Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_04_104

щее собой скопление приблизительно 10 000 нервных клеток [55, 93]. В СХЯ сосредоточено большое число нейротрансмиттеров и проводящих путей [82]. Существуют, предположительно, 3 восходящих пути, которые передают информацию к СХЯ. Ретиногипоталамический тракт (РГТ) состоит из меланопсин-содержащих ганглионарных клеток сетчатки, которые посылают информацию об интенсивности света посредством прямых проекций в СХЯ. Аксоны этих ретинальных клеток также достигают других областей, например медиальной части миндалины, околоводопроводного серого вещества (ОСВ) и межколенчатого листка (МКЛ). Последняя область имеет проекции к СХЯ и формирует геникулогипоталамический тракт (ГГТ). МКЛ также осуществляет нефотическую афферентацию к СХЯ, и основная его роль может заключаться в интеграции световой информации и афферентации другой модальности. ГГТ, в состав которого входят серотонинергические ядра шва, является предметом повышенного интереса по отношению к мигрени. У животных были идентифицированы прямые проекции от сетчатки к дорзальному ядру шва (ДЯШ) и выявлена способность серотонина влиять на активность СХЯ посредством прямых и непрямых серотонинергических проекций из ядер шва [79, 82]. Импульсы, триггируемые светом через СХЯ, проходят в паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса, сопровождают медиальный пучок переднего мозга (медиальная петля) и ретикулярную формацию и заканчиваются в интермедиолатеральных клетках верхнего грудного отдела спинного мозга. Через верхний шейный ганглий норадренергические волокна иннервируют шишковидную железу. Как индуцированные светом, так и эндогенные влияния из СХЯ, ингибируя бета-адренерги- ческий симпатический поток из ганглия, подавляют синтез и секрецию мелатонина [41]. Мелатонин (N-ацетил- метокситриптамин), дериват серотонина (5-гидрокси- триптамина), является ключевой субстанцией организации циркадной системы [18, 41, 45, 81, 93]. Предполагаются различные эффекты этого гормона, но наиболее важная его функция — это действие в качестве хронобиотика, то есть изменение времени циркадных часов [74]. Концентрация мелатонина в плазме низкая днем и высокая в ночные часы. Воздействие яркого света в ночное время подавляет как сон, так и секрецию мелатонина [18].

Периодичность мигрени

Характеризуя тенденцию формирования приступов мигрени в определенные периоды (кластеры), J. Merdina и S. Diamond [66] предложили термин «циклическая мигрень». Наиболее ярким проявлением периодического течения мигрени является «менструальная мигрень». О существовании закономерной связи между менструальным циклом и возникновением мигренозной боли известно со времен Гиппократа [35]. Концепция «мигрени выходного дня» описывает еженедельный паттерн учащения приступов в выходные дни в сравнении с другими днями недели [96]. Многочисленные наблюдения сезонной периодичности мигрени связаны с существованием распространенного термина «сезонная мигрень» [33]. Строго говоря, определение периодичности предполагает, что начало атак предсказуемо. Описывая периодические феномены графически, можно выявить временнóе распределение, частоту мигренозных приступов, а также дневную, недельную и сезонную периодичность.

Циркадианная периодичность мигрени. Одной из самых характерных особенностей возникновения приступов мигрени является четкая связь с определенным временем суток [10]. При возникновении приступов во время ночного сна или рано утром при пробуждении ранее использовался термин «ночная мигрень», J. Dexter и T. Riley [40] обозначили этот феномен как «мигрень сна». Традиционно эту закономерность принято связывать с инсомнией и недостаточностью ресторативной функции сна и, соответственно, мигрень, возникающую строго в утренние часы, рассматривают как проявление хронотипа [47]. Впервые на закономерную тенденцию возникновения мигренозных приступов преимущественно в утренние часы было обращено внимание в исследовании G. Selby и J. Lance [88]. G. Solomon [90] проведен анализ 211 приступов мигрени, который позволил выявить значительное увеличение частоты приступов в утренние часы и эквивалентное снижение — в вечернее и ночное время. Это наблюдение было подтверждено A. Fox и R. Davies [46], которые изучали записи дневников пациентов с мигренью. Ими проанализировано 3583 приступа и выявлено, что в целом суточное распределение приступов мигрени имеет четкий циркадианный паттерн с увеличением частоты атак в утренние часы.

Наличие циркадианной закономерности распределения мигренозных приступов было подтверждено у 169 пациентов в недавно завершенном исследовании K. Alstadhaug и соавт. [15]. Анализ дневников пациентов с фиксацией времени возникновения атак в течение дня за 12-ме- сячный период показал, что в 2314 приступах выявлялся четкий циркадианный тренд их периодичности с пиком частоты приступов в 10—12 ч.

