Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_05_009

Инфекции, передающиеся иксодовыми клещами — группа заболеваний различной этиологии, в которую входят клещевой энцефалит (КЭ), иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ), эрлихиозы, риккетсиозы и др. [1, 3, 7]. Широкое распространение в природе зараженности иксодовыми клещами, иногда несколькими возбудителями (до 42%), определяет высокую частоту развития в эндемичных регионах микстинфекций, проявляющихся тяжелыми формами поражения нервной системы [1, 3]. Сложившаяся в последние десятилетия система мер профилактики, диагностики и лечения клещевых инфекций, ориентированная преимущественно на КЭ, требует усовершенствования с учетом новых сведений об этиологическом разнообразии данной патологии [1, 3, 7, 10]. На современном этапе развития серологической диагностики окончательная этиологическая расшифровка диагноза, как правило, происходит ретроспективно, по мере определения динамики титров специфических антител к основным возбудителям клещевых инфекций. При этом большин-

ство клинических случаев клещевых моно- и микстнейроинфекций в остром периоде не сопровождаются диагностически значимыми симптомами, характерными для определенного этиологического варианта инфекции, несмотря на значительные различия биологических свойств возбудителей, что существенно затрудняет диагностику и своевременность дифференцированного подхода к лечению [3].

Высокая частота развития менингеальных и менингоэнцефалитических форм клещевых инфекций у детей, тяжесть и продолжительность клинических проявлений, неблагоприятные исходы определяют необходимость поиска оптимальных методов лечения данной патологии в остром периоде с учетом ведущих клинических синдромов, преморбидных и возрастных особенностей [1, 5, 10]. В условиях недостаточной изученности иммунопатогенеза микстинфекций в клинической практике доминирует подход к лечению, предполагающий элиминацию возбудителей как основную цель. Вместе с тем, становится оче-

видной роль системных воспалительных реакций в формировании клинической картины и исхода заболевания. В этом отношении привлекают к себе внимание прежде всего цитокины. Продуцируемые клетками иммунной системы и выполняющие функции ее медиаторов, цитокины обеспечивают межклеточную кооперацию, позитивную и негативную иммунорегуляцию, играя важную роль в формировании иммунного ответа [4, 8, 9]. Особенности и динамика цитокинового профиля в возрастном аспекте при клещевых моно- и микстинфекциях с поражением нервной системы изучены недостаточно. Сведения о роли цитокинов в формировании клинической картины различных клинических форм КЭ и ИКБ также немногочисленны [2, 4, 6].

Цель настоящей работы состояла в изучении динамики содержания цитокинов в остром периоде различных клинических форм и этиологических вариантов клещевых нейроинфекций у детей и оценка эффективности иммунотерапии с применением циклоферона.

(«DAKO», Дания; «Омникс», Санкт—Петербург; «ВекторБест», Новосибирск). Определение концентрации интер- ферона-α (ИФН-α), ИФН-γ, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, фактора некроза опухоли (ФНО-α) в сыворотке периферической крови проводили с использованием коммерческих тест-систем производства ООО «Цитокин» (Россия), ООО «Вектор-Бест» (Россия) и R&D Systems, Wiesbaden (Германия) согласно инструкциям производителей. Оценку результатов производили на иммуноферментном анализаторе «Униплан» (Россия); количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл). Забор материала проводилось в период разгара клинических проявлений (в первые 3 дня болезни) и через 16—18 дней. Оценка результатов проводилась по отношению к содержанию цитокинов у здоровых лиц (контроль).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием корреляционного анализа и критерия Стьюдента.

больных, получавших в остром периоде данной клинической формы в качестве иммуномодулирующей терапии циклоферон, отмечено снижение продолжительности лихорадочного периода (с 17,4±2,3 до 13,2±2,2 дней, р<0,05)

именингеального синдрома (с 24,8±1,6 до 19,1±1,6 дней, р<0,05).

Динамика содержания цитокинов представлена в таблице. Выявлена корреляция уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1, являющегося индуктором синтеза острофазовых белков (фибриноген, С-реактивный белок,

α1-антитрипсин, сывороточный амилоид-А и др.) и выраженности температурной реакции у больных с лихорадочной формой клещевой инфекции независимо от этиологии (r=0,6, p<0,05).

Менингоэнцефалитическая форма КЭ, в отличие от других клинических форм, протекала на фоне нормальных показателей содержания ИЛ-6 (248,9±5,4 пг/мл), несмотря на выраженность общеинфекционного синдрома

итяжесть поражения нервной системы, с последующим увеличением данного показателя до 272,9±1,9 пг/мл (р<0,05). При менингоэнцефалитической форме микстинфекции выявлено не соответствующее выраженности клинических проявлений незначительное повышение концентрации провоспалительного цитокина с 261,4±3,7 пг/мл в первые дни заболевания с последующим нарастанием данного показателя до 279,4±5,1 пг/мл. Необходимо отметить, что уровень ИЛ-6 при всех этиологических вариантах и клинических формах клещевых инфекций в период разгара заболевания выше в сыворотке крови детей в возрасте до 3 лет (р<0,05). Таким образом, повышение содержания ИЛ-6 в динамике заболевания соответствует наиболее тяжелому клиническому течению болезни в виде менингоэнцефалита и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак.

