Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_09_09

В настоящее время атипичные антипсихотические средства все больше вытесняют традиционные нейролептики в терапии психозов, что объясняется более высокой или сопоставимой эффективностью этих препаратов в сочетании с лучшей переносимостью и низким риском экстрапирамидных нарушений [7, 8]. Вместе с тем они вызывают развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов, к которым относятся синдром гиперпролактинемии, метаболи- ческий синдром, изменения функции щитовидной железы и др. [3, 4, 20]. Отдельного внимания заслуживает проблема изменения массы (веса) тела — одного из нарушений, входящих в структуру метаболического синдрома. Актуальность изучения этого аспекта нейроэндокринных дисфункций обусловлена тем, что при длительной противорецидивной терапии антипсихотиками нового поколения увеличение массы тела становится доминирующим побочным эффектом, существенно повышающим риск таких заболеваний, как гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет II типа, сер- дечно-сосудистые заболевания, инсульт, желчнокаменная болезнь, остеоартриты, ночное апноэ, респираторные болезни, а также злокачественные опухолевые процессы в эндометрии, молочных железах, простате и толстом кишеч- нике [5, 6, 10]. Тем не менее рассматриваемый побочный эффект довольно часто игнорируется как практическими врачами, так и больными.

© Л.Н. Горобец, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:9:52—56

Следует подчеркнуть, что в большинстве исследований последних лет [1, 4, 20] приводятся данные о росте числа больных с нейролептическим ожирением. Отмечается также, что увеличение массы тела является наиболее трудным для коррекции побочным эффектом. Кроме того, установлено, что отдельные атипичные антипсихотики в значительной степени различаются между собой по степени вызываемого ими повышения массы тела [2, 10, 11, 19]. В целом же, несмотря на значительное число публикаций, касающихся обсуждаемой проблемы, ряд ее аспектов требует уточ- нений.

Целью исследования явилась сравнительная оценка влияния атипичных антипсихотиков на изменения массы тела у больных в процессе длительной (не менее 1,5 лет) терапии с учетом гендерного фактора.

Материал и методы

В исследование были включены 346 пациентов (223 женщины и 123 мужчины) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 36,7±2,82 года) с верифицированными диагнозами по МКБ-10 параноидная шизофрения (F-20.0) — 290 пациентов, шизотипиче- ское расстроство (F-21.0) — 20 пациентов и шизоаффективное расстройство (F-25.0) — 36 пациентов. Длительность заболевания у них в среднем составила 7,3±1,9 года.

Больные наблюдались амбулаторно в психоневрологическом диспансере ¹8 Москвы и в отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии.

Критерии включения: возраст от 18 до 55 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний, тяжелых форм соматиче- ских и гинекологических заболеваний, беременность

èлактация; монотерапия одним из атипичных антипсихотиков длительностью не менее 1,5 лет.

Âсоответствии с особенностями терапии были сформированы пять групп пациентов: 1-я группа (88 пациентов) лечились рисперидоном, 2-я (84 пациента) — оланзапином, 3-я (61 пациент) — клозапином, 4-я (68 пациентов) — кветиапином, 5-я (45 пациентов) — амисульпридом. Лечение всеми перечисленными средствами проводилось в режиме монотерапии. Больные всех групп были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

Исследование было открытым сравнительным и носило стандартизированный характер, его результаты регистрировались в специальной карте «Нейроэндокринные побочные эффекты психофармакотерапии», разработанной в отделе психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии (карта имеет электронный аналог). Карта состоит из двух блоков информации. В первом блоке фиксировались возраст и пол больных, время начала (длительность)

èтип течения заболевания, наследственная отягощенность и наличие эндокринных дисфункций в анамнезе, характер предшествующей терапии, наличие эндокринных дисфункций в момент назначения исследуемого препарата. Во втором блоке исследовались индекс массы тела (ИМТ), масса тела и ее фармакогенная прибавка (не менее 5—7% в период приема препарата). ИМТ рассчитывали по формуле: отношение массы тела (кг) к росту (м2)1. Проводились меж-

èвнутригрупповые сравнения с учетом гендерного фактора.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistiсa-6.