Циркадианные флюктуации приступов мигрени отмечаются и в детской популяции, хотя имеются некоторые временные различия. S. Soriani и соавт. [91] провели исследования суточного распределения приступов мигрени у 115 детей с анализом 2517 мигренозных атак. Они обнаружили значительную циркадианную закономерность с наличием 2 пиков частоты приступов в середине дня (16— 18 ч) и рано утром (7—11 ч).

Циркасептанная периодичность мигрени. Существование 7-дневного (циркасептанного) цикла признается не всеми, и выявление закономерной недельной периодичности большинства клинических феноменов связывают скорее с экзогенными ритмическими процессами и социальными факторами. Например, многие существующие недельные паттерны строго связаны с 5—6-дневным циклом смены рабочих и выходных дней. Классическими примерами влияния таких факторов является воздействие стрессовых событий, изменение социальной, физической и сексуальной активности, режима сна, различия в потреблении напитков, кофе, пищевых продуктов. Все эти факты могут служить основанием для объяснений недельного циркадного паттерна и у пациентов с мигренью. В нескольких исследованиях распределения приступов мигрени в течение недели указывается, что наиболее высокая их частота отмечается в выходные дни и наименьшая — в понедельник и вторник («мигрень выходного дня») [69, 97]. Противоречивость воздействия основных триггеров мигрени (стрессовых событий, избыточного сна и др.), которые могут разнонаправленно влиять на ее течение, специально не исследовалась и остается до конца не понятной.

Циркалуннарная периодичность мигрени. Мигрень — заболевание, распространенность которого в 3 раза выше

зуя метод транскраниальной магнитной стимуляции, в 1999 г. S. Aurora и соавт. [20] продемонстрировали, что у пациентов с мигренью с аурой имеется снижение порога возбуждения затылочной коры в сравнении с лицами, не страдающими мигренью. Последующие исследования также указывали на различия порогов у пациентов с мигренью с аурой и без ауры [21, 102]. Между тем, эти представления не дают ответа на вопрос, где запускается «мигренозный каскад»?

В 1987 г. N. Raskin и соавт. опубликовали данные, что электрическая стимуляция мезенцефалической области (ОСВ и ДЯШ) вызывает мигренеподобные головные боли, контралатеральные стороне стимуляции [80]. Восемь лет спустя C. Weiler и соавт. [99] обнаружили активацию этих областей с помощью ПЭТ у 8 пациентов в спонтанных приступах мигрени без ауры. Эти исследования вкупе с экспериментальными клиническими и лабораторными данными привели к идее, что мигрень — это подкорковое заболевание, с наличием «мигренозного генератора» в мозговом стволе. Несмотря на то, что эта область активации рассматривается применительно к первичным головным болям [22], ОСВ является важнейшей частью антиноцицептивных систем мозга, и наблюдаемая активация может быть отражением модуляции потока болевых импульсов. Недавние исследования с использованием высокоразрешающей ПЭТ подтвердили активацию задних отделов моста во время фазы головной боли при мигрени [12].

Еще до внедрения методов функциональной нейровизуализации было показано значение определенных структур — ДЯШ и голубого пятна (ГП), функциональное состояние которых играет определенную роль в развитии приступов мигрени [80]. В экспериментальных условиях стимуляция проекции этих зон у кошек и обезьян снижает церебральный кровоток, особенно в затылочной коре, и подавляет ответы каудального ядра тройничного нерва на повреждающие стимулы [27, 78]. Есть очевидные доказательства участия ГП в функционировании восходящей активирующей системы и регуляции цикла снабодрствования [12]. Существуют плотные реципрокные связи между ДЯШ и ГП. В то же время центральные серотонинергические системы играют важную роль в патогенезе мигрени [44]. ДЯШ и ГП, по-видимому, являются не только важной частью антиноцицептивной системы, но и оказывают модулирующее влияние на возбудимость корковых нейронов. По данным C. Saper и соавт. [87], восходящая ретикулярная активирующая система имеет большие ветви из каудального гипоталамуса и верхнего ствола, прежде всего из ГП, ДЯШ и срединных ядер шва. Эти моноаминергические ядра также иннервируют и могут ингибировать маленькую клеточную группу в гипоталамусе — вентролатеральное преоптическое ядро, играющую важную роль в инициации сна [93]. Во время REM-сна нейроны моста, латерального коленчатого ядра и затылочной коры возбуждаются интенсивными разрядами, приводя к так называемым понто-геникуло-окципитальным спайкам на электроэнцефалограмме. ДЯШ, играя роль шлюза для этих влияний, «запирает» распространение спайковой активности и таким образом может влиять на корковую возбудимость нейронов затылочной коры [79].

Исследования ПЭТ, проведенные M. Denuelle и соавт. [37] во время спонтанных приступов мигрени, продемонстрировали наличие фокусов активации, локализо-

ванных более вентрально, чем это было обнаружено при пучковой (кластерной) головной боли и других тригеми- нально-автономных цефалгиях. Исследуя 7 пациентов со спонтанными приступами мигрени, авторы продемонстрировали наличие зон активации в проекции гипоталамических образований. Примечательно, что после эффективного купирования приступов суматриптаном эта локальная активация носила длительный персистирующий характер в пределах 4—6 ч. Таким образом, в этом исследовании клинические предположения об участии гипоталамуса в патофизиологии мигрени нашли нейровизуализационное подтверждение.

