Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_09_04

Основными клиническими проявлениями паркинсонизма являются двигательные нарушения — гипокинезия, мышечная ригидность и тремор. Кроме того, обычно наблюдаются вегетативные нарушения и аффективные расстройства [2, 5, 9, 10, 13]. Среди последних преобладает депрессия. Дж. Паркинсон, описывая депрессию при этом заболевании, определял больного как «несчастного страдальца», но не «жаждущего освобождения или смерти». R. Mayeux и соавт. [21, 22] указывают на то, что возникновение депрессии при паркинсонизме не зависит от пола и возраста больно-

© Н.Д. Демчук, А.А. Шутов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:9:29—35

го, продолжительности заболевания, тяжести двигательного дефекта и терапии (в частности L-дофа), но отмечают определенную связь с когнитивными нарушениями. Того же мнения придерживаются и ряд других авторов [14, 19, 20].

Вместе с тем D. Aarsland и соавт. [11] и T. Tom и соавт. [27] установили, что выраженные аффективные расстройства при паркинсонизме чаще возникают в первые 3 года болезни, затем происходит личностная переработка ситуации заболевания и некоторая адаптация к двигательным дефектам. Кроме того, эти авторы, подчеркивая отсутствие корреляций между двигательными нарушениями и патологией эмоциональной сферы, а также клинической формой заболевания, считают возможным говорить об автономном механизме развития депрессии при паркинсонизме, хотя психофармакологическая коррекция интеллектуальных из-

менений и депрессии может приводить к улучшению функции двигательной сферы.

Одним из основных «виновников» депрессивных нарушений признаются серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) [3, 4]. Более 98% всего циркулирующего серотонина находится в тромбоцитах. Считается, что тромбоцит представляет собой периферическую модель нейрона, и высвобождение серотонина из нервных окончаний происходит по тому же мембранному принципу, что и в кровяных пластинках, но с участием нервного импульса [15].

Возникающая при паркинсонизме депрессия существенно снижает качество жизни больных. Поэтому постоянно предпринимаются попытки ее коррекции с помощью различных антидепрессантов. Однако данные, полученные в результате этих исследований, оказались весьма неоднозначными, и очевидна необходимость соответствующих контролируемых испытаний [16, 17].

Целью настоящего исследования явилось установление корреляций между выраженностью моторных проявлений и депрессией у больных паркинсонизмом при лечении их антидепрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) с учетом изменения содержания серотонина сыворотки крови.

Материал и методы

Обследовали 68 больных паркинсонизмом (39 женщин и 29 мужчин) в возрасте 42—78 лет (средний 62,5 года). В возрасте до 50 лет были 10 (15%) человек, от 51 года до 60 лет — 12 (17%), от 61 года до 70 лет — 27 (40%) и старше 71 года — 19 (28%).

Группу контроля составил 21 здоровый человек, сходных по возрасту и полу.

Диагноз болезни Паркинсона устанавливали в соответствии с Международными диагностическими критериями на основе клинических данных, а также с учетом результатов ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных артерий (УЗДГ БЦА) и компьютерной рентгеновской (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии. У 45 (66%) больных диагностирован идиопатический паркинсонизм (болезнь Паркинсона — БП), у 15 (19%) — симптоматический (СП),

ó8 (12%) — паркинсонизм плюс (П плюс)1. У 5 (7%) больных была дрожательная, у 24 (36%) — акинети- ко-ригидная, у 20 (29%) — дрожательно-ригидная и

ó19 (28%) — ригидно-дрожательная форма болезни. Лечение проводилось антидепрессантом профлу-

зак (флуоксетин) у 43 больных паркинсонизмом. Профлузак производится ОАО Химфармкомбинатом «Акрихин». Исследование было слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым. 25 пациентов получали препарат, содержащий 20 мг действующего вещества, 18 — плацебо. Препарат назначался в виде одинаковых капсул: по 1 капсуле утром в тече- ние 8 нед. Распределение больных носило случайный характер. Группы были репрезентативными по основ-

1 Согласно Международным критериям паркинсонизма, выделяемым особый его вид, обозначаемый «паркинсонизм плюс» — паркинсонизм, возникающий на фоне других дегенеративных заболеваний ЦНС (мультисистемная атрофия, надъядерный паралич и др.). В его клинической картине, кроме экстрапирамидных нарушений, имеются другие неврологические синдромы (пирамидный, можжеч- ковый и др.).

