Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_03_06

В последние годы вновь возник интерес к изуче- нию роли серотониновой системы в патогенезе шизофрении. Это связано с появлением атипичных антипсихотиков, превосходящих традиционные нейролептики по целому ряду терапевтических свойств и практически не вызывающих экстрапирамидных побочных эффектов [5, 16]. Предполагается, что особенности клинического действия этих препаратов обусловлены спецификой их влияния на нейротрансмиттерные системы, в том числе способностью в большей степени блокировать центральные серотониновые (5-HT2), чем дофаминовые (D2), рецепторы [8]. Оланзапин является одним из основных представителей этого класса соединений. Cогласно данным клинических исследований, по антипсихотической активности этот препарат не уступает классическим нейролептикам (галоперидолу и хлорпромазину), но в отличие от них не усугубляет психического дефицита и значительно превосходит их по показателям безопасности и переносимости [7, 9]. Эти факты легли в основу предположения, что исходное состояние серотониновой системы может являться информативным показателем дальнейшей реакции пациента на терапию оланзапином.

Целью данной работы были изучение основных показателей серотониновой системы тромбоцитов у больных шизофренией в процессе лечения оланзапином, а также поиск возможных серотонинергических тромбоцитарных предикторов терапевтической эффективности этого препарата.

Известно, что тромбоциты крови человека являются адекватной эктрацеребральной моделью центральных серотонинергических нейронов в отношении процессов обратного захвата серотонина в серотонинергических синапсах [19]. При этом дисфункция тромбоцитарной серотониновой системы коррелирует с соответствующей дисфункцией серотониновой системы мозга [22], что позволяет считать серотонинергические показатели тромбоцитов маркерами центральной серотониновой системы при шизофрении.

Материал и методы

Исследование проводилось в лаборатории психофармакологии (руководитель — доктор мед. наук М.А. Морозова) и лаборатории клинической биохимии (руководитель — канд. биол. наук О.С. Брусов) Науч- ного центра психического здоровья (НЦПЗ) РАМН.

Исследуемая группа включала 59 больных шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения (диагноз по МКБ-10: шизофрения, параноидный тип, F20.0). Большинство больных в начале исследования были стационированы в связи с обострением психотической симптоматики в психиатри- ческие больницы Москвы ¹3 и 14, а затем наблюдались амбулаторно в лаборатории психофармакологии НЦПЗ РАМН.

Критериями включения пациентов в исследование были: наличие острого психотического состояния, что соответствовало показателю по краткой психиатрической шкале (BPRS) более 36 баллов и по шкале общего клинического впечатления (CGI-S) не менее 3 баллов; возраст от 18 до 60 лет; согласие пациентов на участие в тестированиях соглас-

но дизайну с получением от них письменного информированного согласия; отсутствие у больных каких-либо хрони- ческих неврологических и соматических заболеваний в стадии обострения; отсутствие алкогольной, лекарственной или иной зависимости по критериям МКБ-10.

Критерии исключения: высокий риск суицида; участие

âкаком-либо испытании других лекарственных препаратов

âтечение менее 30 дней до начала настоящего исследования; беременность или период лактации у женщин; сопутствующее лечение препаратами, воздействующими на ЦНС (помимо оговоренных в протоколе); лечение антипсихоти- ческими препаратами пролонгированного действия в инъекционной форме непосредственно перед началом исследования; предшествующее лечение оланзапином; лечение препаратами лития, противосудорожными средствами, антидепрессантами, психостимуляторами, обратимыми ингибиторами МАО, резерпином, гуанетидином или гуанадрелом

âтечение 1 нед до назначения оланзапина.

Исследование одобрено этическим комитетом НЦПЗ РАМН. Всем пациентам были адекватно разъяснены цели испытания, возможный риск и осложнения, а также их юридические права при условии добровольного участия в этом исследовании.

Среди обследованных были 38 мужчин и 21 женщина в возрасте от 19 до 56 лет (в среднем 33,4±10,2 года). Возраст больных к периоду манифестации заболевания составлял от 11 до 52 лет (в среднем 26±9,5 лет); длительность болезни — от 0,2 до 43 лет (в среднем 7,8 года). Из 59 больных у 58 был завершен острый период терапии (визиты 2—10-й), у 52 исследование полностью завершено (визиты 2—15-й). Все выбывшие пациенты прекратили участие в исследовании по причинам, не связанным напрямую с проводившимся ле- чением.