Все эти данные указывают, что при мигрени существуют зоны активации, которые могут играть роль пейсмейкера, запускающего последовательную цепь событий в приступе мигрени. Основываясь на данных исследований последних лет, есть все основания предполагать, что одной из ключевых структур в этих процессах является гипоталамус.

Гипоталамус и мигрень

Гипоталамус — маленькая структура на основании мозга весом около 4—5 г и размером около 4 см, имеющая сложное строение [16, 61]. Важно разделять медиальный, латеральный гипоталамус и перивентрикулярную зону [101]. Организация афферентных и эфферентных связей гипоталамуса свидетельствует о том, что он служит важным интегративным центром для соматических, вегетативных и эндокринных функций [6]. Латеральный гипоталамус образует двухсторонние связи с верхними отделами ствола мозга, центральным серым веществом среднего мозга и лимбической системой. Эфферентные связи гипоталамуса с вегетативными и соматическими ядрами ствола головного мозга и спинного мозга образованы полисинаптическими путями, идущими в составе ретикулярной формации. Медиальный гипоталамус обладает двусторонними связями с латеральным, и, кроме того, он непосредственно получает сигналы от некоторых других отделов головного мозга. Посредством невральных проекций медиальная область гипоталамуса управляет деятельностью нейрогипофиза, а через гормональные — аденогипофиза.

Идея о том, что гипоталамическая дисфункция может играть роль в патогенезе мигрени, не является новой. Впервые на основании клинических наблюдений это предположение сделано G. Selby и J. Lance [88]. В конце 1960-х гг. J. Pearce [72] предположил, что периодичность возникновения приступов мигрени обусловлена гипоталамической дисфункцией, что объясняет механизм, посредством которого эмоциональные реакции, которые модулируются путями из лимбической системы в гипоталамус, могут оказывать влияние на течение заболевания. Среди множества факторов, провоцирующих приступы мигрени, наиболее частым является стресс, который сопровождается соматовегетативными проявлениями [58]. Ведущая роль гипоталамуса в психосоматических взаимоотношениях хорошо известна [48]. Предполагается, что основная роль в формировании поведенческих реакций на длительное воздействие стрессорных факторов принадлежит миндалевидному комплексу и его связям с перивентрикулярным ядром. Эти реакции персистируют длительное время после окончания стрессового воздействия, что, возможно, объясняет, почему мигрень может

возникать как во время острого стресса, так и после его разрешения [30]. Хотя стресс рассматривается как наиболее значимый фактор провокации приступов мигрени, выявлены и другие факторы, которые могут влиять на гомеостатические процессы в гипоталамусе (алкоголь, голод и др.) и, соответственно, провоцировать атаки.

Другим весомым аргументом участия гипоталамуса в патогенезе мигрени является возникновение симптомов продромы. Около 25% пациентов с мигренью примерно за 24 ч до развития ауры и головной боли отмечают «гипоталамические» продромальные симптомы, такие как чувство голода, жажды, учащенные позывы к мочеиспусканию, зевоту, утомляемость, подавленность, раздражительность и эйфорию. Во время приступа мигрени показано значительное снижение уровня вазопрессина в моче при одновременном повышении диуреза и натрийуреза [70].

Половой диморфизм является важнейшей характеристикой и поводом для обсуждения участия гипоталамических систем в клиническом симптомообразовании мигрени [89]. В 1/3 случаев заболевание дебютирует с наступлением менархе [42]. В общей популяции женщин с мигренью относительный риск возникновения приступов в перименструальный период в 2 раза выше риска их возникновения в другие дни менструального цикла, а 7—19% женщин с мигренью испытывают приступы исключительно в дни менструации [62]. F. Fachinetti и соавт. [43] высказано предположение, что в формировании полового диморфизма мигрени принимает участие система гипоталамуса, связанная с секрецией лютеинизирующего гормона. В то же время клиническая манифестация мигрени имеет четкую зависимость от динамики уровней эстрогенов во время беременности, и поэтому частота приступов постепенно снижается после 1-го триместра. В пределах гипоталамической системы идентифицировано несколько структур, ответственных за формирование гендерных особенностей, наиболее значимой из которых является интерстициальное ядро переднего гипоталамуса, которое также называют ядром полового диморфизма преоптической зоны [43]. Возрастзависимый половой диморфизм как с анатомической, так и с гистологической точки зрения, свойственен и СХЯ [43, 93], что может внести вклад в гендерные различия распространенности мигрени. Cуществуют и другие гипоталамические области, которые характеризуются половым диморфизмом, и весь комплекс регулируемых ими гормональных флюктуаций в процессе репродуктивных циклов ответственен за доминирование мигрени у женщин.