ным характеристикам заболевания. Обследование проводилось 2 раза — до и непосредственно после окон- чания лечения.

Двигательные нарушения оценивались с помощью стандартных оценочных шкал, применяемых при обследовании больных паркинсонизмом: 1) унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений паркинсонизма (УШБП) [5]: максимальная суммарная оценка составляет 203 балла, с учетом промежуточных сумм по подшкалам (1.1, 1.2, 2); 2) тестирования гипокинезии по Y. Langton и соавт. [5]: фиксировали скорость выполнения заданий в с; 3) определения стадии (0—5,0) паркинсонизма по M. Hoehn и M. Yahr [18]; 4) определения степени выраженности тремора по 4-балльной системе (подшкала 2 УШБП) с применением специальных тестов: рисование спирали, прямой линии (с выполнением обеими руками, оценкой почерка, peчи). Различали медленную, умеренную и быструю скорость прогрессирования паркинсонизма со сменой стадий за 5 лет и более, 2—5 лет и менее 2 лет соответственно [8].

Эмоциональные нарушения оценивали по субъективным и объективным психометрическим тестам с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS- A, HADS-D). Клинически выраженная степень тревоги и депрессии определялась суммой баллов более 7 (опросника депрессии Бека — BDI), при этом сумма баллов выше 11 говорила о значимой депрессии, и шкалы Монтгомери— Асберг для оценки депрессии (MADRS) с пороговым зна- чением ≥15 баллов.

Состояние вегетативной нервной системы оценивали при помощи вопросника, рекомендованного Республиканским центром вегетативной патологии: вегетативная дисфункция является значимой при ≥15 баллов.

Серотонин сыворотки крови определяли с помощью иммуноферментного анализа с применением стандартного набора реактивов серотонин ELISА.

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием непараметрического критерия достоверности Уилкоксона—Манна—Уитни (p). Корреляционный анализ проводили путем вычисления коэффициента Спирмана (r).

Результаты и обсуждение

Степень двигательного дефицита у больных паркинсонизмом в целом по группе до лечения по УШБП составила 68,7±23,01 балла, степень тревоги по шкале HADS-A —7,76±4,4 балла, уровень депрессии по шкале HADS-D — 9,32±3,4 балла, по шкале Бека — 19,08±9,3 балла, по шкале MADRS — 20,03±7,28 баллов, уровень вегетативной недостаточности по шкале вегетативного вопросника — 29,44±12,49 балла. Это свидетельствует о клинически значимом уровне тревоги, депрессии и вегетативной дисфункции в группе больных по сравнению с контрольной.

Содержание серотонина в сыворотке крови больных паркинсонизмом было достоверно (p=0,0003) ниже, чем в группе контроля (соответственно 189,14±80,63 и 271,98±92,86 нг/мл). Более низким оно было у мужчин, но различия по полу не были статистически достоверными. Содержание серотонина у больных было ниже такового у здоровых лиц во всех возрастных группах, но наиболее существенными эти различия были в группах моложе 50 и старше 70 лет. Это может свидетельствовать о выраженных изменениях в серотонинергической системе у лиц относительно молодого возраста уже в дебюте заболевания и об истощении ее функции у пожилых.

Перед тем как перейти к изложению особенностей разных видов паркинсонизма, отметим, что средний возраст больных к периоду начала болезни был при БП 58,9±1,7 года, при СП — 52,5±14,8 года, при П плюс — 47,3±10,8 года, а скорость прогрессирования заболевания соответственно — 2,24±0,7; 2,0±0,53 и 1,37±0,5.