Для оценки выраженности заболевания применяли шкалу позитивных и негативных симптомов (PANSS), ранжированную от 1 (симптом отсутствует) до 7 (максимальная выраженность) баллов. Тяжесть клинических проявлений в целом оценивали также по CGI-S, отражающей основанное на личном опыте субъективное впечатление врача о состоянии больного на момент исследования, а также по шкале BPRS. Наличие и степень выраженности побочных экстрапирамидных расстройств определяли по шкале EPRS в баллах от 1 (симптом отсутствует) до 7 (максимальная выраженность).

Исследование проводилось в два этапа. Первый этап

— скрининг и период полной отмены предшествующей психотропной терапии на срок от 2 до 9 дней в зависимости от тяжести состояния (разрешены транквилизаторы с коротким и средним периодом полувыведения, а также антивирусный противогриппозный препарат фамцикловир). В этот период (визит 1-й) проводили подробное клиническое обследование больных согласно критериям включения и исключения.

Второй этап, или период лечения — открытое исследование оланзапина. Все больные в последующие 28 нед получали монотерапию этим препаратом. Использовали препарат зипрекса (ziprexa) фирмы «Eli Lilli» (США). Начальная его доза составляла 10 мг 1 раз в день вечером. Затем доза могла меняться в зависимости от тяжести состояния и переносимости препарата (дробными порциями по 5 мг в сутки в сторону снижения или повышения) в пределах следующих разрешенных доз препарата: 5, 10, 15, 20 мг в сутки вечером. Пациенты, плохо переносившие минимально допустимую дозу препарата (5 мг в сутки), исклю- чались из дальнейшего исследования.

В течение первых 8 нед лечения (острый период терапии) оценку психического состояния больных проводили 1 раз в неделю со 2-го по 10-й визит к врачу. В последующие 20 нед (период поддерживающей терапии) пациенты проходили обследование 1 раз в 4 нед (визиты 11—15-й, всего 5 визитов). Тяжесть клинического состояния больных при каждом визите оценивали по CGI-S и PANSS, выраженность побочных эффектов — по ESRS.

Респондерами считались пациенты, у которых в первые 8 нед лечения произошло уменьшение по сравнению с исходным состоянием общего числа баллов, по PANSS: более чем на 20% — минимальный ответ, более чем на 30% — хороший ответ, более чем на 50% — очень хороший ответ.

Клинические рецидивы болезни отмечались a priori у пациентов, если у них общее число баллов по PANSS на протяжении последних 20 нед лечения (визиты 11— 15-й) увеличивалось более чем на 20% по сравнению с моментом окончания острого периода лечения (визит 10-й).

Для оценки функционального состояния серотониновой системы определяли максимальную скорость обратного захвата 3Н-серотонина (Vmax), плотность мест специфиче- ского связывания 3Н-имипрамина (Bmax), а также содержание серотонина и иммунореактивного белка — переносчи- ка (транспортера) серотонина (IR-SERT) в тромбоцитах крови.

Кровь для исследования серотониновой системы брали до начала лечения (визит 2-й), после острой стадии терапии (после 8 нед лечения — визит 10-й), в середине периода поддерживающей терапии (после 20 нед терапии — визит 13-й) и после окончания поддерживающей терапии (после 28 нед лечения — визит 15-й).

Брали кровь из локтевой вены утром натощак в пластмассовые флаконы, содержащие цитратный антикоагулянт. Суспензию очищенных тромбоцитов получали путем гельфильтрации с использованием сефарозы CL-2B согласно методу А.И. Киктенко и соавт. [3].

Содержание в тромбоцитах серотонина определяли микрофлюорометрическим методом, описанным ранее [1], содержание IR-SERT — путем иммуноблоттинга лизатов тромбоцитов больных с использованием моноклональных антител к СТ-2 эпитопу (клон ¹21) С-концевой аминокислотной последовательности переносчика серотонина (SERT), как описано нами ранее [2]. Показатели Vmax è Bmax изучали радиометрическими методами [3, 6].

