Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_03_11

Понятие «эпилептический абсанс» ввел в 1824 г. L. Calmeil [9]. Он обозначал им кратковременные эпизоды потери сознания у больных эпилепсией. Однако описание абсансного типа припадков появилось зна- чительно раньше: S. Tissot в 1770 г. [39] сообщил о наблюдениях мгновенных выключений сознания и прекращения речи в сочетании с легкими движениями глаз. J. Delasiauve в 1854 г. [11] определил абсанс как внезапную потерю сознания продолжительностью в несколько секунд, проявляющуюся неподвижностью больного, отсутствующим выражением и бледностью лица. Важным в изучении абсанса следует считать 1935 г., когда супруги Gibbs совместно с W.Lennox [15] сообщили о возникновении при абсансе на фоне нормальной ЭЭГ генерализованной синхронной и симметричной пик-волновой активности.

В настоящее время с клинических позиций различают простые абсансы, когда больные напоминают «статую с пустым взглядом» [12], и сложные, при которых эта картина дополняется другими проявлениями: генерализованными миоклониями (абсанс с миоклониями), миоклоническими подергиваниями век (миоклония век с абсансами), элементарными автоматизмами (абсанс с автоматизмами), вегетативный абсанс (с упусканием мочи), либо выпадением постурального тонуса и падением больного (атони- ческий абсанс).

Электроэнцефалографически различают типичный абсанс — генерализованные синхронные и симметричные разряды пик-волн частотой 3 в 1 с и атипич- ный — с меньшей либо большей 3 Гц частотой спайкволн (варьирующий абсанс) и не столь выраженной синхронностью или симметричностью разрядов.

Абсанс относят к генерализованным (первичногенерализованным) эпилептическим припадкам, а абсансные формы эпилепсии — к идиопатическим эпилепсиям.

Важнейшим вкладом в исследование абсансов явилось изучение их экспериментальных моделей [19],

âтом числе генетических [10, 18].

Ñклинических позиций абсансная эпилепсия представляет собой наиболее яркую форму идиопатической эпилепсии, характеризуется абсолютной возрастной зависимостью, имеет относительно благоприятный прогноз, контролируется определенными противоэпилептическими препаратами. Ранее в качестве последних использовались сукцинимиды и оксазолидиндионы, в настоящее время в основном

© В.А. Карлов, 2005

применяют вальпроаты, хотя и сукцинимиды полностью не утратили значения.

С нейрофизиологических позиций абсансные формы эпилепсии интересны тем, что имеют патогномоничный электроэнцефалографический коррелят абсансного приступа — генерализованный, синхронный и симметричный разряд спайк-волн частотой 3 в 1 с (типичный абсанс).

Кардинальным фактом следует считать установление принципиально разной физиологической роли спайка и следующей за ним медленной волной. Уже в 1959 г. Н. Gastaut и M. Fischer-Willams [13] представили доказательства того, что спайк отражает возбуждающий, а медленная волна — ингибиторный постсинаптический потенциал. В последующем это нашло полное подтверждение: во время спайка зарегистрировано заметное повышение разрядов нейронов таламуса и неокортекса, а во время волны разряды уменьшаются до нуля [7, 25].

На пенициллиновой модели эпилепсии у кошек, а также генетической абсансной эпилепсии у крыс подтверждено, что увеличенный спайк отражает суммированный возбуждающий постсинаптический потенциал, а следующая за ним волна связана с гиперполяризацией в течение 200—300 мс [7, 26, 33]. Сей- час считается, что послеспайковая ингибиторная волна опосредуется ГАМК-ергическими механизмами таламических релейных клеток. Это доказано по крайней мере по отношению к грызунам [8]. Последнее в свою очередь связано с преобладанием в ретикулярных таламических нейронах низкопорогового Т-типа Са2+ тока, опосредующего разряды потенциалов действия, что в свою очередь индуцирует ГАМКÀ- è ÃÀÌÊÂ-модулируемое гиперполяризационное ингибирование постсинаптических потенциалов в релейных таламических нейронах [17]. При этом основную роль поддержания спайк-волнового ритма 3 Гц имеет механизм ГАМКÂ, что показано у крыс генетической линии абсансной эпилепсии [37]. Однако инъекция в таламические релейные ядра агонистов как ГАМКÀ-, òàê è ÃÀÌÊÂ-рецепторов повышает длительность спайкволновых разрядов, в то время как инъекция антагонистов подавляет эту активность [10]. Поэтому механизм реально сводится к продуцированию ГАМКÀ- è ÃÀÌÊÂ- трансмиссией опосредованного К+ гиперполяризационного постсинаптического потенциала.

