Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_05_027

Среди лекарственных средств, способствующих восстановлению структуры и функций головного мозга после ЧМТ, широко применяются ноотропные препараты, стимулирующие процессы клеточного метаболизма и нейропластической репарации нервной ткани, обладающие нейротрофическими и нейропротективными свойствами и улучшающими состояние когнитивных функций [3, 6, 7, 11, 16].

Для объективной оценки динамики функционального состояния головного мозга и когнитивных функций в процессе лечения адекватными и высокоинформативными методами являются количественная электроэнцефалография (ЭЭГ) и анализ параметров когнитивных вызванных потенциалов. Эти инструментальные нейрофизиологические методы рекомендованы для клинического использования Международной и Американской ассоциациями клинических нейрофизиологов [15].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности ноотропной терапии отдаленных астенических последствий закрытой черепно-мозговой травмы у подростков с использованием нейрофизиологических методов и показателей динамики функционального состояния головного мозга в процессе лечения.

Материал и методы

В отдаленном периоде закрытой ЧМТ обследовали 93 подростка 12—18 лет, которые в период от 6 мес до 5 лет назад перенесли тяжелые ЧМТ.

Критериями включения пациентов в исследование служили: наличие информированного согласия пациента и/или его родителей на участие в исследовании; возраст пациента от 12 до 18 лет; давность ЧМТ от 6 мес до 5 лет; диагноз закрытой ЧМТ средней или тяжелой степени в остром периоде травмы; отсутствие в анамнезе пациента тяжелой пре- и перинатальной патологии; отсутствие у пациента значимых сопутствующих соматических заболеваний на период исследования; отсутствие приема ноотропных, седативных или десенсибилизирующих препаратов в течение последних 3 мес, предшествовавших исследованию; при наличии у пациента посттравматической эпилепсии (1 случай) – отсутствие припадков в течение как минимум 6 мес до начала исследования на фоне продолжения приема основной противосудорожной терапии.

Подростки, не отвечавшие перечисленным критериям, в исследование не включались.

К началу исследования в 94% случаях имелась преимущественно церебрастеническая симптоматика в виде

трудностей усвоения школьной программы вследствие дефицита концентрации внимания, ухудшения памяти, повышенной утомляемости, сниженной работоспособности, а также расстройств сна, регулярных головных болей, моторной неловкости и нарушений координации (что в целом отвечает критериям рубрики F07.2 — посткоммоционный синдром, по МКБ-10). По результатам неврологических, психометрических и нейропсихологических тестов по сравнению со здоровыми сверстниками они имели худшие показатели тонкой моторики и координации, поддерживаемого и распределенного внимания, слухоречевой, зрительной и кинестетической памяти.

76 подростков были рандомизированно разделены на 3 группы. Каждая из этих групп больных в течение 30 дней лечились разными ноотропными препаратами. Больные 1-й группы (30 человек) получали церебролизин (EBEWE, Австрия) в дозе 0,1 мл/кг массы тела, т.е. 3,0—7,0 мл/сут, внутримышечно; пациенты 2-й группы (20 человек) принимали пирацетам (луцетам, EGIS, Венгрия) в таблетках по 50 мг/кг массы тела в сутки; больные 3-й группы (26 человек) получали препарат магне-В6 (SANOFI AVENTIS, Франция) в таблетках (из расчета 200—300 мг магния в сутки).

Контрольную группу составили 17 подростков, не получавших в период исследования (30 дней) ноотропных препаратов.

По одному пациенту в каждой группе перенесли диффузное аксональное повреждение головного мозга, все остальные — ушибы головного мозга среднетяжелой или тяжелой степени (несколько пациентов после ЧМТ длительное время находились в состоянии комы). Распределение пациентов этих групп по полу и степени тяжести ЧМТ в остром периоде травмы приведено в табл. 1.

Все пациенты проходили двукратное клиниконеврологическое, психометрическое, нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование: 1) непосредственно перед началом курса ноотропной терапии (3 основные группы) или динамического наблюдения (контрольная группа); 2) через 1 мес.