Результаты исследования обрабатывали с помощью программы «Статистика», версия 6. Клинические показатели больных, досрочно выбывших из исследования, обрабатывали методом LOCF (вынесение вперед последнего наблюдения).

Результаты и обсуждение

Тяжесть заболевания до начала лечения (визит 2-й) в общей группе пациентов (М±σ) составляла 76,3±13,8 балла по PANSS (мужчины 75,9±11,2, женщины 77,1±17,8 балла) и 5,0±0,8 балла по CGI-S (мужчины 5,1±0,8, женщины 4,7±0,8 балла). Тяжесть позитивных расстройств в общей группе соответствовала 17,1±4,5 балла по подшкале PANSS для позитивных расстройств (мужчины 17,6±3,9, женщины 16,1±5,4 балла), 20,4±5,5 балла по подшкале PANSS для негативных расстройств (мужчины 19,4±4,1, женщины 22,2±7,2 балла) и 38,8±6,9 балла по подшкале

PANSS для психических расстройств (мужчины 38,9±6,6, женщины 38,7±7,7 балла). Ни по одному из приведенных показателей тяжести клинического состояния больных не наблюдалось достоверной разницы между группами мужчин и женщин (р>0,05; тест Манна—Уитни), что свидетельствует о клинической гомогенности этих групп до начала лечения. Анализ динамики психопатологической картины и показателей серотониновой системы проводился как для группы в целом, так и отдельно для мужчин и женщин.

При анализе особенностей динамики психометрических показателей — общего балла по PANSS

(PANSStotal), а также общих баллов по позитивной (PANSSpos) и негативной (PANSSneg) подшкалам и по

подшкале общей психопатологии (PANSSpsy) на фоне применения оланзапина в период острой терапии их статистически значимые изменения (уровень достоверности изменений с учетом множественности сравнений был выбран равным р<0,006; тест Вилкоксона для парных сравнений и критерий знаков) отмеча- лись уже к концу 1-й недели для общей группы пациентов и группы женщин, а в группе мужчин достоверные изменения наблюдались только через 2 нед лечения.

Степень редукции общих, позитивных, негативных и психических расстройств в общей популяции пациентов, а также в группах мужчин и женщин приведена в табл. 1. Из нее видно, что после острого периода лечения (8 нед, визит 10-й) имел место положительный ответ по всем исследуемым шкалам PANSS. При этом женщины отвечали на лечение достоверно лучше, мужчин при оценке состояния по общему

числу баллов — PANSStotal (t=2,97; р=0,004), а также по степени редукции негативных — PANSSneg (t=2,89;

р=0,005) и психических — PANSSpsy (t=3,41; р=0,001) расстройств.

Аналогичные результаты получены при анализе клинического состояния больных после лечения (28 нед, визит 15-й). Наблюдалось достоверное (р<0,01) снижение числа баллов по всем подшкалам PANSS относительно начального визита (2-го). Кроме того, сохранялась достоверная разница между эффективностью терапии в группах мужчин и женщин при

оценке состояния по общему числу баллов — PANSStotal (t=2,7; p=0,01), а также по степени редукции психи-

ческих расстройств — PANSSpsy (t=2,75; р=0,008). Интересно, что в конце лечения исчезала разница в эффективности лечения между группами пациентов в отношении негативных симптомов — PANSSneg (t=1,22; р=0,22). Возможно, это связано с несколько бульшим процентом рецидивов заболевания в поддерживающем периоде терапии (между 8-й и 28-й неделей ле- чения) в группе женщин (19%, у мужчин 13,5%). Всего за период поддерживающей терапии наблюдалось 9 (15,5%) рецидивов заболевания (между визитами 11-м и 15-м): в группе мужчин 5 (13,5%), в группе женщин 4 (19,0%); разница между группами недостоверна (χ2=0,31; df=1; p=0,58).

Показатели выраженности терапевтического ответа отражены в табл. 2. Число респондеров (снижение общего числа баллов более чем на 20% на остром этапе лечения) в общей группе в конце острого периода терапии (визит 10-й) составило 37 (63,8%), при

изменения суммарного балла по подшкале PANSSpos c исходным содержанием тромбоцитарного серотонина в группе женщин имелась с 4-й до 12-й недели лечения (см. табл. 5). В последующий период (за исключением визита 13-го — 20 нед лечения) наблюдалась корреляция только на уровне тенденции (0,05<p<0,1). Отсутствие какой-либо связи во время 13-го визита, по всей вероятности, объясняется обострением состояния ряда пациентов в этот период.