Аналогично человеку, у которого идиопатические абсансные формы эпилепсии абсолютно преобладают в детском и подростковом возрасте, повышение Т-типа Са2+ тока в таламических нейронах, с которыми некоторые исследователи связывают спайк-вол-

новые разряды у крыс данной линии наблюдается только у юных животных.

Поскольку это подтверждено не всеми исследователями, существует предположение о значении другого механизма — персистенции Na+ тока в талами- ческих нейронах [21].

В то же время с самого начала постановки проблемы абсансов, по крайней мере с классических позиций, до сих пор даже адекватно не сформулирована другая сторона вопроса: если пейсмекером при абсансе является таламус, то какова роль мозговой коры в механизме абсанса? Нами еще в 80-е годы прошедшего столетия была поставлена проблема возможного экстраталамического запуска абсанса со стороны корковых очагов. Уже первые экспериментальные исследования показали, что абсанс с пик-волновой активностью 3 в 1 с у кошек и обезьян может быть вызван билатеральной аппликацией конвульсанта на лобную кору [23]. Было также убедительно показано кортикальное происхождение эпилептиформной активности у бабуинов рода papio-papio с генетической моделью фотосенситивной генерализованной эпилепсии и ЭЭГ-паттерном спайк-волновых разрядов 3 Гц [29].

Устранить это противоречие пытались с позиции кортико-ретикулярной теории [16]. Привлечение последней тем не менее скорее отвечает на вопрос о пейсмекере, чем об очаге.

Данные, которые имеются на сегодняшний день, не укладываются в указанную концепцию. В определении идиопатической эпилепсии указывается, что это не та эпилепсия, причины которой мы не знаем, а генетически идентифицируемая эпилепсия. Как известно, идиопатическая эпилепсия характеризуется отсутствием признаков органического поражения мозга: нормальный неврологичеcкий и психический статус, нормальная фоновая ЭЭГ при наличии характерного ЭЭР-паттерна в виде генерализованных, синхронизированных и симметричных разрядов спайкволн 3 в 1 с (некоторые формы 4—6 в 1 с). Однако еще в 1988 г. H. Meenсke и D. Janz [27] при исследовании современными методами мозга детально обследованных при жизни 8 детей с идиопатической эпилепсией, умерших от случайной причины, у 7 обнаружили эктопию корковых нейронов. В последующих исследованиях это было подтверждено [28]. Более того, во всех случаях генерализованной эпилепсии была обнаружена эктопия единичных нейронов в лобной коре. Автор с полным основанием ставит вопрос о том, что дихотомическое деление эпилепсии на генерализованную (обычно это идиопатическая эпилепсия) и парциальную еще должно быть доказано.

Наши исследования абсансной активности подтверждают, что абсансная активность может иметь очаговое происхождение. Напомним, что H. Gastaut [12], описавший в 1950 г. затылочную эпилепсию, наблюдал у анализируемой им девушки наряду с затылочным очагом абсансную активность на ЭЭГ.