Наличие ассоциаций между мигренью и ожирением также является поводом для обсуждения роли гипоталамической дисфункции. Известно, что пациенты с мигренью по сравнению с общей популяцией не имеют повышения индекса массы тела. Между тем, была показана связь между ожирением и высокой частотой приступов мигрени [24], а индекс массы тела более 33 является фактором риска трансформации эпизодической мигрени в хроническую форму. Кроме того, в когорте пациентов с мигренью в сравнении с контрольной группой показано значительное снижение уровня лептина [16, 49], деривата жировых клеток, вызывающего редукцию массы тела.

Гипоталамическая дисфункция как при эпизодической [70], так и при хронической [73] мигрени предполагается на основании девиации нормального циркадиан-

ного паттерна секреции гормонов пролактина, кортизола и мелатонина. Различные нейроэндокринные синдромы описаны у пациентов не только с мигренью, но и кластерной головной болью [70], и тригеминальной невралгией [92], что говорит об относительной неспецифичности этих нейроэндокринных изменений.

Установленным является факт наличия тесных взаимоотношений между мигренью и сном [3, 9]. Нарушение привычного паттерна сна может провоцировать приступы [56], сон может облегчить или прервать развившийся приступ головной боли [26]. Избыточный сон в дневное время ассоциирован с мигренью, особенно с хронической ее формой. В целом пациенты с расстройствами сна чаще отмечают утренние головные боли, примерно с такой же частотой, как при хронической мигрени [72].

Одно из первых описаний связи приступов мигренозной головной боли со сном принадлежит Е. Liveing, написавшему в 1873 г. работу «Эффект сна на облегчение головной боли» (цит. по 8, 59). В 1970 гг. J. Dexter и E. Wetzman [39] высказали предположение о связи атак мигрени с определенными стадиями сна, прежде всего, с фазой быстрого сна (ФБС). J. Dexter и T. Riley [40] исследовали 3 пациентов с «мигренью сна» и обнаружили тесные временные взаимоотношения головной боли с REMфазой сна. В настоящее время этот факт подтвержден, и показана связь возникновения приступов головных болей с ФБС — выявляется редукция длительности этой фазы у пациентов с мигренью. В постприступный период у больных мигренью сновидения носят драматичный, нередко устрашающий характер, но при этом они не служат триггерами для мигренозных атак. Кроме того, мигрень ассоциирована с сомнамбулизмом, который также наблюдается в этой фазе сна [31]. Возникновение пароксизмов болей наблюдается при переходе от быстрого сна к медленному при пучковой (кластерной) головной боли и хронической пароксизмальной гемикрании. Между тем «ночная мигрень», проявляющаяся преимущественно ночными приступами, в целом, не столь частый феномен, а циркадный паттерн мигрени скорее указывает на протективную роль сна [15, 91]. Сон на самом деле является прекрасным средством облегчения мигренозной боли, что было отмечено еще в XIX веке [8, 59].

Наличием гипоталамической дисфункции объясняют эффект быстрых переходов между ФБС и non-REM сном. Этот механизм обсуждается при нарколепсии и многих других эпизодических заболеваниях мозга, таких как эпилепсия, мигрень и пучковая (кластерная) головная боль. Увеличение распространенности мигрени при нарколепсии [34], эпилепсии [51] и сомнамбулизме [31] подтверждает точку зрения, что мигрень является одним из заболеваний, в патофизиологии которого играет роль дисфункция восходящей активирующей системы мозга. Тесные ассоциации между мигренью и аффективными и тревожными расстройствами, в симптомообразовании которых участвуют гипоталамические контурные цепи [83], также хорошо изучены [68].

В 1986 г. J. Toglia [94] предположил, что в патофизиологии мигрени определенную роль может играть недостаточность секреции пинеального мелатонина. В 2001 г. им высказано предположение о дисфункции гипоталамопинеальной системы при мигрени [95]. В контексте этих предположений N. Zurak [103] указывает на СХЯ, как основной фокус, откуда могут инициироваться атаки ми-

грени. С этого времени было опубликовано несколько обобщающих обзоров [38, 75, 98], обсуждающих общность нейрогенных механизмов, участвующих в организации циркадных ритмов и инициации мигрени, в которой основная роль отводится ретино-гипоталамо-пинеальной системе [38]. Основная идея ретино-гипоталамо- пинеальной гипотезы состоит в том, что предиспозицией к мигрени являются определенные наследуемые паттерны циркадных ритмов [38]. В условиях циркадного десинхроноза эффекты влияния внешнесредовых факторов зависят от активности ретино-гипоталамо-пинеальной системы, что и определяет наличие лабильного «мигренозного порога», который обеспечивает возможность провокации приступов воздействием определенных триггеров.

