у которого наблюдаются такие пациенты, является врач общей практики [16]. В связи с этим важно отметить, что препарат может быть введен в организм не только перорально, но и путем эндоназального электрофореза [1].

Клинический опыт применения EGb 761 показал отсутствие существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, что позволяет назначать его одновременно с ноотропными, психотропными, сосудорасширяющими и другими лекарственными средствами. При планировании курса лечения с использованием EGb 761 необходимо иметь в виду, что положительный эффект наступает при достаточно длительном лечении, при использовании препарата в терапевтических дозах, при необходимости — с проведением повторных курсов лечения.

5.Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Строков И.А. и др. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии. Клин офтальмол 2006;7:2—3.

6.Пальчун В.Т., Полякова Т.С., Кунельская Н.Л., Богданец С.А. Медикаментозная коррекция кохлеовестибулярных нарушений. Вестн оторинолар 2004;4:45—49.

7.Тимербаева С.Л., Суслина З.А., Бодарева Э.А. и др. Танакан в лечении начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга: эффективность, переносимость и отдаленные результаты. Журн неврол и психиат 1999;8:54—61.

8.Шмырев В.И., Миронов Н.В., Бабенков Н.В. и др. О клиническом испытании эффективности и перспективности препарата танакан (EGb 761) у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Научно-практический симпозиум танакан EGb 761: Тезисы. М 1996.

9.Шмырев В.И., Миронов Н.В., Шестаков А.Г. Применение препарата Гинкор Форт при церебральной венозной дисциркуляции. Журн фарматека 1998;2:39—40.

10.Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и др. Применение Танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого мультицентрового исследования. Неврол журн 1998;3:18—22.

11.Ahlemeyer B., Krieglesytain J. Neuroprotetive effects of Gingko biloba. Cell Mol Life Sci 2003;60:1779—1792.

12.Andrieu S., Gillette S., Amouyal K. et al. Association of Alzheimer’s disease onset with ginkgo biloba and other symptomatic cognitive treatments in a population of women aged 75 years and older from the EPIDOS study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:4:372—377.

13.Andrieu S., Ousset P., Coley N. et al. GuidAge study GROUP. GuidAge study: a 5-year double blind, randomised trial of EGb 761 for the prevention of Alzheimer’s disease in elderly subjects with memory complaints. i. rationale, design and baseline data. Curr Alzheimer Res 2008;5:4:406— 415.

14.Bastianetto S., Ramassamy C., Doré S. et al. The Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects hippocampal neurons against cell death induced by beta-amyloid. Eur J Neurosci 2000;12:6:1882—1890.

15.Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD003120.

16.Bohlken J. Anti-dementia preparations compared. Der Allgemeinarzt 2003;19:1446—1448.

17.Burns A., O’Brien J. BAP Dementia Consensus group, Auriacombe S. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2006;20:6:732— 755.

18.Canter P., Ernst E. Ginkgo biloba is not a smart drug: an updated systematic review of randomised clinical trials testing the nootropic effects of G. biloba extracts in healthy people. Hum Psychopharmacol 2007;22:5:265—278.

19.Cho J., Sung J., Cho E. et al. Extract (EGb 761) prevents ischemic brain injury by activation of the Akt signaling pathway. Am J Clin Med 2009;37:3:547—555.

20.DeFeudis F., Drieu K. Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions: basic studies and clinical applications. Curr Drug Targets 2000;1:1:25—58.

21.De Feudis F., Drieu K. Stress-alleviating and vigilance-enhancing actions of EGB 761. Drug Dev Res 2004;62:1—25.

22.DeKosky S., Williamson J., Fitzpatrick A.et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:19:2253— 2262.

23.Dodge H., Zitzelberger T., Oken B. et al. A randomized placebo-controlled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline. Neurology 2008;70:1809—1817.

24.Dos Santos-Neto L., de Vilhena Toledo M., Medeiros-Souza P., de Souza G.

The use of herbal medicine in Alzheimer’s disease-a systematic review. Evid Based Complement Alternat Med 2006;3:4:441—445.

25.Eckert A., Keil U., Kressmann S. et al. Effects of EGb 761 Ginkgo biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress. Pharmacopsychiatry 2003;36:Suppl 1:15—23.