Клинико-неврологическое обследование включало: оценку общего клинического состояния; анализ неврологического статуса; исследование моторики и координаторной сферы по методике M.B. Denckla [17]; анкетирование родителей (с использованием опросников T.M. Achenbach [14] и Н.Н. Заваденко [5]) и самих пациентов (с использованием опросника T.M. Achenbach [14]).

Психометрическое обследование проводили по тесту Дж. Струпа (J. Stroop) — для оценки произвольного контроля деятельности и распределенного внимания [18] и

при использовании корректурной пробы (тест Бурдона— Вос) — для оценки поддерживаемого внимания [9].

Нейропсихологическое обследование включало исследование слухоречевой, зрительной и кинестетической памяти (по А.Р. Лурия) с использованием пакета программ Диакор [10].

Нейрофизиологическое обследование включало запись, количественный анализ и топографическое картирование ЭЭГ, а также усреднение слуховых когнитивных вызванных потенциалов. Многоканальная запись ЭЭГ в отведениях: F7, F3, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1 и O2, относительно ушных референтов А1 и А2, узкополосный спектральный анализ ЭЭГ (в полосе 2—20 Гц с шагом 1.5 Гц) и топографическое картирование ЭЭГ осуществлялись с помощью аппаратно-программного комплекса, включавшего электроэнцефалограф ERA-18 (E.S.A.O.T.E. Biomedica, Италия) и пакет программ EREA (разработка НЦПЗ РАМН). ЭЭГ записывали в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми и открытыми глазами, а также во время ритмической фотостимуляции (с частотами 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 15 и 18 Гц) и гипервентиляционной пробы (в течение 3 мин).

Усреднение слуховых когнитивных вызванных потенциалов в ситуации избирательного внимания и двухальтернативного выбора реакции (парадигма oddball) осуществлялось с помощью того же аппаратно-программного комплекса. Пациент при этом находился в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. Параметры стимуляции соответствовали международным рекомендациям [2, 15]. Значимыми стимулами служили тоновые посылки с частотой 1000 Гц, громкостью 70 дБ и длительностью 50 мс, которые предъявлялись с вероятностью 30% и, согласно инструкции, требовали от пациента нажатия на кнопку. Незначимые стимулы (тоновые посылки с частотой 500 Гц, громкостью 70 дБ и длительностью 50 мс) предъявлялись с вероятностью 70% и по инструкции не требовали двигательной реакции. Значимые и незначимые слуховые стимулы предъявлялись бинаурально, автоматически в случайном порядке с межстимульным интервалом, варьирующим в пределах 2—3 с. После предъявления 140—150 стимулов и отбора безартефактных эпох (длительность эпохи усреднения составляла 1500 мс и включала 500 мс до предъявления стимула и 1000 мс после стимула) усреднялись 25—30 ответов на значимые стимулы. При анализе усредненных когнитивных вызванных потенциалов измерялись значения пикового латентного периода (ЛП) компонента Р300 в отведениях С3 и С4, где, по данным топографического картирования, этот компонент имел наибольшую амплитуду. Известно [2], что компонент Р300 появляется только в ответах на значимые стимулы, причем увеличение ЛП Р300 отражает сниженное функциональное состояние головного мозга в первую

очередь нейрональных механизмов внимания, памяти и принятия решения.

Результаты нейрофизиологического исследования сопоставлялись с динамикой клинического состояния и шкалированных оценок когнитивных функций пациентов, а также с данными об индивидуальной эффективности ноотропной терапии.

Статистическая обработка полученных нейрофизиологических данных и анализ их соотношений с оценками общего клинического состояния, когнитивных функций и эффективности ноотропной терапии пациентов осуществлялись с помощью программ описательной и непараметрической статистики из пакета программ Statistica для Windows.

