Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_04_079

Поясно-конечностные прогрессирующие мышечные

с аутосомно-рецессивным типом наследования является

дистрофии (ПКМД) — группа клинически полиморфных

2A тип (OMIM: 253600), обусловленный мутациями в гене

и генетически гетерогенных заболеваний, характеризую-

кальпаина 3 (CAPN3), на долю которого приходится 30—

щихся преимущественным поражением мышц тазового и

40% случаев ПКМД в большинстве европейских стран и

плечевого поясов. Частота всех ПКМД колеблется в раз-

до 80% среди высокоинбредной популяции басков Испа-

личных популяциях от 5 до 70 больных на 1 млн населе-

нии [22]. Интересно отметить, что одна из мутаций —

ния. К настоящему времени описано 20 генетических ва-

c.550delA — наиболее часто выявляется у больных с ПКМД

риантов этой группы заболеваний, которые подразделя-

2А из Хорватии, Болгарии, Словении, Турции, а также в

ются в зависимости от типа наследования на две подгруп-

ранее обследованной выборке российских больных [3, 5,

пы: ПКМД 1-го типа наследуются аутосомно-доминантно,

13, 14, 20]. В противоположность этому, при изучении вы-

ПКМД 2-го типа — аутосомно-рецессивно. В группе

борки больных с ПКМД 2А из стран центральной Европы

ПКМД 1-го типа идентифицировано 7 генетических ва-

выявлена другая частая мутация — с.2362delAGinsTCATCT

риантов, обозначаемых буквами английского алфавита

в экзоне 22, на долю которой приходилось более 30% всех

(от А до G), в группе ПКМД 2-го типа — 13 вариантов (от

мутаций в гене CAPN3 [11, 21].

А до M) [12]. Большая часть выявленных случаев ПКМД

Ген CAPN3 картирован на хромосоме 15q15.1-q21.1

(до 85%) наследуется по аутосомно-рецессивному типу,

[2]. Его продуктом является фермент семейства кальций-

их частота составляет в среднем 1:15 000 населения. Наи-

зависимых протеаз, основная функция которого заключа-

более распространенным генетическим вариантом ПКМД

ется в обеспечении синхронизации процесса мышечного

© Коллектив авторов, 2010

1e-mail: gerud@ihome.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:4:79

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2010

79

80

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2010

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Анализ клинико-генетических характеристик боль-

конечностной прогрессирующей мышечной дистрофии

ных с ПКМД 2А провели отдельно в 3 группах больных,

— гипотония, гипотрофия и снижение силы мышц тазо-

выделенных в зависимости от возраста начала заболева-

вого и плечевого поясов, гиперлордоз в поясничном от-

ния.

деле позвоночника. Мышцы лица, гортани и глотки не

У половины (12 из 26) больных в возрасте от 11 до 22

поражены. Походка «утиная», с упором на носки, при

лет с длительностью заболевания от 6 мес до 15 лет наблю-

подъеме из положения на корточках использует приемы

дался первый вариант ПКМД 2А. Заболевание манифе-

Говерса. Выявлена псевдогипертрофия икроножных

стировало в возрасте от 7 до 12 лет. У 11 из 13 больных этой

мышц, а также тугоподвижность в голеностопных, локте-

группы первым симптомом заболевания, зафиксирован-

вых и лучезапястных суставах. Сухожильные рефлексы с

ным больными или их родителями, явилась тенденция

ног снижены, с рук без патологии. При проведении элек-

ходьбы на носках. В 3 случаях первыми симптомами были

тромиографического исследования икроножной мышцы

трудности при подъеме по лестнице и беге, сопровождаю-

с использованием игольчатых электродов выявлены при-

щиеся увеличением объема и уплотнением икроножных

знаки первично-мышечного поражения, отмечено сни-

мышц. К моменту обследования все больные этой груп-

жение амплитуды ПДЕ до 220 мкВ.