Наши исследования абсансной активности проводились совместно с В.В. Гнездицким (НИИ неврологии РАМН). Обследовали пациентов, у которых на ЭЭГ обнаружена абсансная активность. Среди них оказались 26 с абсансными формами эпилепсии, 29

с генерализованными тонико-клоническими припадками и 26 с парциальной эпилепсией. При этом в последней группе при использовании методики дипольной локализации эпилептической активности у 14 пациентов было установлено ее происхождение из медиобазальных отделов лобной доли головного мозга. На рис. 1 у пациентки 34 лет с симптоматической эпилепсией (черепно-мозговая травма в детстве, солнечный удар в 10-летнем возрасте с последующим дебютом генерализованных судорожных припадков, очаговые изменения в медиобазальных отделах левой височной доли по данным Т2-МРТ) и абсансной активностью на ЭЭГ хорошо видна локализация источ- ника эпилептиформной активности в медиобазальных отделах правой лобной доли головного мозга. На рис. 2 представлены данные больной 28 лет, страдающей идиопатической эпилепсией (приступы самовызывания в детстве, фотосенситивные миоклонии и миоклонии век с абсансами) с генерализованными тонико-клоническими припадками (ГТКП) и абсансной активностью на ЭЭГ. На нем четко определяется локализация спайка в медиобазальных отделах лобных долей головного мозга. Эти данные подтверждают высказанное мною ранее предположение о происхождении по крайней мере части абсансов из медиобазальных полушарных структур, наиболее часто из лобных долей. Это вполне соответствует приведенным выше морфологическим данным H. Meencke [28] о том, что дихотомическое деление эпилепсий на генерализованную и парциальную еще должно быть доказано.

Среди 169 больных с парциальной эпилепсией у 35 зарегистрировано наличие генерализованных синхронных симметричных вспышек спайков и острых волн, изолированных или с последующей медленной волной, в том числе у 9 пациентов — коррелятов абсансов. В то же время у 5 из 28 больных первичногенерализованной (идиопатической) эпилепсией с наличием абсансной активности на ЭЭГ установлены ее минимальное одностороннее опережение в возникновении и асимметрия латентностей некоторых компонентов зрительных вызванных потенциалов. Это послужило основанием для выдвижения гипотезы о медиобазальном источнике возникновения абсансной активности с моментальной генерализацией (по крайней мере для некоторых случаев) [1].

Абсанс может быть изолированным клиническим проявлением либо у одного и того же больного бывают и другие типы генерализованных эпилептических припадков. Гораздо менее известны варианты с трансформацией абсанса в генерализованный судорожный припадок. Я в свое время описал пациентку — врача, страдающую абсансными приступами самовызывания, у которой, однако, процесс иногда затягивался и заканчивался развитием генерализованного судорожного припадка [1].

Случаи перехода абсансов в ГТКП редки, так как среди значительных статистик, по данным специализированных центров, подобные наблюдения единич- ны [34, 38], хотя и представляют диагностический интерес.

Интерес подобных случаев в дуализме приступа. H. Luders и соавт. [22] обсуждают термин «dialaptic sei-

zure», который они считают правильным относить к тем припадкам, в семиологии которых доминируют изменения сознания. Среди них абсансные припадки, переходящие в ГТКП.

ГТКП могут начинаться с застывания, и это может быть проявлением как вторично-генерализован- ного, так и первично-генерализованного припадка, которому предшествует абсанс. Прогноз и терапевти- ческая тактика в таких случаях могут быть совершенно разными. Однако, по моему мнению, такие слу- чаи больше представляют теоретический интерес. Обычно переход абсанса в ГТКП регистрируется клинически и электроэнцефалографически, что подтверждено при видео-ЭЭГ-мониторинге. Основная элек-

трическая активность, как правило, нормальна. Приступ начинается с появления на ЭЭГ генерализованных спайк-волновых разрядов 2,5—5 Гц, переходящих в быстрый ритм.