Результаты и обсуждение

Результаты анализа исходной ЭЭГ

Визуальный и количественный анализ записей ЭЭГ показал, что как в группах пациентов, впоследствии получавших ноотропную терапию, так и в контрольной группе исходно встречались несколько типов ЭЭГ (по классификации Е.А. Жирмунской [4], адаптированной к детско-подростковому возрасту [1]). Наиболее представленным был 4-й тип ЭЭГ (дезорганизованный с преобладанием α-ритма), в рамках которого нами были выделены варианты с замедленным α-ритмом и повышенным содержанием медленноволновой активности, в частности, «медленного» сенсомоторного ритма [8] — регулярной θ-частотной активности в центрально-теменных зонах (у 44 подростков) и ускоренным α-ритмом (у 15 подростков). В меньшем проценте случаев встречались десинхронизированный (3-й тип; у 15 пациентов), организованный α-тип (1-й тип; у 13) и гиперсинхронный (2-й тип; у 6) типы ЭЭГ. Распределение типов исходной ЭЭГ (до начала лечения или динамического наблюдения) в исследованных группах пациентов представлено в табл. 2.

Таким образом, у 50 (54%) из 93 пациентов в исходной (до начала терапии) ЭЭГ отмечалось замедление относительно возрастной нормы (до 8—9 Гц) и/или гиперсинхронизация затылочного α-ритма, повышенное содержание медленноволновой активности (в том числе, «медленного» сенсомоторного ритма), избирательное усвоение низких частот (3—8 Гц) ритмической фотостимуляции, что в клинической электроэнцефалографии традиционно квалифицируется как умеренно выраженные признаки сниженного функционального состояния коры головного мозга по резидуально-органическому типу [11].

У 30 (32%) из 93 пациентов в картине ЭЭГ на первый план выходили признаки дефицита тормозных систем головного мозга (связанного, судя по наличию «медленного» сенсомоторного ритма, с дисфункцией лобных отде-

лов коры [8]) и признаки корково-стволовой ирритации в виде практического отсутствия или невысокой амплитуды, ускорения (до 11—13 Гц) и заостренной формы волн затылочного α-ритма, повышенного содержания β-активности (в том числе, в теменно-затылочных зонах), усвоения широкого диапазона (3—18 Гц) или только средних и высоких (10—18 Гц) частот ритмической фотостимуляции.

Хотя клинические проявления посттравматической эпилепсии были отмечены только у одного из включенных в исследование подростков, у 38 пациентов (чаще у больных с замедленным α-типом и гиперсинхронным типом ЭЭГ) регистрировались ЭЭГ-признаки сниженного порога судорожной готовности в виде пароксизмальных (с амплитудой до 150—200 и более мкВ), полиморфных (α- θ- - или пик-волновых) разрядов, усиливавшихся или появлявшихся (при их отсутствии в фоновой ЭЭГ) при гипервентиляции.

Свойственный норме организованный α-тип ЭЭГ с отчетливо выраженным затылочным α-ритмом с частотой около 10 Гц и относительно небольшим содержанием быстрой (β) и низкоамплитудной медленноволновой (θ и Δ) активности был зарегистрирован только у 13 пациентов, перенесших ЧМТ средней тяжести, и отсутствовал у подростков, перенесших тяжелую ЧМТ.

Результаты анализа латентного периода компонента Р300

Из 76 пациентов, получавших ноотропную терапию, в анализ значений пикового латентного периода (ЛП) компонента Р300 слуховых когнитивных вызванных потенциалов были включены данные исследования 57 больных со средней степенью тяжести черепно-мозговой травмы. По эффективности лечения, определенной на основании клинических показателей, были выделены 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 38 подростков, проявивших положительный терапевтический эффект, во 2-ю — 19 пациентов без явного клинического улучшения.

До начала курса терапии средние значения (M) пикового ЛП компонента Р300 (с указанием стандартной ошибки среднего±S.E.M.) в 1-й подгруппе составляли 316,36±5,69 мс в отведении С3 и 317,57±5,98 мс в отведении С4, а во 2-й — 319,79±5,97 мс и 320,55±8,64 мс соответственно. Индивидуальные значения пикового ЛП компонента Р300 у всех пациентов обеих подгрупп превышали значения ЛП Р300 для соответствующей возрастной нормы [2]. Таким образом, данные анализа когнитивных вызванных потенциалов также подтверждают сниженное функциональное состояние головного мозга у подростков, перенесших ЧМТ.

