Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_03

Эпилепсия — одно из самых частых и серьезных неврологических заболеваний. Во второй половине XX века благодаря разработке ряда новых и эффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), был совершен прорыв в ее лечении. В настоящее время, согласно авторитетным данным M. Brodie и P. Kwan [6], пациенты с вновь диагностированной эпилепсией достигают ремиссии при лечении первым или вторым АЭП примерно в 60% случаев, в остальных 40% констатируется высокий риск развития резистентной эпилепсии. К «классическим» предикторам неэффективности лечения относится симптоматическая этиология, фокальная эпилептиформная активность на ЭЭГ, большая частота приступов в начале заболевания, отсутствие быстрого ответа на терапию АЭП, отставание в психическом развитии, очаговые неврологические нарушения [11, 13, 15, 20]. С неблаго-

© Коллектив авторов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:16—20

приятным прогнозом ассоциируются также фокальные приступы, сочетание различных видов припадков, атипичные фебрильные судороги в анамнезе [8, 18, 19]. Возраст пациентов к периоду дебюта заболевания также играет прогностическую роль — риск развития резистентной эпилепсии минимален в возрастном интервале 3 года — 10 лет [16]. Напротив, начало эпилепсии в раннем детском или подростковом возрасте является неблагоприятным прогности- ческим фактором [14, 19]. Данные о частоте достижения ремиссии у пациентов с эпилепсией широко варьируют, что, очевидно, обусловлено методологическими различиями и несопоставимыми контингентами больных в разных исследованиях. В ряде случаев в клинической картине заболевания встречается временное прекращение приступов (спонтанное или в результате приема АЭП) с последующим рецидивом

— нетерминальная ремиссия (НТР) [9, 22]. Клини- ческая практика показывает, что НТР нередко трактуется врачами как полное излечение эпилепсии, служит причиной отмены АЭП и обусловливает ошибки

в тактике ведения больных и анализе результатов ле- чения.

Целью настоящей работы было изучение клини- ческих особенностей и прогноза эпилепсии у пациентов с НТР.

Материал и методы

Среди 758 пациентов с эпилепсией, обратившихся за специализированной помощью, был выявлен 121 больной с НТР (61 мужчина, 60 женщин) в возрасте от 19 до 74 лет. Возраст пациентов на момент начала заболевания варьировал от первых дней жизни до 66 лет. Длительность течения эпилепсии составляла от 2 до 50 лет. Длительность катамнестического наблюдения была от 1 года до 5 лет (в среднем 2,5 года).

Обследование включало клинический и неврологический осмотр, обычную запись ЭЭГ и/или ЭЭГвидеомониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы, по показаниям — определение концентрации АЭП в плазме крови.

Всем пациентам была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия АЭП. Частоту приступов оценивали на основании дневников приступов, самостоятельно заполняемых больными.

НТР констатировали у пациентов при полном прекращении приступов сроком на 6 мес и более с последующим рецидивом.

Результаты и обсуждение

Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) были диагностированы у 18 (14,9%) больных, криптогенная или симптоматическая височная эпилепсия (ВЭ) — у 38 (31,4%), лобная (ЛЭ) — у 32 (26,4%), теменная — у 1 (0,8%), мультифокальная — у 1 (0,8%), криптогенная или симптоматическая фокальная эпилепсия с неустановленной локализацией эпилептического очага (НЛЭ) — у 31 (25,6%). Соотношение пациентов с генерализованными и фокальными формами эпилепсии (14,9 и 85,1% соответственно) было типичным для взрослых, у которых фокальные эпилепсии существенно преобладают по частоте над генерализованными [2]. Далее за 100% принимается количество пациентов в каждой группе.