Известно, что ИФН-γ — ключевой цитокин Th1лимфоцитов, обладающий противовирусной активностью [2, 5, 9]. Концентрация в крови ИФН-γ в остром периоде клещевых нейроинфекций варьировала в широких пределах. Динамика концентрации ИФН-γ была различной в зависимости от этиологической и клинической форм заболевания. При общеинфекционном синдроме боррелиозной этиологии отмечено значительное повышение содержания ИФН-γ в крови (204,0±40,8 пг/мл, р<0,05) с последующим снижением (123,8±13,6 пг/мл). Максимальная концентрация цитокина выявлена при невропатии лицевого нерва — 451,9±41,2 пг/мл, которая характеризовалась благоприятным течением. К периоду клинического выздоровления концентрация ИФН-γ достигала 234,0±46,1 пг/мл. При менингеальной форме ИКБ уровень ИФН-γ составлял 224,7±32,8 пг/мл в разгар заболевания и 39,5±6,9 пг/мл в динамике. Лихорадочная форма КЭ протекала на фоне стабильного уровня ИФН-γ. При менингоэнцефалитической форме КЭ уровень ИФН-γ несколько повышался в период разгара клинических проявлений (76,8±16,2 пг/мл) с тенденцией к снижению впоследствии (54,1±2,9 пг/мл). Необходимо отметить, что у больных данной группы, получавших в качестве иммуномодулирующей терапии циклоферон, данный показатель был выше и составлял 78,6±5,9 пг/мл, (р<0,05).

Таким образом, микстинфекция КЭ и ИКБ характеризуется усилением тяжести клинических проявлений в сравнении с моноинфекциями, что проявляется увеличением длительности и выраженности общеинфекционных,

менингеальных, общемозговых и очаговых проявлений. Острый период клещевых инфекций у детей сопровождается изменением продукции цитокинов. Выявленные изменения этиологически неспецифичны и имеют особенности в зависимости от клинической формы заболевания. Концентрация провоспалительных цитокинов повышается в остром периоде и снижается в периоде ранней реконвалесценции клещевых инфекций с легким течением. При менингоэнцефалитической форме выявлено изменение цитокинового профиля в виде низкого уровня ИФН-γ и повышения концентрации провоспалительных цитокинов в динамике заболевания. Применение циклоферона в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии в остром периоде болезни способствует ускорению регресса клинических проявлений общеинфекционного синдрома и усилению продукции ИФН-γ при менингоэнцефалитической форме микстинфекции, что позволяет расценивать иммуномодулирующую терапию как патогенетически обоснованную в ранние сроки заболевания, что особенно актуально в связи с объективными трудностями этиологической идентификации на современном этапе развития серологической диагностики. Лечение данной патологии по-прежнему представляет собой сложную практическую задачу и предполагает одновременное применение антибиотиков, противовирусных, иммуномодулирующих, ноотропных препаратов и симптоматических

средств, эффективность которых у детей требует изучения. В настоящее время известно, что штаммы вируса КЭ, выделенные у больных разными клиническими формами инфекции, различаются по своей цитокининдуцирующей активности, что отчасти объясняет вариабельность исследуемых показателей [4].

Результаты проведенного исследования согласуются с полученными ранее экспериментальными данными о том, что штаммы, способные к более активной репродукции в клетках крови, ингибируют продукцию ИФН-γ [4]. Анализ особенностей клинического течения в случаях низких показателей ИФН-γ или их отрицательной динамики показал более продолжительный лихорадочный период, в большинстве случаев наблюдались выраженные менингеальные проявления и тяжелые формы поражения нервной системы в виде менингоэнцефалита с судорожнокоматозным течением. Тенденция к угнетению продукции ИФН-γ при клещевых инфекциях с поражением нервной системы определяет необходимость иммунокоррекции, направленной на компенсацию этого механизма иммунной защиты. Дальнейшее изучение иммунопатогенетических особенностей данной патологии позволит разработать пути дифференцированной коррекции иммунных нарушений и повысить эффективность терапии клещевых нейроинфекций.

нов лейкоцитами крови, инфицированной дальневосточными штаммами вируса клещевого энцефалита. Журн микробиол эпидемиол иммунобиол 2006; 3: 95—99.

5.Моргацкий Н.В., Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита у детей и новые подходы к терапии. Мед иммунол 2007; 9: 2—3: 235—236.

gamma interferon production during Anaplasma phagocytophilum infection. Infection and Immunity 2008; 76: 1: 308—316.

10.Poponnikova T.V. Specific Clinical and Epidemiological features of tickborn encephalitis in Western Siberia. J Med Microbiol 2006; 296: S1: 59— 62.