Существуют 3 афферентных пути к СХЯ, которые активируются падением света на сетчатку. Ретиногипоталамический тракт проводит световой поток непосредственно в СХЯ. Серотонинергические ядра шва также получают ретинальные афференты и проводят световые импульсы в СХЯ через восходящий тракт переднего мозга. Ретинальные клетки проецируются в МКЛ латерального коленчатого тела, нейроны которого также передают световую информацию в СХЯ. В пределах ГГТ прямые и непрямые проекции от лобной коры, других ядер гипоталамуса и стволовых образований к МКЛ осуществляют влияния несветовых стимулов на СХЯ. Световая и несветовая афферентация вызывает переключение фазы активации СХЯ, основная роль которого в интеграции этой информации. Идентифицированы по крайней мере 3 афферентных пути СХЯ: к септальной области, таламусу и гипоталамусу. Благодаря проекциям в область перегородки осуществляется регуляция стрессовых ответов и тревожности. Проекции к паравентрикулярному и супраоптическому ядрам могут формировать анатомическую базу циркадной организации гормональной секреции, особенно в пределах гипоталамо-гипофизарной оси. Дорзомедиальное ядро гипоталамуса участвует в интеграции эндокринных, автономных и поведенческих ответов на стресс и страх, а также в регуляции репродуктивных функций и полового поведения. Его роль в проведении супрахиазматических влияний к вентролатеральному преоптическому ядру и ГП и, соответственно, в деятельности восходящей активирующей системы, регулирующей цикл «сонбодрствование», хорошо известна [19]. Посредством супрахиазматических влияний оказывается модулирующий эффект циркадного пейсмейкера на деятельность не только восходящей активирующей системы, но и автономной нервной системы [77]. Ядра шва также играют важную роль в модуляции циркадных ритмов, оказывая модулирующее влияние на ответы циркадианного пейсмейкера на свет. Серотонин и его агонисты способны влиять на эту фазовую активность СХЯ в экспериментальных условиях. В модуляции активности СХЯ важнейшую роль играет гормон мелатонин посредством гипоталамо-пинеальных проекций [16, 55, 74]. Шишковидной железой в циркадианном режиме секретируется основная часть мелатонина. Контроль СХЯ над синтезом мелатонина осуществляется посредством эфферентного симпатического пути через верхний шейный симпатический ганглий.

Наиболее веские аргументы, указывающие на наличие тесных взаимоотношений между анатомическими системами, участвующими в патогенезе мигрени, и циркадными ритмами являются зрительная и центральная серо-

тонинергическая системы. В соответствии с ретино- гипоталамо-пинеальной теорией [38], периодичность клинических проявлений при мигрени обусловлена транзиторной циркадианной десинхронизацией, которая рассматривается как возможная причина снижения активности центральных моноаминергических систем [44], функционирования автономной нервной системы [77] и гипоталамо-гипофизарной оси, что в совокупности и определяет предрасположенность к эпизодическим приступам. Принимая во внимание, что моноаминергическая трансмиссия играет ключевую роль в функционировании восходящей активирующей системы [87], это может объяснять длительно персистирующие продромальные симптомы, такие как утомляемость, сонливость и др. Центральная серотонинергическая система, несомненно, находится под контролем циркадианной системы, и ее суточные и сезонные флюктуации хорошо изучены [64]. Хронический дефицит центрального серотонина формирует биологическую базу мигрени [44]. Исходя из этих представлений особый интерес представляет обсуждение роли мелатонина, нарушения секреции которого, возможно, играют роль в патогенезе мигрени [74]. Известно, что активация СХЯ, которая достигает самого высокого уровня во время субъективного дня в сравнении с субъективной ночью, ингибирует симпатические влияния из верхнего шейного ганглия и, соответственно, секрецию мелатонина. Между тем, влияние триггеров, таких как свет, биогенные амины или агонисты серотонина, приводит к быстрому увеличению серотонина, активации ДЯШ

иГП и полисистемным клиническим проявлениям продромы мигренозного приступа [64, 71].

Экспериментальные данные указывают, что интеграция автономных, нейроэндокринных и ноцицептивных процессов может быть связана с участием орексинергических механизмов гипоталамуса [53]. Орексины синтезируются латеральными, задними и перивентрикулярными ядрами гипоталамуса, откуда берут начало диффузные проекции к различным образованиям, в том числе к ДЯШ

иГП. Орексины представляют собой 2 нейропептида (орексин А и орексин В), которые связываются со специ-

фическими рецепторами OX1R и OX2R. Орексин А имеет эквивалентный аффинитет к обоим типам рецепторов,

тогда как орексин В демонстрирует аффинитет к OX2R в 10 раз выше, чем к OX1R. На животных моделях тригеминоваскулярной ноцицепции введение орексина А значительно подавляет ноцицептивные ответы нейронов каудального ядра тройничного нерва в ответ на стимуляцию твердой мозговой оболочки, окружающей среднюю ме-

нингеальную артерию [52]. Активация OX1R и OX2R в заднем гипоталамусе при этом вызывает противоположные

эффекты: активация OX1R оказывает антиноцицептивный эффект, а OX2R — проноцицептивный. Первый пероральный орексинергический антагонист АСТ-078537 в настоящее время проходит клинические исследования

при нарушениях сна, новый специфический агонист OX1R предполагается исследовать при лечении различных состояний, в том числе первичных головных болей и нарколепсии [52]. Таким образом, орексинергическая система гипоталамуса в настоящее время рассматривается как потенциальный механизм центральной модуляции ноцицепции, который одновременно может являться связующим звеном между болью при первичных головных болях

ипроявлениями гипоталамической дисфункции.