Количество мужчин и женщин среди больных ИГЭ было равным (по 9 человек). Возраст пациентов в период дебюта заболевания варьировал от 5 до 19 лет (в среднем — 13 лет). Самой частой формой ИГЭ среди обследованных была ювенильная миоклониче- ская эпилепсия (ЮМЭ) — у 7 (38,9%) из 18, что согласуется с данными Г. Броуна и Д. Холмса [1], согласно которым ЮМЭ — очевидно, самая частая форма ИГЭ у взрослых. Реже встречалась эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами (ГСП) — у 6 (33,3%), ювенильная абсанс-эпилепсия (ЮАЭ) — у 4 (22,2%) и детская абсанс-эпилепсия (ДАЭ) — у 1 (5,6%). Эпилептиформная активность на ЭЭГ была обнаружена у 15 (88,3%) пациентов, патологии при проведении МРТ не было выявлено ни в одном случае. Спонтанная ремиссия была констатирована у 6 (33,3%) пациентов, меди-

ЭПИЛЕПСИЯ

каментозная — у 12 (66,7%), среди них при применении вальпроатов — у 10, карбамазепина — у 2. На момент рецидива 15 (88,3%) пациентов получали неадекватную терапию (не содержащую правильно подобранный АЭП в антиконвульсивной дозе). Провоцирующим приступы фактором служило недосыпание — у 2 (11,1%), снижение дозы или отмена АЭП

— у 5 (27,8%), в остальных случаях рецидив приступов был спонтанным. Срыв ремиссии манифестировал абсансами — у 2 (11,1%), миоклониями — у 6 (33,3%), ГСП — у 10 (55,6%) больных. После коррекции лечения длительная ремиссия (в течение всего времени наблюдения) была достигнута у 12 (66,7%) пациентов, единичные абсансы или миоклонии (не чаще нескольких в год) наблюдались у 6 (33,3%).

Среди 38 пациентов с ВЭ соотношение мужчин и женщин также было равным (по 19). Возраст пациентов к периоду дебюта заболевания варьировал от 7 мес до 56 лет, длительность течения болезни — от 2 до 39 лет. Симптоматический характер заболевания был объективизирован при проведении МРТ у 17 (44,7%) пациентов, у остальных эпилепсия трактовалась как криптогенная (предположительно симптоматическая). Фокальная эпилептиформная активность по данным ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинга выявлялась у 21 (55,2%) больного. Большинство пациентов имели комбинацию фокальных и вторично генерализованных судорожных приступов (ВГСП) — 23 (60,5%) из 38. Изолированные ВГСП были диагностированы у 10 (26,3%) больных, изолированные фокальные приступы — у 5 (13,2%). Частота приступов у пациентов с изолированными ВГСП была достоверно ниже, чем у лиц с фокальными приступами или комбинацией фокальных приступов и ВГСП (p<0,001). Спонтанная ремиссия была констатирована у 15 (39,5%) пациентов, медикаментозная — у 23 (60,5%), из них при применении карбамазепина —

ó11, топирамата — у 3, леветирацетама — у 2, вальпроата — у 1, комбинации нескольких препаратов —

ó6. Адекватную терапию на момент рецидива получа- ли 20 (52,6%) обследованных, из них у 10 (26,3%) приступы были вызваны снижением дозы либо отменой препарата, у 1 (2,6%) — приемом алкоголя, у 9 (23,7%) пациентов срыв ремиссии не мог быть объяснен провоцирующими факторами. Среди 18 (47,4%) пациентов с неадекватной терапией на момент рецидива он был спонтанным во всех случаях. После коррекции терапии свободными от приступов стали 12 (31,6%) больных, вероятность достижения ремиссии была достоверно выше у лиц с изолированными ВГСП (p<0,05).

Группу больных с ЛЭ составили 32 человека (15 мужчин, 17 женщин) в возрасте от 20 до 69 лет и длительностью течения заболевания от 3 до 50 лет. Структурные изменения выявлялись при проведении МРТ у 14 (43,8%) пациентов, эпилептиформная активность по данным ЭЭГ/ЭЭГ-видеомониторинга —

ó23 (71,9%). В клинике заболевания изолированные ВГСП наблюдались у 17 (53,1%) пациентов, фокальные приступы — у 4 (12,5%), комбинация фокальных приступов и ВГСП — у 11 (34,4%). Таким образом, изолированные ВГСП при ЛЭ встречались достоверно чаще, чем при ВЭ (p<0,05). Спонтанная и медика-

ментозная ремиссия встречалась в данной группе пациентов с одинаковой частотой (по 16 человек). Адекватную терапию на момент рецидива получали 19 (59,4%) пациентов, у 4 (12,5%) из них рецидив был обусловлен снижением или отменой лечения. Среди 13 (40,6%) пациентов с неадекватной терапией в 2 (6,3%) случаях приступы были спровоцированы алкоголем. После коррекции терапии за период катамнестического наблюдения свободными от приступов стали 9 (28,1%) пациентов, благоприятный исход чаще встречался у пациентов с изолированными ВГСП (p<0,1).