26.Fehske C., Leuner K., Müller W. Ginkgo biloba extract (EGb 761) influences monoaminergic neurotransmission via inhibition of NE uptake, but not MAO activity after chronic treatment. Pharmacol Res 2009;60:1:68—73.

27.Fu., Li J. A systematic review of single Chinese herbs for Alzheimer’s disease treatment. Evid Based Complement Alternat Med 2009.

28.Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: intent- to-treat analyses of a 24-week, multi-center, double-blind, placebo-con- trolled, randomized trial. Pharmacopsychiatry 2003;36:6:297—303.

29.Kaschel R. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement - a selective review in search of differential effects. Hum Psychopharmacol 2009;24:5:343—370.

30.Kasper S., Schubert H. Ginkgo biloba extract EGb 761 in the treatment of dementia: evidence of efficacy and tolerability. Fortschr Neurol Psychiatr 2009;77:9:494—506.

31.Le Bars P., Velasco F., Ferguson J. et al. Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Gnkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease. Neuropsychobiology 2002;45:1:19—26.

32.Luo Y. Alzheimer’s disease, the nematode Caenorhabditis elegans, and ginkgo biloba leaf extract. Life Sci 2006;78:18:2066—2072.

33.Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol 2006;13:9:981—985.

34.McCarney R., Fisher P., Iliffe S. et al. Ginkgo biloba for mild to moderate dementia in a community setting: a pragmatic, randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial. Int J Geriatr Psychiat 2008;23:12:1222—1230.

35.Müller-Spahn F., Sollberger D., Wollmer M. Antidementia drugs Ther Umsch 2009;66:6:432—440.

36.Napryeyenko O., Borzenko I. GINDEM-NP Study Group. Ginkgo biloba special extract in dementia with neuropsychiatric features. A randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Arzneimittelforschung 2007;57:1:4—11.

37.Nutritional Business Journal 2006 Supplement Business Report. San Diego CA: Penton Media Inc 2006.

38.Ozgoli G., Selselei E., Mojab F., Majd H. A Randomized, placebo-controlled trial of Ginkgo biloba L. in treatment of premenstrual syndrome. J Altern Complement Med 2009;15:8:845—851.

39.Ramassamy C., Longpré F., Christen Y. Ginkgo biloba extract (EGb 761) in Alzheimer’s disease: is there any evidence? Curr Alzheimer Res 2007;4:3:253—262.

40.Santos R., Galduroz J., Barbie C. et al. Cognitive performance, SPECT, and blood viscosity in elderly non-demented people using Ginkgo biloba. Pharmacopsychiatry 2003;36:4:127—133.

41.Schneider L., DeKosky S., Farlow M. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of two doses of Ginkgo biloba extract in dementia of the Alzheimer‘s type. Curr Alzheimer Res 2005;2 :5:541—551.

42.Sun B., Hu, Yuan H. et al. Extract of Ginkgo biloba promotes the expression of VEGF following subarachnoid hemorrhage in rats Int. J Neurosci 2009;119:7:995—1005.

43.Tchantchou F., Xu Y., Wu Y. еt al. EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J 2007;21:2400—2408.

44.Vellas B., Andrieu S., Ousset P. еt al. The GuidAge study: methodological issues. A 5-year double-blind randomized trial of the efficacy of EGb 761 for prevention of Alzheimer disease in patients over 70 with a memory complaint. Neurology 2006;67:9:Suppl 3:S6—S11.

45.Von Morgenstern C., Biermann E. Tinitus–Langzeittherapie mit Ginkgo– Spezialextrakt EGb 761. Fortschritte der Medizin 1997;115:29—32.

46.Williams B., Watanabe C., Schultz P. Age-related effects of Ginkgo biloba extract on synaptic plasticity and excitability. Neurobiol Aging 2004;25:7:955—962.

47.Williamson J., Vellas B., Furberg C. еt al. Comparison of the design differences between the Ginkgo Evaluation of Memory study and the GuidAge study. J Nutr Health Aging 2008;12:1:73S—79S.

48.Wu B., Liu M., Liu H. еt al. Meta-Analysis of Traditional Chinese Patent Medicine for Ischemic Stroke. Stroke 2007;2007:38:1973—1977.

49.Yao Z., Han Z., Drieu K., Papadopoulos V. Ginkgo biloba extract (EGb 761) inhibits beta-amyloid production by lowering free cholesterol levels. J Nutr Biochem 2004;15:12:749—756.