9.Левин Я.И., Табеева Г.Р., Ханунов И.Г. Влияние мелатонина на структуру сна и клинические проявления у больных фибромиалгией. В сб.: «Актуальные вопросы сомнологии». М 1998; 100.

10.Осипова В.В., Левин Я.И. Мигрень в цикле сон—бодрствование. Журн неврол и психиaт 2006; 106: 5: 9—15.

11.Табеева Г.Р. Менструальная мигрень. Рус мед журн 2008; 16: 4: 195— 199.

12.Afridi S.K., Giffin N.J., Kaube H. et al. A positron emission tomograpgic study in spontaneous migraine. Arch Neurol 2005; 62: 1270—1275.

13.Alstadhaug K.B., Salvesen R., Bekkelung S.I. Seasonal variation in migraine. Cephalalgia 2005; 25: 811—816.

14.Alstadhaug K.B. Periodicity of migraine. In: L.B. Clarke, ed. Migraine disorders research trends. New York: Nova Science 2007; 107—144.

15.Alstadhaug K.B., Salvesen R., Bekkelung S. 24-hour distribution of migraine. Headache 2008; 48: 95—100.

16.Aminoff M.J., Boller F., Swaab D.F. Handbook of clinical neurology, v. 79. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part I. Amsterdam, London: Elsevier 2003.

17.Andrewes W.J.H. A chronicle of timekeeping. Sci Am 2006; 1: 46—55.

18.Arendt J. Melatonin in humans: It’s about time. J Neuroendocrinol 2005;

17:537—538.

19.Aston-Jones G., Chen S., Zhu Y., Oshinsky M.L. A neuronal circuit for circadian regulation of arousal. Nature Neuroscience 2001; 4: 732—738.

20.Aurora S.K., Cao Y., Bowyer S.M., Welch K.M. The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence. Headache 1999; 39: 469— 476.

21.Aurora S.K., Welch K.M., Al-Sayed F. The threshold for phosphenes is lower in migraine. Cephalalgia 2003; 23: 258—263.

22.Bahra A., Matharu S., Buchel C. et al. Brainstem activation specific to migraine headache. The lancet 2001; 357: 1016—1017.

23.Barclay L. Melatonin Decreases Migraine Frequency and Intensity. Neurology 2004; 63: 757.

24.Bigal M.E., Lipton R.B., Holland P.R., Goadsby P.J. Obesity, migraine, and chronic migraine — possible mechanisms of interaction. Neurology 2007;

68:1851—1861.

25.Black D.E., Bordini C.A., Russel D. Symptomatology of cluster headaches. In: J. Olesen, P.J. Goadsby, N.M. Ramadan et al. (eds.). The Headaches, 3rd ed. Philadelphia, PA, USA: Lippincot Williams and Wilkins 2006; 789—796.

26.Blau J.N. Resolution of migraine attacks; sleep and recovery phase. J Neurol Neurosurg Psychiat 1982; 45: 223—226.

27.Bolay H., Reuter U., Dunn AK. et al. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002; 8: 136—142.

28.Brewerton T.D., Mark S.C. A study of the seasonal variation in migraine. Headache 1990; 30: 511—513.

29.Brun J., Claustrat B., Saddier P., Chazot G. Nocturnal melatonin excretion is decreased in patients with migraine without aura attacks associated with menses. Cephalalgia 15(2): 136—139.

30.Burstein R., Jakubovski M. A urinary hypothesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine. J Comp Neurol 2005; 493: 9—14.

31.Casez O., Dananchet Y., Besson G. Migraine and somnambulism. Neurology 2005; 65: 1334—1336.

32.Claustrat B., Brun J., Chiquet C. et al. Melatonin secretion is supersensitive to light in migraine Cephalalgia 2004; 24: 2: 128—133.

33.Cugini P., Romit A., Di Palma L., Giacovazzo M. Common migraine as weekly and seasonal headache. Chronobiology International 1990; 7: 467—469.

34.Dahmen N., Kasten M., Wieczorek S. et al. Increased frequency of migraine in narcoleptic patients: a confirmatory study. Cephalalgia 2003; 23: 14—19.

35.Dalton K. Progesterone Suppositories and pessaries in the treatment of menstruation migraine. Headache 1973; 13: 151—159.

36.Damasio A.R. Remembering when. Sci Am 2006; 1: 34—41.