В целом отмеченные особенности исходной ЭЭГ и параметров когнитивных вызванных потенциалов согла-

суются с клиническими, психометрическими и нейропсихологическими оценками и указывают на то, что у подавляющего большинства подростков в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы сохраняется отличающееся от нормы функциональное состояние головного мозга, что требует коррекции и является показанием для назначения ноотропной терапии.

Клиническая оценка эффективности терапии

Оценка общего клинического состояния в динамике и эффективности ноотропной терапии производилась индивидуально для каждого больного. При этом критериями положительного эффекта лечения служили: 1) уменьшение субъективных жалоб и объективных симптомов церебрастенических нарушений; 2) улучшение (в виде снижения на 25% и более) интегральных оценок по результатам анкетирования пациентов и их родителей; 3) положительная динамика в неврологическом статусе; 4) значимое улучшение оценок исследования моторики и координаторной сферы; 5) положительная динамика показателей когнитивных функций.

В группе пациентов, получивших 30-дневный курс лечения церебролизином, положительный эффект (по данным индивидуальной оценки клинического состояния в динамике терапии) был зарегистрирован у 19 из 30 подростков (63% случаев). Среди больных, принимавших пирацетам и магне-В6, положительный эффект отмечен у 12 (60%) из 20 и у 14 (54%) из 26 пациентов соответственно. У остальных пациентов положительный эффект терапии не был достигнут, однако ни ухудшения клинического состояния, ни существенных побочных эффектов лечения не наблюдалось. В контрольной группе улучшение оцениваемых клинико-неврологических показателей при повторном обследовании через месяц было отмечено только у 1 (6%) из 17 пациентов, клиническое состояние остальных подростков существенно не изменилось (табл. 3).

Эти данные свидетельствуют об эффективности применения использованных ноотропных препаратов для лечения отдаленных последствий тяжелой ЧМТ у подростков.

Динамика ЭЭГ в процессе терапии

По окончании курса терапии у 46 (61%) из 76 пациентов, получавших ноотропные препараты, была отмечена выраженная в той или иной степени положительная динамика ЭЭГ-показателей, указывающая на улучшение функционального состояния головного мозга. Она проявлялась в виде появления затылочного α-ритма (при его отсутствии в исходной десинхронизированной ЭЭГ) или увеличения его амплитуды, α-индекса и спектральной мощности (при других исходных типах ЭЭГ), а также нормализации его частоты (при вариантах ЭЭГ с исходно за-

медленным или ускоренным α-ритмом). Кроме того, отмечалось уменьшение выраженности и спектральной мощности медленноволновой ЭЭГ-активности (в том числе, в ЭЭГ-реакции на гипервентиляцию), уменьшение выраженности корково-стволовой ирритации в виде уменьшения числа заостренных волн и снижения спек- тральноймощностиβ-активности (особенно, в затылочнотеменных отведениях), а также исчезновение пароксизмальных эпилептиформных разрядов (при их наличии в исходной ЭЭГ).

У25 (33%) пациентов после окончания курса терапии не обнаружили заметной динамики ЭЭГ. У 6 (8%) подростков, судя по изменению ЭЭГ-показателей, функциональное состояние головного мозга несколько ухудшилось за счет усиления гиперсинхронной или пароксизмальной медленноволновой активности, что в дальнейшем потребовало коррекции терапии.

Убольшинства (15 из 17) пациентов контрольной группы через месяц динамического наблюдения заметной динамики ЭЭГ по сравнению с исходным уровнем не от- мечалось.В1случаеотмеченоулучшениеЭЭГ-показателей

ввиде уменьшения ЭЭГ-реакции на гипервентиляцию, еще в 1 — некоторое ухудшение функционального состояния мозга в виде увеличения выраженности пароксизмальной ЭЭГ-активности при гипервентиляции.