По данным E. Niedermeyer [30], предиктором перехода абсанса в ГТКП может быть быстрая интериктальная активность на ЭЭГ. Этому может соответствовать и другой факт — больные с подобной эволюцией приступов обычно были взрослыми. В упомянутом выше нашем наблюдении пациентка была в возрасте 42 лет. У описанной E. Niedermeyer пациентки приступы начались в возрасте 32 лет. В наблюдениях C. Mayville и соавт. [24] все пациенты были в возрасте 14—43 лет. Думается, это не случайно. В таком возрас-

1)типичный (идиопатический), возникающий при генерализованной идиопатической эпилепсии, с ЭЭГ-разрядами более 2,5 Гц;

2)атипичный (криптогенный, или симптомати- ческий), главным образом возникающий при синдроме Леннокса — Гасто с ЭЭГ-разрядами менее 2,5 Гц;

3)de novo — эпилептический абсансный статус, отличающийся поздним началом и возникающий у взрослых, не страдавших ранее эпилептическими припадками (обычно как результат отмены лекарств);

4)абсансный статус при других эпилептических синдромах — прогрессирующей миоклонус-эпилеп- сии, синдроме Ландау — Клеффнера и др.

A. Agathonikou и соавт. [5] описали 21 наблюдение типичного абсансного статуса у взрослых, что составило 15,4% среди 136 взрослых больных идиопатиче- ской генерализованной эпилепсией. Однако у 24,4% это были только типичные абсансы или такие абсансы в комбинации с другими припадками, персистирующими во взрослом возрасте. Разделение больных по форме эпилепсии таково: юношеская миоклонусэпилепсия — 39,4%, миоклония век с абсансами — 12,7%, ГТКП и фантом абсанса — 15,1%, периоральная миоклония с абсансами — 8,1%. У 12,8% больных

ñтипичным абсансным статусом форму идиопатиче- ской генерализованной эпилепсии классифицировать не удалось. Заболевание могло начинаться как в детском возрасте, так и позже, в частности при дебюте абсансами в 2—20 лет, а ГТКП — в 5—56 лет. Типич- ный абсансный статус обычно дебютировал позднее

— в возрасте 9—56 лет. Его дебют как первое проявление эпилепсии отмечен у 33,3% больных. В 4 случа- ях ему непосредственно предшествовала отмена противоэпилептических препаратов, в 2 — обострение заболевания под влиянием назначения вигабатрина.

Считается, что помимо помрачения сознания, типичный абсансный статус может проявляться подергиваниями век и периоральной мускулатуры, но только при соответствующих формах миоклонус-эпи- лепсии. Длительность статуса у взрослых меньше, чем у детей. Однако из приведенных данных следует, что миоклонические феномены могут проявляться также у взрослых и не только при дебюте с юношеской миоклонус-эпилепсией.

Диагностические трудности связаны еще и с тем, что только у 40% пациентов с типичным абсансным статусом на ЭЭГ регистрируются классические постоянные спайк-волновые паттерны. У 30% имеют место непостоянные ЭЭГ-паттерны, состоящие из частых спайк-волновых разрядов [14], в то время как характерный спайк-волновой ступор бывает лишь при непрерывных спайк-волновых разрядах, сочетающихся с длительными абсансными припадками [31].

Представляет интерес нейрофизиологический механизм типичного абсансного статуса у взрослых.

Характерно, что у взрослых больных с ГТКП такой статус возникает при наличии у них фантома абсанса [32]. F. Andermann и J. Robb [6] подчеркнули, что механизм, ответственный за относительно раннее выпадение спайка из спайк-волнового комплекса, вероятно, предохраняет от пролонгирования разрядов. Напротив, этот феномен необычен для самого типичного абсансного статуса у взрослых, что вызывает подозрение на отказ ингибиторного механизма в спайк-волновом разряде зрелого мозга. Как мы полагаем, это может объяснить, что абсансы у взрослых значительно более резистентны к антиэпилептическому лечению, чем у детей.