Изученные нами показатели различались в группах больных с БП, СП и синдромом паркинсонизма (табл. 1). Так, при двух последних формах отмечены бóльшая скорость прогрессирования заболевания и выраженность психических расстройств. Наибольшая степень тяжести заболевания выявлена при постэнцефалитическом паркинсонизме (ПЭ) и мультисистемной атрофии (МСА), максимальная степень депрессии имела место при сосудистом паркинсонизме и П плюс. Содержание серотонина в сыворотке крови было ниже, чем в контрольной группе, при всех видах паркинсонизма, кроме ПЭ, с тенденцией к минимальному его содержанию у больных с МСА и при сосудистом паркинсонизме. При двух последних заболеваниях объем грубого органического поражения мозга был максимальным, что, вероятно, объясняет как биохимические, так и клинические особенности заболевания.

При дрожательной форме по сравнению с остальными формами парксинсонизма определялась наименьшая (р<0,05) степень тяжести заболевания — 42,0±22,2 балла по суммарной шкале УШБП, а также ее подшкалам (табл. 2). Значимо большей была степень депрессии (по шкале HADS) при акинетикоригидной форме по сравнению с дрожательной (р=0,009) и ригидно-дрожательной (р=0,031).

Полученные данные согласуются со сведениями A. Anguenot и соавт. [12], что депрессия чаще встреча- ется у пациентов с акинетическими или смешанными формами паркинсонизма, а выраженность так называемых аксиальных симптомов заболевания (постуральная неустойчивость, аксиальная ригидность), сниженная способность к выполнению точных, бы-

стрых движений кистью руки более значимы у больных с депрессией. Это отмечали и другие исследователи [7, 11, 17, 25, 26].

Уровень серотонина в сыворотке крови в группе из 43 больных с акинетико-ригидной и ригидно-дро- жательной формами заболевания, в клинической картине которых преобладала мышечная ригидность, составил 175,15±70,13 нг/мл. Он в этом случае отли- чался от контроля (271,98±92,86 нг/мл) с большей степенью достоверности (р<0,0001), чем в группе из 25 пациентов с преобладанием дрожания (р=0,046)

— 213,93±93,10 нг/мл. Указанные закономерности более четко выступили при БП, что также подтверждает данные, имеющиеся в литературе [1, 6].

Проведенные ранее E. Miyawaki [23] эксперименты с разрушением верхнего отдела ствола мозга показали гомолатеральное снижение серотонина в стриатуме с возникновением контралатерального тремора покоя, позволившее автору утверждать, что серотонин принимает участие в формировании тремора. По нашим данным, степень тяжести тремора при паркинсонизме довольно четко коррелирует с уровнем тревоги и содержанием серотонина в сыворотке крови: при выраженном треморе (4—5 балла) содержание серотонина в сыворотке крови возрастает практически до нормального уровня. При этом определяется тенденция к снижению тяжести двигательного дефицита, а также уровня тревоги и депрессии в группе больных с легким тремором (1—2 балла) по сравнению с группой больных без тремора (рис. 1).

Прогрессирование заболевания, оценивавшееся по шкале M. Hoehn и M. Yahr [18], характеризовалось достоверным (р<0,005) увеличением степени двигательного дефицита (r=0,83), депрессии (r=0,48) и вегетативной недостаточности (r=0,15). Не было выявлено значимых различий в содержании серотонина в зависимости от стадии паркинсонизма (r=–0,04), но имелась тенденция к его повышению от 1-й (189,5±83,54 нг/мл) ко 2-й (194,89±72,78 нг/мл) стадиям с последующим выраженным снижением до

179,22±94,03 нг/мл при 3—5-й стадиях. Аналогичная тенденция наблюдалась и при увеличении степени тяжести паркинсонизма по УШБП.

Повышение степени тревоги до субклинической у больных паркинсонизмом ассоциировалось с усугублением тяжести двигательных симптомов и уровня депрессии. Эти корреляции становились менее достоверными при дальнейшем нарастании тревоги, при этом низкое содержание серотонина имело отчетливую тенденцию к повышению.