Результаты и обсуждение

Прибавка массы тела у больных в процессе длительной противорецидивной терапии была выявлена в 52,2% случаев при терапии рисперидоном, в 70,2%

— оланзапином, в 50,8% — клозапином, в 22,0% — кветиапином и в 20% — амисульпридом. Таким образом, по снижению частоты этого побочного эффекта, атипичные антипсихотики распределились следующим образом: оланзапин→рисперидон→клозапин →кветиапин→амисульприд.

При сопоставлении полученных нами результатов с данными литературы [1, 14, 16, 18] обращает на себя внимание то, что они совпадают только в отношении кветиапина и амисульприда. При терапии рисперидоном частота больных с прибавкой массы

1По данным ВОЗ, ИМТ 18 кг/м2 и меньше говорит о дефиците массы тела; ИМТ 18—25 кг/м2 — о нормальной массе; ИМТ>25 кг/м2 — о ее избытке и ИМТ>30 кг/м2 — об ожирении.

тела оказалась выше по сравнению с клозапином, хотя различия и не достигали уровня статистической зна- чимости. Более того, доля пациентов с прибавкой веса тела при терапии оланзапином была достоверно (p<0,01) выше по сравнению с клозапином, что также противоречит данным большинства исследований [13, 15—17]. Однако следует подчеркнуть, что при первичном анализе данных, мы учитывали все слу- чаи прибавки массы тела (без степени ее выраженности), что по всей вероятности и послужило причи- ной выявленных противоречий.

На следующем этапе мы проанализировали частоту только значимого увеличения (более 5—7% от фоновых показателей) массы тела, т.е. собственно фармакогенную прибавку при терапии тем или иным препаратом. В результате такого подхода значимое увеличение массы тела было обнаружено у 47,6% больных в группе оланзапина, у 44,2% — в группе клозапина, у 42,0% — в группе рисперидона, у 11,1% — в группе амисульприда и у 10,3% — в группе кветиапина. Таким образом, лишь терапия рисперидоном показала более высокую частоту фармакогенной прибавки массы по сравнению с данными, приводимыми Е. Ваниной и соавт. [1], D. Allisson и соавт. [11, 12],

J.Green и соавт. [16], J. Newcomes и D. Haupt [19].

Âдальнейшем с целью установления различий влияния длительной терапии каждым из исследованных препаратов с учетом гендерного фактора и длительности лечения мы провели сравнительное комплексное исследование, включающее оценку частоты изменения массы тела, фармакогенной ее прибавки с ранжированием показателей ИМТ раздельно у мужчин и женщин на разных этапах терапевтиче- ского процесса.

На рис. 1 представлена динамика частоты изменения массы тела у мужчин, характерная для каждого препарата. Было выявлено, что доля больных с повышением массы тела на 1, 2 и 3-м этапах (3, 6, 12-й месяцы терапии) была достоверно (p<0,01) выше при терапии оланзапином по сравнению с остальными препаратами. Терапия амисульпридом, наоборот, приводила к самому незначительному увеличению массы тела в эти же периоды лечения. Оланзапин и рисперидон обнаружили сходство в динамике частоты повышения массы тела: происходило достоверное (p<0,01) повышение доли больных с прибавкой веса к 6-му месяцу терапии, а затем достоверное (p<0,01) ее снижение к 12-му месяцу терапии. Однако в отли- чие от рисперидона, при терапии которым этот показатель к 18-му месяцу терапии не изменялся, при терапии оланзапином обнаружено его достоверное (p<0,01) снижение. Кроме того, при терапии этими препаратами к 18-му месяцу терапии в 3,3% случаев отмечалось снижение массы.

При терапии клозапином у мужчин выявлено снижение частоты повышения веса ко 2-му этапу (6 мес), а затем ее повышение к 12-му месяцу терапии. И в том, и в другом случае обнаружены статистически достоверные (p<0,005) изменения показателей. К 18-му месяцу терапии обнаружены слабые тенденции к увеличению доли больных с повышением массы. Снижения массы тела у больных данной группы не обнаружено.