Не выявлено достоверной связи исходного уровня тромбоцитарного серотонина с терапевтической эффективностью оланзапина по подшкалам PANSSneg è PANSSpsy (данные не приводим).

Таким образом, установлена связь терапевтиче- ской эффективности оланзапина с исходным уровнем серотонина в тромбоцитах, оказавшаяся, однако, более очевидной у женщин.

Анализ содержания тромбоцитарного серотонина до лечения при разных критериях положительного ответа на лечение оланзапином показал, что в группе женщин у респондеров этот показатель был выше, чем у резистентных больных (табл. 6). Это повышение становится статистически достоверным (p<0,05) как по параметрическому критерию Стьюдента, так и по непараметрическому критерию Манна — Уитни для пациенток с очень хорошим терапевтическим ответом

(более чем 50% снижение числа баллов по PANSStotal). В отличие от респондеров в группе резистентных боль-

ных исходные значения тромбоцитарного серотонина были достоверно ниже нормы. Этот факт может свидетельствовать о том, что для женщин сниженное относительно контроля исходное содержание серотонина в тромбоцитах является предиктором неэффективности терапии оланзапином.

Оценка динамики содержания тромбоцитарного серотонина в группе женщин у респондеров и резистентных пациенток (критерий положительного ответа — более чем 50% снижение числа баллов по PANSStotal) показала, что в остром периоде лечения (8 нед) оно повышалось как у респондеров, так и у резистентных больных (см. рисунок). При этом у резистентных пациенток данный показатель оставался достоверно сниженным по отношению как к контролю, так и к респондерам (р<0,05). В дальнейшем у респондеров не наблюдалось его достоверной динамики, тогда как в подгруппе резистентных больных отмечалось дальнейшее повышение уровня серотонина до контрольных значений к 20-й неделе лечения оланзапином.

Определение степени риска неблагоприятной реакции на лечение оланзапином путем сравнения час-

тот положительного и отрицательного ответов на него в подгруппах женщин с нормальным или повышенным (выше среднего значения, равного 4 нмоль/109 тромбоцитов) и с пониженным (равное или ниже среднего значения, т.е. ≤4 нмоль/109 клеток) исходным содержанием тромбоцитарного серотонина позволило сформулировать следующие выводы (в скобках приведен 95% доверительный интервал для каждой вычисленной величины риска): 1) частота неблагоприятного исхода лечения (величина абсолютного риска: Atributable risk — AR) в подгруппе женщин с пониженным содержанием серотонина составляет: ARlow = 0,78 (0,5; 0,9), èëè 78% (50%; 90%);

2)частота неблагоприятного исхода лечения (AR) в подгруппе женщин с повышенным содержанием серотонина: ARhigh = 0,42 (0,1; 0,5), èëè 42% (10%; 50%);

3)снижение абсолютного риска неблагоприятного исхода лечения в подгруппе женщин с повышенным содержанием серотонина по отношению к подгруппе

с его пониженным содержанием: ∆AR = ARhigh — ARlow = –0,36 (–0,8; –0,12) èëè –36% (–80%; –12%);

4) отношение относительных частот (абсолютных рисков) в подгруппе женщин с пониженным содержанием серотонина по отношению к подгруппе с его повышенным содержанием (величина относительного риска: Relative risk — RR) составляет: RR = 1,83 (1,1; 4,5); 5) отношение шансов неблагоприятного исхода в подгруппе женщин с пониженным содержанием серотонина к шансам в подгруппе с его повышенным содержанием (Odds ratio — OR): OR = 4,9 (1,1; 34,9).

Перечисленные показатели меры риска свидетельствуют о достоверном повышении риска неблагоприятного исхода лечения оланзапином (только в группе женщин) в подгруппе с исходно сниженным содержанием серотонина (менее 4 нмоль/109 тромбоцитов). При этом абсолютный риск неблагоприятного исхода лечения в данной подгруппе приблизительно в 2 раза (RR=1,83) выше, чем в подгруппе с повышенным уровнем серотонина. Учет исходного содержания тромбоцитарного серотонина для прогноза лече- ния снижает вероятность неблагоприятного ответа на 36% (∆AR). Иногда этот показатель называют также «терапевтической пользой» [4].