37.Denuelle M., Fabre N., Payoux P. et al. Hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks. Headache 2007; 47: 1418—1426.

38.Deshumuk V.D. Retino-hypothalamic-pineal hypothesis in the pathophysiology of primary headaches. Medical Hypothesis 2006; 66: 1146—1151.

39.Dexter J.D., Wetzman E.D. The relationship of nocturnal headaches to sleep stage patterns. Neurology 1970; 20: 513—518.

40.Dexter J.D., Riley T.L. Studies in nocturnal migraine. Headache 1975; 51: 62.

lationships with surrounding structures and blood supply. Neurol Res 2000;

22:747—790.

42.Epstein M.T., Hockaday J.M., Hockaday T.D. Migraine and reproductive hormones throughout the menstrual cycle. Lancet 1975; 1: 543—548.

43.Facchinetti F., Sgarbi L., Picchini F. Hypothalamic resetting at puberty and the sexual dimorphism of migraine. Funct Neurol 2000; 15: Suppl 3: 137—142.

44.Ferrari M.D., Saxena P.R. On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review. Cephalalgia 1993; 13: 151—165.

45.Foster R., Kretzman L. Rhythms of Life: The biological clocks That Control the Daily Lives of Every Living Thing. London: Profile 2004.

46.Fox A.W., Davies R.L. Migraine chronobioilogy. Headache 1998; 38: 436— 441.

47.Gori S., Morelli N., Maestri M. et al. Sleep quality, chronotypes and preferential timing of attacks in migraine without aura. J Headache Pain 2005; 6: 258—260.

48.Grinker R.R. Hypothalamic functions in psychosomatic interrelations. Psychosom Med 1939; 1: 19—47.

49.Guldiken B., Guldiken S., Demir M. et al. Low leptin levels in migraine: a case control study. Headache 2008; 48: 1103—1107.

50.Halberg F. Chronobiology. Annual Rev Physiol 1969; 31: 675—725.

51.Haut S.R., Bigal M.E., Lipton R.B. Chronic disorders with episodic manifestations: focus on epilepsy and migraine. Lancet Neurol 2006; 5: 148— 157.

52.Holland P., Akerman S., Goadsby P.J. Modulation of nociceptive dural input to the trigeminal nucleus caudalis via activation of the orexin 1 receptor in the rat. Eur J Neurosci 2006; 24: 10: 2825—2833.

53.Holland P., Goadsby P.J. The hypothalamic orexinergic system: pain and primary headaches. Headache 2007; 47: 961—962.

54.Iadecola C. From CSD to headache: a long and winding road. Nat Med 2002; 8: 110—112.

55.Kalsbeek A., Palm I.F., La Fleur S.E. et al. SCN outputs and the hypothalamic balance of life. J Biol Rhythms 2006; 21: 458—469.

56.Kelman L., Rains J.C. Headache and sleep: Examination of sleep patterns and complaints in a large clinical sample of migraineurs. Headache 2005;

45:904—910.

57.Lauritzen M., Skyhoj Olsen T., Lassen N.A., Paulson O.B. Changes in regional cerebral blood flow during the course of classic migraine attacks. Ann Neurol 1983; 13: 633—641.

58.Lawrence R. Precipitating factors in migraine: a retrospective review of 494 patients. Headache 1994; 34: 214—216.

59.Lieving E. On megrim, sick-headache, and some allied disorders: a contribution to the pathology of nerve storms. London: Churchill 1873; 146— 147.

60.Lilleng H., Bekkelung S. Seasonal variation of migraine in an Arctic population. Headache 2009; 49: 721—725.

61.Lous E.D., Stapf C. Unraveling the neuron jungle: the 1879—1886 publications by Wilhelm His on embryological development of the human brain. Arch Neurol 2001; 58: 1932—1935.

62.MacGregor E.A., Hackshaw A. Prevalence of migraine on each day of the natural menstrual cycle. Neurology 2004; 63: 351—353.

63.MacGregor E.A., Frith A., Ellis J. et al. Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen. Neurology 2006; 67: 2154—2158.

64.Malmgren R. The central serotoninergic system. Cephalalgia 1990; 10: 199— 204.

65.May A., Leone M., Boecker H. et al. Hypothalamic deep brain stimulation in positron emission tomography. J Neurosci 2006; 26: 3589—3593.

66.Merdina J.L., Diamond S. Cyclical migraine. Arch Neurol 1981; 38: 343— 344.

67.Murialdo G., Fonzi S., Costelli P. et al. Urinary melatonin excretion throughout the ovarian cycle in menstrually related migraine Cephalalgia 2002; 14:

3:205—209.

68.Oedegaard K.J., Neckelman D., Mykletun A. et al. Migraine with and wothout aura: association with depression and anxiety disorder in a popula- tion-based study. The HUNT Study. Cephalalgia 2006; 26: 1—6.

69.Osterman P.O., Lundberg P.O., Lundquist S. et al. Weekly periodicity of headache and the effect of changes in weather on headache. Ups J Med Sci 1980; Suppl 31: 23—26.