Варианты динамики ЭЭГ в группах пациентов, получавших ноотропную терапию, и в контрольной группе представлены в табл. 4.

Процент пациентов с позитивной динамикой ЭЭГпоказателей по окончании курса терапии, в группе больных, получавших церебролизин (77%), был несколько вы-

ше, чем в группах, принимавших пирацетам и магне-В6 (по 50%). Эти различия достигали уровня статистической достоверности (p<0,025) по точному методу Фишера.

Динамика латентного периода компонента Р300 в процессе терапии и ее соотношения с психометрическими показателями

По окончании курса терапии у всех пациентов первой подгруппы (с положительным клиническим эффектом терапии) индивидуальные значения ЛП компонента Р300 в обоих отведениях стали меньше, чем до лечения, и вошли в диапазон возрастной нормы [2]. Различия средних по

этой подгруппе значений ЛП Р300 до и после терапии оказались статистически достоверными (по W-критерию Уилкоксона). У пациентов, вошедших во вторую подгруппу (без явного клинического эффекта терапии), динамика индивидуальных значений ЛП компонента Р300 в обоих отведениях по окончании курса терапии оказалась слабовыраженной и неоднозначной, а различия средних значений ЛП компонента Р300 до и после лечения в этой подгруппе не достигали уровня статистической достоверности.

Средние значения ЛП компонента Р300 до и после лечения у пациентов обеих подгрупп и результаты их статистического сравнения (по W-критерию Уилкоксона) приведены в табл. 5.

При сопоставлении значений ЛП волны Р300 и данных психометрического тестирования методом ранговой корреляции Спирмена были выявлены следующие статистически достоверные зависимости между ЛП Р300 и отдельными показателями внимания и памяти, которые наблюдались только в подгруппе больных с положительным эффектом терапии. В подгруппе больных без клинического эффекта терапии статистически достоверных корреляций между ЛП волны Р300 и результатами психометрического тестирования получено не было.

В подгруппе пациентов с положительным эффектом терапии абсолютные значения ЛП компонента Р300 в отведениях С3 и С4 после курса терапии положительно и статистически достоверно (p<0,05) коррелировали с временем выполнения теста Струпа. Коэффициент корреляции (r) в отведении С3 был равен 0,65, в отведении С4 — 0,64. Таким образом, чем меньше были значения ЛП компонента Р300 (что свидетельствует о лучшем функциональном состоянии головного мозга), тем меньше времени требовалось пациентам для выполнения теста, требующего высокого уровня внимания.

Степень изменений функционального состояния головного мозга в результате лечения (судя по значениям ЛП компонента Р300 до и после терапии) также соответствовала динамике ряда психометрических показателей, причем они тоже наблюдались только в подгруппе больных с положительным эффектом терапии.

Так, величины изменений (Δ) ЛП компонента Р300 в динамике (до начала и после окончания курса лечения) достоверно (p<0,05) положительно коррелировали с изме-

нениями интегральных показателей слуховой и кинестетической памяти. Коэффициенты корреляции ЛП компонента Р300 с изменениями интегральных показателей слуховой памяти составили r=0,62 в отведении С3 и r=0,68 в отведении С4. Коэффициенты корреляции ЛП компонента Р300 с изменениями интегральных показателей кинестетической памяти составили r=0,63 в отведении С3 и r=0,61 в отведении С4. Таким образом, чем больше сокращался ЛП компонента Р300, тем лучше становились интегральные показатели памяти, и, наоборот, чем меньше изменялся ЛП Р300 после курса терапии, тем меньше изменялись интегральные показатели памяти по сравнению с исходным (до начала терапии) уровнем.

Наличие достоверных корреляций параметров ЛП компонента Р300 с интегральными показателями именно слуховой и кинестетической памяти согласуется с локализацией отведений, в которых записывались когнитивные слуховые вызванные потенциалы, в центральных зонах (С3 и С4), расположенных вблизи корковых проекций слуховой, двигательной и соматосенсорной систем.