В группу больных с НЛЭ вошел 31 пациент (17 мужчин, 14 женщин) в возрасте от 18 до 74 лет и длительностью течения заболевания от 3 до 50 лет. В эту группу были включены больные с невозможностью локализации эпилептогенного очага после проведения клинического осмотра, ЭЭГ и МРТ вследствие неинформативности или противоречивости результатов обследования. Структурные изменения выявлялись при проведении МРТ у 6 (19,4%) пациентов, эпилептиформная активность по данным ЭЭГ/ ЭЭГ-видеомониторинга — у 9 (29%). Заболевание проявлялось изолированными ВГСП у 19 (61,3%) больных, в остальных случаях отмечалось сочетание фокальных приступов и ВГСП. Спонтанная ремиссия была констатирована у 21 (67,7%) обследованного, медикаментозная — у 10 (32,3%). Адекватную терапию на момент рецидива получали 16 (51,6%) пациентов, у 3 из них рецидив был обусловлен снижением дозы либо отменой препарата, у 1 — депривацией сна. Среди 15 (48,4%) больных, получавших на момент рецидива неадекватную терапию, в 2 случаях рецидив был обусловлен приемом алкоголя.

У обследованных нередко наблюдалась спонтанная ремиссия (самопроизвольное прекращение приступов при отсутствии лечения или приеме заведомо неантиконвульсивных доз АЭП и/или недифференцированной нейрометаболической терапии). Она составляла у пациентов с ИГЭ 33,3%, с ВЭ 39,5%, с ЛЭ 50% и с НЛЭ 66,7%. Различия были достоверными между группами ИГЭ и НЛЭ (p<0,05). Согласно полученным данным, спонтанное прекращение приступов наиболее характерно для пациентов с редкими изолированными ГСП, количество которых увеличи- валось схожим образом (33,3% в группе больных с ИГЭ, 26,3% — с ВЭ, 53,1% — с ЛЭ, 61,3% — с НЛЭ).

Среди пациентов с ИГЭ ювенильная эпилепсия с полиморфным фенотипом, объединяющая, согласно новому варианту классификации эпилепсий и эпилептических синдромов комиссии по терминологии и классификации Международной противоэпилепти-

ческой лиги (2001), ЮМЭ, ЮАЭ и эпилепсию с изолированными ГСП (цит. по [4]), была выявлена у 17 пациентов из 18. При этом очевидно генетически детерминированном заболевании приступы рецидивируют при отмене лечения более чем в 75% случаев, что обусловливает необходимость пожизненного приема АЭП [1].

Спровоцированные недосыпанием, снижением дозы препарата или спонтанные приступы наблюдались в подавляющем большинстве случаев у пациентов с неадекватной терапией. После коррекции лече- ния полностью свободными от приступов стали 2/3 больных, что служит подтверждением хорошего ответа пациентов с ИГЭ на медикаментозную терапию. В случае персистирования на фоне адекватного лече- ния единичных абсансов и/или миоклоний, существенно не влияющих на качество жизни пациентов, по нашему мнению, увеличение дозы принимаемых АЭП до максимально переносимой является нецелесообразным в связи с отсутствием перспективы отмены АЭП после достижения ремиссии и развитием серьезных побочных эффектов при приеме АЭП в субтоксических и токсических дозах.

Пациентов с симптоматическими и предположительно симптоматическими формами фокальной эпилепсии можно было разделить на 3 группы: с редкими (как правило, изолированными ВГСП) приступами (олигоэпилепсия), медикаментозной ремиссией после назначения нового АЭП и длительным спонтанным прекращением приступов, часто соответствующим по времени позднему детскому, подростковому и юношескому возрасту (табл. 1).

Группы достоверно не различались по частоте выявления патологических изменений на ЭЭГ и МРТ, а также достижения ремиссии (p>0,05). Низкий процент адекватной терапии у пациентов с олигоэпилепсией и длительной спонтанной ремиссией, по-види- мому, объясняется продолжительными периодами отсутствия приступов (табл. 2).