Типичный абсансный статус у взрослых и особенно в пубертатном возрасте, отнюдь не безопасное явление. Ранее [4] была описана 14-летняя девушка, поступившая со стволовыми расстройствами и нарастающими изменениями сознания, когда регистрация ЭЭГ была невозможна, и был поставлен диагноз энцефалита. На фоне интенсивной терапии все симптомы регрессировали. Впоследствии она трижды госпитализировалась со сходной симптоматикой, и лишь в третий раз ей удалось сразу провести электроэнцефалографию, при этом была обнаружена типичная картина пик-волнового статуса. В другом ранее опубликованном нашем наблюдении [2], когда эпилепсия дебютировала в 35-летнем возрасте генерализованным судорожным припадком и в дальнейшем проявлялась только типичными абсансами, абсансный статус развился на фоне смены противоэпилептических препаратов, а именно с карбамазепина на вальпроат, и в дальнейшем был купирован только сочетанием вальпроата с карбамазепином, каждый из которых в отдельности не был эффективным.

Последнее наблюдение интересно также в рамках проблемы парадоксальной реакции на антиэпилептические средства, когда при абсолютно корректном их назначении происходит учащение и утяжеление припадков. Данная проблема специально обсуждалась на прошедшем в Мадриде 5-м Европейском конгрессе по эпилепсии в 2002 г. Так, на моделях 4-АР-эпи- лепсии и 0—Mg2+-гиппокампальных срезах, а также на некоторых срезах аутопсийной мозговой ткани при эпилепсии было установлено парадоксальное триггерное действие ГАМК-ергических препаратов [20]. К объяснению этого феномена привлекается ряд механизмов, в частности увеличение содержания экстрацеллюлярного К+, а также ГАМК-ингибирование, помимо главных эксайторных нейронов, также ингибиторных интернейронов [40]. Видимо, формы эпилепсии с генерализованной спайк-волновой активностью и, в частности, абсансные в дальнейшем окажутся наиболее адекватными моделями для изучения парадоксальных эффектов противоэпилептических препаратов.

nis M. Typical absence status in adults: diagnostic and syndromic considerations. Epilepsia 1998; 39: 1265—1276.

6.Andermann F., Robb J.B. Absence status: a reappraisal following review of thirty-eight patients. Epilepsia 1972; 13: 177—187.

7.Avoli M., Gloor P., Kostopoulos G. et al. An analysis of penicillininduced generalized spike and wave discharges using simultaneous reporting of cortical and thalamic single units. J Neurophysiol 1983;

50:819—837.

8.Avoli M., Rogawski M.A., Avanzini G. Generalized epileptic disorders. Epilepsia 2001; 42: 445—457.

9.Calmeil L.F. De 1’épilepsie étudiée saus le rapport de son siege et de son influence sur la production dé aliénation mentale. These. Paris 1824.

10.Danober L., Deransart C., Deapulis A., Pathop J. Pathophysiolological mechanisms of genetic absence epilepsy in the rat. Progr Neurobiol 1998; 55: 27—57.

11.Delasiauve J. Öèò. O. Temkin. The Falling sickness. 2nd ed. Baltimore John Hopkins Press 1854.

12.Gastaut H. Evidens électroencephalographiques d’un méchanisme sous — cortical dans certaines épilepsies partialis. La signification clinique des ‘secteures areo — thalamiques’. Rev Neurol 1950; 83: 396—401.

13.Gastaut H., Fisher-Willams M. The physiopathology epilepticseizures. Handbook of Epilepsy. Washington 1959; 1: 329—363.

14.Gastaut H., Tassinari C. Status epilepticus. In: H. Gastaut (ed). Handbook of electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Amsterdam: Elsevier 1975; 13A: 39—45.

15.Gibbs F.A., Gibbs E.L., Lennox W.G. The electroencephalogram in epilepsy and in conditions of impaired consciousness. Arch Neurol Psychiat 1935; 34: 1135—1148.

key cerebral cortex: mechanisms of interaction and regional variations in capacity for synchronous discharges. Arch Neurol 1968; 19: 99—116.