Таким образом, в результате проведения курса ноотропной терапии, несмотря на его относительно короткую (1 мес) продолжительность, у 46 (61%) из 76 пациентов была отмечена положительная динамика ЭЭГпоказателей, указывающая на улучшение функционального состояния головного мозга. Эти изменения ЭЭГ ассоциировались с улучшением самочувствия и общего клинического состояния подростков и с повышением психометрических показателей их внимания и памяти. Судя по характеру изменений ЭЭГ под влиянием терапии, это улучшение в значительной степени связано с восстановлением функции корковых тормозных систем, являющихся в состоянии спокойного бодрствования генераторами α-ритма [8]. Действительно, при различных поражениях головного мозга (в том числе травматических) в первую очередь страдают тормозные системы. В данном исследовании ЭЭГ-эффекты ноотропной терапии в состоянии спокойного бодрствования проявлялись (наряду с уменьшением выраженности медленноволновой активности) в

виде появления затылочного α-ритма (при его отсутствии в исходной десинхронизированной ЭЭГ) или увеличения его амплитуды, α-индекса и спектральной мощности (при других исходных типах ЭЭГ), а также нормализации его частоты (при вариантах ЭЭГ с исходно замедленным или ускоренным α-ритмом). В ситуации избирательного внимания и двухальтернативного выбора реакции (парадигма oddball) улучшение функционального состояния головного мозга отражалось в сокращении пикового латентного периода компонента Р300 слуховых когнитивных вызванных потенциалов.

Результаты исследования ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов хорошо согласуются как с динамикой клинических и психометрических показателей у исследованных пациентов, так и нейропротективными и нейротрофическими свойствами ноотропных препаратов.

В целом полученные результаты показывают, что у значительной части пациентов даже относительно короткий курс ноотропной терапии отдаленных последствий тяжелой ЧМТ вызвал заметное улучшение функционального состояния головного мозга, проявляющееся как в самочувствии, клинических и психометрических оценках, так и в показателях ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов. Это свидетельствует об эффективности применения ноотропных препаратов для лечения отдаленных последствий тяжелой ЧМТ у подростков. Вместе с тем высокая чувствительность подростков к нейротропным препаратам, обусловленная, по-видимому, незрелостью нейрональных тормозных систем, в единичных случаях привела к гиперактивации головного мозга (до повышения уровня судорожной готовности). Поэтому нейрофизиологический контроль функционального состояния головного мозга методами количественной электроэнцефалографии

икогнитивных вызванных потенциалов представляется целесообразным для объективной оценки эффективности

ииндивидуальной оптимизации ноотропной терапии последствий ЧМТ у подростков.

расте. М: Академия 2005; 236.

6.Заваденко Н.Н., Кемалов А.И. Последствия тяжелой черепно-мозговой травмы у детей и их лечение. Вопр соврем педиат 2006; 5: 4: 14—21.

7.Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств. Психиат и психофармакотер 2005; 7: 1: 24—27.

8.Изнак А.Ф., Горбачевская Н.Л., Жигульская С.Е. и др. Количественные ЭЭГ-корреляты дисфункции лобных долей коры головного мозга человека. Вестн РАМН 2001; 7: 48—53.

9.Истратова О.Н., Эксакусто Т.В. Психодиагностика: коллекция лучших тестов. Ростов-на-Дону: Феникс 2005; 91—94.

versity of Vermont, Department of Psychiatry 1991; 62.

15.American EEG Society. Guidelines for clinical EP studies. J Clin Neurophysiology 1993. (Suppl 1).

16.Christensen J.R. Pediatric Traumatic Brain Injury. In: A.J. Capute, P.J.Accardo (Eds.) Developmental Disability in Infancy and Childhood. 2nd ed. Baltimore 1996; 245—260.

17.Denckla M.B. Revised neurological examination for subtle signs. Psychopharm Bull 1985; 21: 773—789.

18.Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. J Experim Psychol 1935; 18: 643.