Олигоэпилепсия была диагностирована у 37 пациентов. У пациентов из этой группы часто встреча- лись изолированные ВГСП (73%), что достоверно отличало их от группы пациентов с медикаментозной ремиссией (p<0,001) и длительной спонтанной ремиссией (p<0,05). До момента обращения за специализированной помощью не получали АЭП 12 (32,4%) пациентов, неадекватная терапия проводилась у 21 (56,8%). После коррекции лечения ремиссия была достигнута у 14 (37,8%) пациентов, приступы персистировали у 23 (62,2%), в том числе спровоцированные депривацией сна или снижением дозы АЭП у 5 (13,5%). Можно предположить, что при более дли-

тельном катамнестическом наблюдении количество больных с рецидивом приступов на фоне приема адекватных доз АЭП возрастет. По нашему мнению, «формальное» лечение неантиконвульсивными дозами АЭП у больных с олигоэпилепсией не имеет смысла. Учитывая, что терапия всеми современными АЭП является симптоматической и ее влияние на процесс эпилептогенеза отсутствует или не доказано, в слу- чае «допустимости» редких и субъективно недраматичных приступов от медикаментозного лечения можно воздержаться. В случае категорической неприемлемости приступов для пациента терапию следует начинать с адекватных доз АЭП с минимальным потенциалом побочных эффектов, учитывая перспективу многолетнего (возможно, пожизненного) их приема. Судить об эффективности проводимой терапии можно лишь по результатам многолетнего катамнестического наблюдения.

Самая многочисленная группа включала 46 больных с медикаментозной ремиссией (имеющей четкую причинно-следственную связь с назначением АЭП). Для пациентов из этой группы было характерно наличие фокальных приступов или их сочетание с ВГСП, высокая частота приступов (более 1 в месяц

— у 29 (63%)). Длительность ремиссии составляла обычно от 6 до 12 мес и продолжалась более 1 года лишь у 10 (21,7%) пациентов.

Симптоматические и криптогенные фокальные эпилепсии составляют 60—80% среди всех эпилепти- ческих синдромов у взрослых и отличаются серьезным прогнозом [2]. Терминальная ремиссия при применении АЭП достижима примерно у 1/3 пациентов [3, 22]. Кратковременное прекращение приступов, в том числе и обусловленное применением АЭП, при данных формах эпилепсии не влияет на долгосроч- ный прогноз. Частота и тяжесть приступов, определившись в начале болезни, обычно остается стабильной у большинства пациентов [5].

Длительная спонтанная ремиссия отмечалась в анамнезе у 18 пациентов. Прекращение приступов было спонтанным во всех случаях и длилось менее 5 лет у 6 (33,3%) больных, от 6 до 10 лет у 5 (27,8%),

более 11 лет у 7 (38,9%). У 13 (72,2%) из 18 пациентов перерыв в приступах приходился на поздний детский, подростковый и юношеский возраст с рецидивом в возрастном интервале от 13 лет до 21 года.

Спонтанное прекращение приступов у больных с фокальными эпилепсиями было описано С. Spooner

èсоавт. [22], которые при длительном катамнестиче- ском наблюдении 62 детей с впервые выявленной ВЭ у 15 (24,2%) констатировали в общей сложности 22 нетерминальных ремиссии длительностью от 1 года до 7 лет. S. Fauser и соавт. [9] среди 120 пациентов с фокальными кортикальными дисплазиями в 17% слу- чаев отмечали эпизоды, свободные от приступов длительностью 1 год и более. Прекращение приступов в позднем детском и юношеском возрасте, возможно, обусловлено процессами созревания головного мозга. Так, по данным R. Jacobs и соавт. [10], повреждения головного мозга, полученные в среднем детском возрасте, отличаются наиболее благоприятным прогнозом, что объясняется большими возможностями для компенсации в этот период, характеризующийся пиком синаптогенеза и развитием дендритного дерева. С другой стороны, период отсутствия приступов, называемый также латентным периодом или периодом эпилептогенеза, очевидно, характеризуется множественными структурными и функциональными изменениями в веществе мозга, которые не могут быть изучены у людей, так как для анализа обычно доступны лишь удаленные на операции ткани мозга у больных с уже сформировавшейся резистентной эпилепсией [12].