Рис. 4. Частота (в %) случаев прибавки массы тела у муж- чин на отдельных этапах длительной противорецидивной терапии.

Здесь и на рис. 5: по оси абсцисс — этапы лечения; горизонтальная линия — уровень фармакогенной прибавки. * — p<0,01 — достоверность внутригрупповых различий между фоновыми показателями и этапами терапии (критерий χ2); ††— p<0,01 — достоверность межгрупповых различий между фоновыми показателями и 18 мес терапии (критерий χ2).

ные группы значений можно считать выбросами, связанными с причинами, не имеющими отношения к оцениваемому влиянию (в данном случае — действие препаратов). По всем периодам как выбросы мы интерпретировали показатели увеличения массы тела более чем на 20%.

Как видно из данных рис. 4, у мужчин фармакогенная прибавка массы отмечалась при терапии оланзапином и клозапином на всех этапах терапевтиче- ского процесса; при терапии рисперидоном — только в периоды 3—6-й и 12—18-й месяцы терапии; при терапии кветиапином — фон — 3-й и 12—18-й меся-

цы лечения. Терапия амисульпридом, хотя и приводила к повышению средних показателей прибавки массы после 12 месяцев, однако не может быть оценена как фармакогенная, так как не превышала 5% на каждом из исследуемых периодов лечения. В целом, т.е. за 18 мес терапии, значимая прибавка массы происходила при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и кветиапином, причем средние показатели были достоверно выше (p<0,01) при терапии оланзапином, по сравнению с остальными препаратами.

В отличие от мужчин, фармакогенная прибавка массы тела у женщин (см. рис. 5) была характерна для терапии на всех ее этапах оланзапином и рисперидоном и в периоды фон — 3-й, 3—6-й и 12—18-й меся-

1.Ванина Е., Подольская А., Седки К. и др. Изменения веса тела, связанные с психофармакотерапией. Метаболические побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии (Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия»). М 2003; 2— 8.

2.Горобец Л.Н., Ермолаева Л.Г., Жмурина М.В. Проблемы увеличе- ния веса и развития сахарного диабета при нейролептической терапии шизофрении. Там же 22—28.

11.Allison D.B., Fontaine K.R., Heo M. et al. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia. J Clin Psychiat 1999; 60: 215—220.

12.Allison D.B.,Mentor J.M.,Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiat 1999; 156:

11:1686—1696.

13.Bai Y.M., Lin C.C., Chen J.Y. et al. Weight gain among patients on clozapine. Psychiatr Serv 1999; 50: 704—705.

ной антипсихотической фармакотерапии. В кн.: Современные проблемы психиатрической эндокринологии. M 2004; 22—45.

4.Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептиче- ская терапия. М: Медпрактика-М 2007; 312.

Acad Sci 1987; 499: 203—215.

15.Bustillo J.R., Buchanan R.W., Irish D., Breier A. Differential effect of clozapine on weight: a controlled study. Am J Psychiat 1996; 153: 817—819.

ков. Рос психиат журн 2004; 3: 47—51.

6.Лавин Л. Эндокринология. М 1999; 1128.

7.Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М 1996; 283.

8.Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М 2002; 47—81.

9.Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М 2002; 21.

10.Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии. Соц и клин психиат 2003; 13: 2: 162—172.

chotic Drugs: Need For Action. General Hospital Psychiatry 2000;

22:224—235.

17.Kinon B.J., Basson B.R. Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia. J Clin Psychiat 2001; 62: 92—100.

18.Masand P.S., Blackburn C.L., Ganguli R. et al. Weight gain associated with the use of antipsychotic medications. J Clin Psychiat 1999; Audiograph Series 2.

19.Newcomes J.W.,Haupt D.W. The metabolic effects of antipsychotic medications. Can J Psychiat 2006; 51: 8: 480—491.

20.Tandon R.,Halbreich U. The second-generation «atypical» antipsychotics: similar improved efficacy but different neuroendocrine side effects. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: Suppl 1: 1—7.