пы, кроме одной 22-летней девушки с длительностью за-

Таким образом, клинические проявления, повыше-

болевания более 15 лет, сохраняли способность к само-

ние уровня КФК и первично-мышечный характер элек-

стоятельной ходьбе и самообслуживанию. В клинической

тромиографических показателей дали основание диагно-

картине у всех больных этой группы доминировали сим-

стировать прогрессирующую мышечную дистрофию. В

птомы вялого пареза с преимущественным поражением

связи с наличием псевдогипертрофий икроножных мышц,

мышц тазового пояса. Вовлечение в патологический про-

а также контрактур в крупных суставах было решено про-

цесс мышц плечевого пояса происходило спустя несколь-

вести дифференциальную диагностику между ПМД

ко месяцев или лет от момента манифестации заболева-

Эмери—Дрейфуса, различными генетическими варианта-

ния. У всех больных наблюдалось отсутствие или резкое

ми ПКМД и ПМД Дюшенна у носительницы мутации в

угнетение сухожильных рефлексов с ног, причем первым

гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Для исклю-

выпадал ахиллов рефлекс. Сухожильные рефлексы с рук

чения ПМД Дюшенна было проведено цитогенетическое

были снижены, но вызывались. Характерным клиниче-

исследование, направленное на выявление количествен-

ским признаком ПКМД 2А в обследованной выборке бы-

ных и структурных перестроек хромосомы Х, а также

ло раннее возникновение контрактур в голеностопных

ДНК-анализ для исключения несбалансированной лайо-

суставах, выявленные у всех больных. У 5 пациентов кон-

низации одной из Х-хромосом. При исследовании карио-

трактуры обнаруживались и в локтевых суставах, а у 1 — в

типа больной патологии хромосомы Х не выявлено. Обна-

лучезапястных. Наличие контрактур в крупных суставах

ружена структурная перестройка хромосомы 10, которая

привело к необходимости проведения дифференциальной

не могла привести к появлению симптомов ПКМД —

диагностики с прогрессирующей мышечной дистрофией

46,ХХ, inv (10)(p11.2-q21.1). Не было выявлено также не-

(ПМД) Эмери—Дрейфуса с аутосомно-доминантным или

сбалансированной лайонизации одной из Х-хромосом.

Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Одна-

Проведенные исследования позволили исключить ПМД

ко этот диагноз был исключен при проведении ДНК-

Дюшенна. Аутосомно-доминантный вариант ПМД

анализа, в результате которого не было обнаружено мута-

Эмери—Дрейфуса исключен на основании отсутствия му-

ций в генах ламина (LAMIN A/C) и эмерина (EMD). У

таций в гене ламина А/С. Диагноз ПКМД 2А подтвержден

40% больных этой группы были выявлены псевдогипер-

на основании обнаружения двух мутаций (c.550delA,

трофии икроножных мышц, что давало основание в плане

c.1063C>T) в гене CAPN3 в компаунд-гетерозиготном со-

дифференциальной диагностики рассматривать другие

стоянии.

варианты ПКМД, а также прогрессирующую мышечную

Вторая группа больных включала 11 человек с дли-

дистрофию Дюшенна у больных мужского пола. Уровень

тельностью заболевания от 2 до 27 лет, с манифестацией в

КФК в этой группе больных варьировал от 1400 до 10 032

возрасте от 13 до 29 лет. У большинства (9 из 11) больных

ед/л и снижался по мере прогрессирования заболевания.

этой группы первым признаком заболевания была сла-

Примером первого подтипа может служить история

бость в мышцах тазового пояса, проксимальных мышцах

болезни пациентки Х., 16 лет (№4 в таблице).

бедер, что проявлялось трудностями при подъеме по лест-

Единственный ребенок в семье. Родилась от первой

нице и из положения на корточках, беге и прыжках. Лишь

беременности, протекавшей без патологии, в срок, с мас-

два больных в качестве первых симптомов заболевания

сой 3000 г, длиной 50 см. Закричала сразу. Раннее мотор-

указывали на изменение походки в виде появления тен-

ное и психоречевое развитие протекало по возрасту. До

денции ходьбы на носках. Распространение патологиче-

12 лет росла и развивалась без патологии. В 12-летнем воз-

ского процесса также имело восходящий характер. Вовле-

расте при поведении планового биохимического обследо-

чение в процесс мышц плечевого пояса наблюдалось спу-

вания по поводу эрозивного гастродуоденита было обна-

стя 2 года — 5 лет от момента манифестации процесса. Так

ружено значительное повышение уровня АЛТ до 167 ед.,

же как и в первой группе больных, характерным призна-

АСТ до 233 ед. и КФК до 6180 ед/л в связи с чем поставлен

ком заболевания с более поздним началом были рано воз-

диагноз «хронический гепатит неуточненной этиологии».