24.Mayville Ñ., Fakhory Ò., Abou-Khalil Â. Absence seizures with evolution into generalized tonic-clonic activity: clinical and EEG features. Epilepsia 2000; 41: 391—394.

25.McLachlan R.S., Avoli M., Gloor P. Transition from spindles to generalized spike and wave discharges in the cat: simultaneous single cell recording in cortex and thalamus. Exp Neurol 1984; 85: 413—425.

26.McLachlan R.S.,Gloor P.,Avoli M. Differential participation of some ‘specific’ and ‘non-specific’ thalamic nuclei in generalized spike and wave discharges of feline generalized penicillin epilepsy. Brain Res 1984; 307: 267—287.

27.Meencke H.J., Janz D. Neuropathological findings in primary generalized epilepsy. A study of eight cases. Epilepsia 1988; 25: 8—21.

28.Meencke H.J. Frontal lobe predominance of single — cell heterotopia in generalized epilepsy. Epilepsia 2000; 41: Suppl: Florence: 134.

29.Menini Ñ., Naquet R. Les myoclonies: des myoclonies du Paoio papio a certaines myoclonies humaines. Rev Neurol (Paris) 1986; 142: 3—28.

30.Niedermeyer E. Immediate transition from a petit mal absence into a grand mal seizures. Eur Neurol 1976; 14: 11—16.

31.Othahara S., Oka E., Yamatogi Y. et al. Non-convulsive status epilepticus in childhood. Folia Psychiat Neurol Jpn 1979; 33: 345—351.

32.Panayiotopoulos C.P., Koutroumadinis M., Giannakodimos S., Agathonikou A. Idiopatic generalized epilepsy in adults manifested by phantom absences, generalized tonic-clonic seizures and often absence status. J Neurol Neurosurg Psychiat 1997; 63: 622—627.

33.Pinault D., Leresche N., Charpier S. Intracellular recording in thalamic neurons during spontaneous spike and wave discharges in rats with absence epilepsy. J Physiol (Lond) 1998; 509: 449—456.

tion on the patophysiology of generalized bilaterally synchronous spike and wave discharge. Epilepsia 1968; 9: 249—263.

H. Akimoto et al. (eds). Advances in epileptology. 13th International symposium. New York: Raven Press 1982; 55—60.

hibitory connections and network synchrony in mammalian in the mammalian thalamus. Science 1999; 283: 541—543.

18.Inoue M., Van Luijtelaar E.L.J.M., Vossen J.M.H. et al. Visual evoked potentials during spontaneously occurring spike-wave discharges in rats. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992; 84: 172—179.

19.Jasper H., Droogleever-Fortuyn J. Experimental studies on the functional anatomy of petit mal epilepsy. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1946; 26: 272—298.

20.Köhling R. Pathological effect of GABA in experimental epilepsies. Epilepsia 2002; 43: Suppl 8: 9.

21.Leresche N., Parri H.R., Erdemli G. et al. On the action of the antiabsence drug ethosucsimide in rat and cat thalamus. J Neurosci 1998;

18:4842—4852.

Neurol Psychiat 1941; 45: 797—813.

36.Shorvon S. The management status epilepticus. In: A. Hopkins et al. (eds). „Epilepsy: principles and practic. 2-nd. London 1995; 331— 354.

37.Steriade M., McCormic D.A., Sejnowsky T.J. Thalamocortical oscillation in the sleeping and aroused brain. Science 1993; 262: 679—685.

38.Theodore W.H., Porter R.J., Albert P. et al. The secondary generalized tonic-clonic seizure: a videotipe analisis.Neurology 1994; 44: 1403— 1407.

39.Tissot S.A. Traité de l’épilepsie, faisant Ie tome traisieme du traité des nerfs et de leurs maladies. Paris. Didot Le Jeune 1770.

40.Walker M.C. Pro-epileptic actions of GABAergic drugs. Epilepsia 2002;

43:Suppl 8: 10.