Таким образом, при всех видах паркинсонизма в крови определялся дефицит серотонина, но относительно бóльшая его концентрация совпадала с более высоким уровнем тревоги и выраженным тремором и, напротив, с меньшей степенью гипокинезии и ригидности. Это, очевидно, указывает на «расходование» серотонина в процессе компенсации акинезии и ригидности, и, напротив, увеличение его содержания при нарастании дрожания может косвенно сви-

детельствовать о его роли в формировании этого симптома.

Нарастание степени депрессии у больных сопровождалось достоверным усугублением двигательного дефицита, особенно значимым при выраженной депрессии (табл. 3). Содержание серотонина изначально достоверно более низкое, чем в контроле, имело тенденцию к некоторому повышению при субклиниче- ской депрессии, а затем вновь снижалось до более низких показателей — 183,39±79,42 нг/мл, чем у здоровых лиц — 271,98±92,86 нг/мл (p<0,005). Это явление может быть объяснено включением механизмов компенсации и активацией запасных пулов серотонина на начальном этапе формирования аффективных расстройств.

Вопреки утверждениям многих авторов [19, 20, 24], в нашем исследовании выявлены определенные корреляции степени тяжести паркинсонизма и уровня аффективных расстройств. Это может быть связа-

но не только с эндогенными, нейротрансмиттерными перестройками, но и со стрессом, обусловленным трудностями нарушенной социальной адаптации (бытовые проблемы, изменение качества жизни и т.п.). Влияние социальных факторов, наличие хронического психогенного дистресса могут объяснить отсутствие ожидавшейся нами более четкой сопряженности степени депрессии с уровнем серотонина.

Таким образом, нами выявлена определенная причастность серотонинового пути к формированию моторных и депрессивно-тревожных симптомов паркинсонизма, что может иметь значение для

выбора методом лечения данного заболевания. Это прежде всего касается средств, влияющих на состояние обмена серотонина. Соответствующие данные, касающиеся лечения профлузаком, мы приводим ниже.

Через 8 нед терапии у больных паркинсонизмом, принимавших как профлузак, так и плацебо, не было отмечено изменений показателей по шкале M. Hoehn и M. Yahr. У пациентов из группы плацебо не выявлено достоверных сдвигов по УШБП как суммарных показателей, так и отдельных ее подшкал (табл. 4), а при исследовании гипокинезии отмечалась даже существенная (p<0,05) отрицательная динамика (табл. 5).

У больных паркинсонизмом, принимавших профлузак, наступило достоверное уменьшение как суммарного балла УШБП, так и суммы баллов ее подшкал, свидетельствующее о положительной динамике в выраженности двигательных симптомов (см. табл. 4). Степень гипокинезии в наблюдениях этой группы достоверно уменьшилась (p<0,05) по всем тестам (см. табл. 5). Выраженность тремора не менялась в группе больных, получавших плацебо, а в группе больных, принимавших профлузак, наступило значимое усиление тремора.

Отсутствие динамики в степени выраженности депрессии либо существенная ее отрицательная направленность, в частности по шкалам Бека и Монт- гомери—Асберг (р=0,04, р=0,004), отмечены в группе больных, получавших плацебо, в то время как у пациентов, получавших профлузак, наблюдалось достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности депрессии по всем шкалам (табл. 6). Уровень тревоги не менялся ни в одной из групп.

В группе плацебо изменения содержания сывороточного серотонина не произошло, в группе, получавшей профлузак, отмечалось существенное его снижение (рис. 2). Указанный феномер был обнаружен ранее P. Celada и соавт. [15] при лечении СИОЗС пациентов с эндогенной депрессией, которые отме-

тили снижение как сывороточного, так и тромбоцитарного серотонина.