Вероятность рецидива приступов после успешной терапии АЭП оценивалась многими исследователями. В частности, по данным P. Camfield и соавт. [7], частота рецидива приступов среди детей с 1—4-лет- ней ремиссией после отмены АЭП составила 30%. Сопоставимые данные были получены и M. Sillanpaa

èсоавт. [21], констатировавшими рецидив приступов у 37% пациентов с ремиссией, закончивших лечение. Вероятность рецидива приступов у пациентов с эпилепсией, достигших ремиссии и прекративших прием АЭП была обобщена D. Schmidt и W. Loscher [17]

ЛИТЕРАТУРА

1.Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с англ. М: Бином 2006.

2.Котов С.В., Рудакова И.Г., Котов А.С., Белова Ю.А. Оптимизация ведения больных эпилепсией в Московской области. Научная Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиниче- ская нейрофизиология», 6-я: Материалы. Гурзуф 2004; 26—27.

3.Мухин К.Ю. Височная эпилепсия. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей. Под. ред. А.С. Петрухина. М: Медицина 2000.

4.Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: определение, классификация. Атлас электро-клинической диагностики. М: Альварес Паблишинг 2004.

5.Blume W.T. The progression of epilepsy. Epilepsia 2006; 47: Suppl 1: 71—78.

6.Brodie M.J., Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002; 58: Suppl 5: 2—8.

7.Camfield P., Camfield C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy. Neurology 2005; 64: 6: 973—975.

8.Cockerell O.C., Johnson A.L., Sander J.W., Shorvon S.D. Prognosis of epilepsy: a review and further analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia 1997; 38: 1: 31—46.

9.Fauser S., Huppertz H.J., Bast T. et al. Clinical characteristics in focal cortical dysplasia: a retrospective evaluation in a series of 120 patients. Brain 2006; 129: Pt 7: 1907—1916.

10.Jacobs R., Harvey A.S., Anderson V. Executive function following focal frontal lobe lesions: impact of timing of lesion on outcome. Cortex 2007; 43: 6: 792—805.

11.Kwong K.L., Sung W.Y., Wong S.N., So K.T. Early predictors of medical intractability in childhood epilepsy. Pediat Neurol 2003; 29: 1: 46—52.

12.Majores M., Schoch S., Lie A., Becker A.J. Molecular neuropathology of temporal lobe epilepsy: complementary approaches in animal models and human disease tissue. Epilepsia 2007; 48: Suppl 2: 4—12.

13.Oskoui M., Webster R.I., Zhang X., Shevell M.I. Factors predictive of outcome in childhood epilepsy. J Child Neurol 2005; 20: 11: 898—904.

14.Peters A.C., Brouwer O.F., Geerts A.T. et al. Randomized prospective study of early discontinuation of antiepileptic drugs in children with epilepsy. Neurology 1998; 50: 3: 724—730.

15.Ramos-Lizana J., Cassinello-Garcia E., Carrasco-Marina L.L. et al.

Seizure recurrence after a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Epilepsia 2000; 41: 8: 1005—1013.

16.Ramos-Lizana J., Cassinello-Garcia E., Carrasco-Marina L. et al.

Remission of epilepsy after onset of antiepileptic treatment: a prospective study in childhood. Rev Neurol 2001; 33: 11: 1021—1026.

17.Schmidt D., Loscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurol Scand 2005; 111: 5: 291—300.

18.Shinnar S., Berg A.T., Moshe S.L. et al. Risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Pediatrics 1990; 85: 6: 1076—1085.

19.Shinnar S., Berg A.T., Moshe S.L. et al. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Ann Neurol 1994; 35: 5: 534—545.

20.Sillanpaa M. Remission of seizures and predictors of intractability in long-term follow-up. Epilepsia 1993; 34: 5: 930—936.

21.Sillanpaa M., Schmidt D. Prognosis of seizure recurrence after stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients: A long-term popu- lation-based study of childhood-onset epilepsy. Epilepsy Behav 2006;

8:4: 713—719.

22.Spooner C.G., Berkovic S.F., Mitchell L.A. et al. New-onset temporal lobe epilepsy in children: lesion on MRI predicts poor seizure outcome. Neurology 2006; 67: 12: 2147—2153.