Можно предположить, что информативность исходного состояния серотониновой системы у женщин с картиной острого психоза в прогнозировании терапевтического ответа на терапию оланзапином говорит о большем вкладе аффективных нарушений в формирование психотической симптоматики у женщин, чем у мужчин, и о большем влиянии оланзапи-

ЛИТЕРАТУРА

1.Брусов О.С., Дикая В.И., Злобина Г.П. и др. Особенности серотониновой системы тромбоцитов больных с различными проявлениями шизоаффективных расстройств. Журн неврол и психиат 2000; 100: 5: 50—54.

2.Брусов О.С., Фактор М.И., Злобина Г.П. и др. Содержание и молекулярная гетерогенность белка — переносчика серотонина в тромбоцитах больных с различными психическими заболеваниями: сравнительный анализ с использованием моноклональных и поликлональных антител. Вестн РАМН 2001; 7: 37—42.

3.Киктенко А.И., Злобина Г.П., Щурин М.Р. и др. Влияние разных способов выделения тромбоцитов на поверхностную структуру и биохимические параметры серотониновой системы этих клеток. Бюл экспер биол 1991; 112: 485—488.

4.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М: Медиа Сфера 2002; 168.

5.Arnt J.,Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A review of the evidence. Neurophsychopharmacology 1998; 18: 63—101.

6.Arora R.C., Meltzer H.Y. Serotonin uptake by blood platelets of schizophrenic patients. Psychiat Res 1982; 6: 327—333.

7.Beasley C.M., Tollefson G., Tran P. et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 111—123.

8.Bymaster F.P., Calligaro D.O., Falcone J.F. et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine.Neuropsychopharmacology 1996; 14: 87—96.

9.Conley R.R., Tamminga C.A., Bartko J.J. et al. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiat 1998; 155: 914—920.

10.Govitrapong P., Mukda S., Turankitwanakan W. et al. Platelet serotonin transporter in schizophrenic patients with and without neuroleptic treatment. Neurochem Int 2002; 41: 209—216.

11.Jackman H., Luchins D., Meltzer H.Y. Platelet serotonin levels in schizophrenia: relationship to race and psychopathology. Biol Psychiat 1983; 18: 887—902.

12.Jakovljevic M., Munk-Seler D., Pivac N. et al. Seasonal influence on platelet 5-HT levels in patients with recurrent major depression and schizophrenia. Biol Psychiat 1997; 15: 1028—1034.

13.Kaneda Y., Fujii A., Nagamine I. Platelet serotonin concentration in medicated schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2001; 25: 983—992.

14.King R., Faull K.F., Stahl S.M. et al. Serotonin and schizophrenia: correlations between serotonergic activity and schizophrenic motor behavior. Psychiat Res 1985; 14: 235—240.

15.Kolakowska T., Molyneux S.G. Platelet serotonin concentration in schizophrenic patients. Am J Psychiat 1987; 144: 232—234.

16.Meltzer H.Y. The role of serotonin in schizophrenia and place of serotonin-dopamine antagonist antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 2S—3S.

17.Meszaros Z., Borcsiczky D., Mate M. et al. MAO inhibitory side effects of neuroleptics and platelet serotonin content in schizophrenic patients. J Neural Transm Suppl 1998; 52: 79—85.

18.Muck-Seler D., Pivac N., Jakovljevic M., Brzovic Z. Platelet serotonin, plasma cortisol, and dexamethasone suppression test in schizophrenic patients. Biol Psychiat 1999; 45: 1433—1439.

19.Pletscher A. Platelets as peripheral models for neuropsychiatry.Biol Psychiat 1991; 2: 354—356.

20.Sarne Y., Mandel J., Goncalves M.H. et al. Imipramine binding to blood platelets and aggressive behavior in offenders, schizophrenics and normal volunteers. Neuropsychobiology 1995; 31: 120—124.

21.Van der Heijden F.M.,Tuinier S.,Fekkes D. et al. Atypical antipsychotics and the relevance of glutamate and serotonin. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 259—265.

22.Wirz-Justice A. Platelet research in psychiatry. Experientia 1988; 44: 145—152.

Поступила 05.10.04