никающие контрактуры в голеностопных суставах, выяв-

При исследовании маркеров вирусных гепатитов патоло-

ленные у 40% больных. Однако ни у одного больного не

гии не выявлено. Ребенок предъявлял жалобы на повы-

были обнаружены контрактуры в локтевых и лучезапяст-

шенную мышечную утомляемость, трудности при беге и

ных суставах, а нерезко выраженная псевдогипертрофия

подъеме по лестнице. Выявлено изменение походки —

икроножных мышц отмечена лишь в 1 случае. Больные

стала ходить на носках. При осмотре больной в возрасте

этой группы также длительно сохраняли способность к

16 лет выявлены умеренно выраженные признаки поясно-

самостоятельной ходьбе. Только 1 больная в возрасте

82

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2010

ГЕНЕТИКА МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ

40 лет стала пользоваться инвалидной коляской спустя

возникшая спустя 8 лет от момента манифестации болез-

25 лет от момента манифестации заболевания. Показате-

ни. Уровень КФК варьировал от 3301 ед/л у больного с

ли активности КФК в этой группе варьировали от 353 до

наименьшей длительностью заболевания до 1650 ед/л у

5896 ед/л. Как и у больных 1-й группы, отмечено сниже-

больной с 30-летней длительностью болезни.

ние уровня КФК по мере прогрессирования заболевания.

Таким образом, анализ клинико-генетических харак-

Так, минимальный уровень был обнаружен у больной,

теристик выборки российских больных с ПКМД 2А по-

пользующейся инвалидной коляской, а максимальный —

зволил сделать следующие выводы. Наиболее частым фе-

у больного с наименьшей длительностью заболевания.

нотипом заболевания является вариант Лейдена—

Самой малочисленной оказалась третья группа боль-

Мебиуса, характеризующийся первоочередным и преиму-

ных, которая состояла лишь из 3 больных (2 женщины и

щественным поражением мышц тазового пояса и голеней

1 мужчина) в возрасте 37, 40 и 60 лет, с длительностью за-

с постепенным распространением патологического про-

болевания 3 года, 10 и 30 лет. Все больные самостоятельно

цесса на мышцы плечевого пояса. Первыми симптомами

передвигались и сохраняли способность к самообслужи-

заболевания, на который указывают больные, являются

ванию. Первые признаки были отмечены больными в воз-

ходьба на носках или трудности при подъеме по лестнице

расте 34—36 лет в виде появления переваливающейся по-

и беге. В противоположность ранее изложенным критери-

ходки, трудности подъема по лестнице, из положения на

ям Европейского нервно-мышечного центра, характер-

корточках и при беге. Спустя 1—2 года появлялась сла-

ными симптомами заболевания являются рано возникаю-

бость в мышцах плечевого пояса, трудности при подъеме

щие контрактуры в голеностопных суставах, а также псев-

рук выше горизонтального уровня, «крыловидные» ло-

догипертрофии икроножных мышц. Существует мажор-

патки, гипотрофия мышц и снижение их силы. Все боль-

ная у российских больных мутация гена CAPN3 —

ные использовали приемы Говерса. У 1 больного с дли-

c.550delA, которая обнаруживается в 70% случаев, следо-

тельностью заболевания около 3 лет отмечались умеренно

вательно, молекулярно-генетическая диагностика может

выраженные псевдогипертрофии икроножных мышц, и у

начинаться с поиска этой мутации, что позволит суще-

1 больной — тугоподвижность в голеностопных суставах,

ственно снизить затраты на ее проведение.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2010

83