70.Overem S., van Vliet J.A., Lammers G.J. et al. The hypothalamus in episodic brain disorders. Lancet Neurol 2002; 1: 437—444.

71.Panconesi A., Sicuteri F. Headache induced by serotonin agonists — a key to the interpretation of migraine pathоgenesis? Cephalalgia 1997; 17: 3—14.

88.Selby G., Lance J.W. Observation on 500 cases of migraine and allied vascular headache. J Neurol Psychiat 1960; 23: 23—32.

ment in chronic migraine. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 71: 747— 751.

74.Peres M.F., Zukerman E., da Cunha Tanuri F. et al. Melatonin, 3 mg, is effective for the migraine prevention. Neurology 2004; 63: 757.

75.Peres M.F.P. Melatonin, the pineal gland and their implications for headache disorders. Cephalalgia 2005; 25: 403—411.

76.Peres M.F., Masruha M.R., Zukerman E. et al. Potential therapeutic use of melatonin in migraine and other headache disorders. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 4: 367—375.

77.Peroutka S.J. Migraine: a chronic sympathetic nervous system disorder. Headache 2004; 44: 53—64.

78.Peyron R., Laurent B., Garcia-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain. A review and meta-analysis. Clin Neurophysiol 2000; 30: 263—288.

79.Presser R.A. Serotonin phase-shifts the mouse suprachiasmatic clock in vitro. Brain Res 2003; 966: 110—115.

80.Raskin N.H., Hosobuchi Y., Lamb S. Headache may arise from perturbation of brain. Headache 1987; 27: 416—420.

81.Refinetti R. Circadian physiology. New York: Taylor and Francis 2006.

82.Reghunadanan V., Reghunadanan R. Neurotransmitters of the suprachiasmatic nuclei. J Circadian Rythmths 2006; 4: 2.

83.Ressler K.J., Mayberg H.S. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from the laboratory clinic. Nat Neurosci 2007; 10: 1116— 1124.

84.Salvesen R., Bekkelund S.I. Migraine, as compared to other headaches, is worth during midnight-sun summer than during polar night. A questionnaire study in an arctic population. Headache 2000; 40: 824—829.

85.Sάnchez-del-Rio M., Linera J.A. Functional neuroimaging of headaches. Neurology 2004; 3: 645—651.

86.Sάnchez-del-Rio M., Reuter U. Migraine aura: new information on underlying mechanisms. Curr Opin Neurol 2004; 17: 289—293.

87.Saper C.B., Scammell T.E., Lu J. Hypothalamic regulation pf sleep and circadian rhythms. Nature 2005; 437: 1257—1263.

326—329.

91.Soriani S., Fiumana E., Manfredini R. et al. Circadian and seasonal variation of migraine attacks in children. Headache 2006; 46: 1571—1574.

92.Strittmatter M., Grauer M.T., Fisher C. et al. Autonomic nervous system and neuroendocrine changes in patients with idiopathic trigeminal neuralgia. Cephalagia 1996; 16: 476—480.

93.Swaab D.F. Suprachiasmatic nucleus (SCN) and pineal gland. In: M.J. Aminoff, F. Boller, D.F. Swaab (eds.). Handbook of clinical neurology, vol. 79. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part I. Amster- dam—London: Elsevier 2003.

94.Toglia J.U. Is migraine due to deficiency of pineal melatonin? Ital J Neurol Sci 1986; 7: 319—323.

95.Toglia J.U. Melatonin: a significant contributor to the pathogenesis of migraine. Med Hypotheses 2001; 57: 4: 432—434.

96.Torelli P., Cologno D., Manzoni G.C. Weekend headache: A possible role of work and life-style. Headache 1999; 39: 398—408.

97.Torelli P., Cologno D., Manzoni G.C. Weekend headache: a retrospective study in migraine without aura and episodic tension-type headache. Headache 1999; 39: 11—20.

98.Vogler B., Rapoport A.M., Tepper S.L. et al. Role of melatonin in the pathophysiology of migraine: implications for treatment. CNS drugs. 2006; 20: 343—350.

99.Weiler C., May A., Limmroth V. et al. Brain stem activation in spontaneous migraine attacks. Nat Med 1995; 1: 658—660.

100.Welch K.M., D’Andrea G., Tepley N. et al. The concept of migraine as a state of central neuronal hyperextitability. Neurol Clin 1990; 8: 817—828.

101.Young J.K., Stanton G.B. A three-dimentional reconstraction of hypothalamus. Brain Res Bull 1994; 35: 323—327.

102.Young W.B., Oshinsky M.L., Shechter A.L. et al. Consecutive transcranial magnetic stimulation: phosphene thresholds in migraineurs and controls. Headache 2004; 44: 131—135.

103.Zurak N. Role of suprachiasmatic nucleus in the pathogenesis of migraine attacks. Cephalalgia 1997; 17: 723—728.