Таким образом, при лечении больных паркинсонизмом выявлены отчетливые различия в терапевтическом эффекте у пациентов, получавших действующее вещество и принимавших плацебо. В группе плацебо после лечения не происходило изменений как в моторной, так и в аффективной сферах, и, напротив, в связи с прогрессированием патологиче- ского процесса наблюдалось ухудшение состояния некоторых больных. В группе больных, принимавших профлузак, помимо субъективного улучшения самочувствия, отмечалось улучшение моторного статуса, особенно в отношении снижения выраженности явлений гипокинезии и мышечной ригидности, а также депрессии. Учитывая механизм действия использованного препарата — его принадлежность к СИОЗС, есть основание полагать, что указанные клинические сдвиги могут быть связаны с изменением обмена серотонина на уровне синапсов головного мозга.

Мы полагаем, что прием больными паркинсонизмом даже с легкой степенью депрессии антидепрессантов из группы СИОЗС позволит отсрочить назна- чение либо повышение дозы противопаркинсониче- ских препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Алеуов Ш.А. Клинико-биохимическое исследование (содержание серотонина в крови) при некоторых экстрапирамидных синдромах: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ташкент 1990;170.

2.Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Этиология и патогенез болезни Паркинсона. Рус мед журн 2001;4—9.

3.Бархатова В.П., Завалишин И.А. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии. Журн неврол и психиат 2004;204:8:88—80.

4.Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, ле- чение). М: МИА 2002;160.

физиологических показателей и содержания серотонина в крови у больных паркинсонизмом. Журн неврол и психиат 1988;108:10:50—52.

7.Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: клинико-нейропсихо- логическое исследование. Неврол и психиат 2002;202:5:21—28.

8.Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом: Автореф. дис. ... ä-ðà ìåä. íàóê. Ì 1996;45.

9.Федорова Н.В., Ким И.П. Лечение болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2002;202:2:68—72.

10.Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т. Паркинсонизм: клиника, диагноз и дифференциальный диагноз. Рус мед журн 2002;202:10:12— 13.

11.Aarsland D., Karlsen K. Neuropsychiatric aspects of Parkinson’s disease. Curr Psychiat Rep 1999;1:1:61—68.

12.Anguenot A., Loll P.Y., Neau J.P. et al. Can J Neurol Sci 2002;29:2:139—146.

13.Bader J.P., Hell D., Fortschr J. Parkinson syndrome and depression. Neurol Psychiat 1998;66:7:303—312.

14.Burn D.J. Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of depression associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17:3:445—454.

15.Celada P., Dolera M., Alvarez E., Artigas F. Effects of acute and chronic treatment with fluvoxamine on extracellular and platelet serotonin in the blood of major depressive patients. Relationship to clinical improvement. J Affect Dis 1992;25:4:243—249.

1999;28:7:694—698.

18.Hoen M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:79—85.

19.Huber S.,Paulson G.,Shuttleworth E. Relationship of motor symptoms, intellectual impairment, and depressionin Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1988;51:855—858.

20.Krzystanek E. et al. Depression in parkinson’s disease — relationships between depression and motor disability.Internation congres on PD, XIV. 2001;Abstract: P-WE-344.

21.Mayeux R., Stern Y., Rosen J., Leventhal J. Depression, intellectual impairment, and Parkinson disease. Neurology 1981;31:645—650.

22.Mayeux R., Stern Y., Cote L., Williams J. Altered serotonine methabolism in depressed patienys with Parkinson’s disease. Neurology 1984;34:642—645.

23.Miyawaki E., Yasmin M., William C. Serotonin, dopamine and motor effects in Parkinson’s disease. J Clin Neuropharmacol 1997;20:300— 310.

24.Olanow C.O., Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann Rev Neurosci 1999;22:123—144.

25.Starkstein S., Petracca G., Chemetinski E. et al. Depression in classic versus akinetic-rigid Parkinson’s disease. Mov Dis 1998;13:1:29— 33.

26.Tandberg E., Larsen J., Aarsland D. et al. Risk factors for depression in Parkinson’s disease. Arch Neurol 1997;54:5:625—630.

27.Tom T., Cummings J. Depression in Parkinson’s disease. Pharmacological characteristics and treatment. Drugs Aging 1998;12:1:5—74.