Журнал неврологии и психиатрии / 2005 / NEV_2005_03_04

Одним из симптомов болезни двигательного нейрона (БДН) с бульбарными расстройствами является слюнотечение. Продукция слюны при этом заболевании снижена по причине вегетативных нарушений, и слюнотечение возникает ввиду того, что больные не могут сглатывать и выплевывать слюну из-за слабости лицевой мускулатуры и мышц глотки [2, 7]. Это один из симптомов, выраженность которых можно успешно уменьшить. Терапия слюнотечения важна

© Коллектив авторов, 2005

потому, что слюнотечение усиливает проявления дисфагии и дизартрии, увеличивает риск развития аспирационной пневмонии, а также ухудшает качество жизни больных и усиливает депрессию, поскольку образ человека с вытекающей изо рта слюной ассоциируется у обывателей со слабоумием, которым пациенты с БДН не страдают [9]. Слюнотечение является составной частью синдрома оральной гиперсекреции при БДН, при котором, помимо существующих методов уменьшения саливации, требуется назначение муколитиков и лечение обезвоживания [1].

Терапия слюнотечения амитриптилином является одним из золотых стандартов паллиативной помощи при БДН ввиду достаточно высокой эффективности и низкой стоимости. Препарат применяется в дозе до 100 мг на ночь. Как известно, амитриптилин, помимо проявления холинолитического эффекта в отношении слюноотделения, уменьшает депрессию и эмоциональную лабильность, отмечаемые при БДН, т.е. является препаратом полимодального действия [7]. Больные, имеющие группу инвалидности, могут получать его бесплатно. В то же время высокие дозы препарата могут вызывать побочные эффекты (сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, снижение внимания, сонливость), что ухудшает качество жизни пациентов с БДН.

Существует мнение, что альтернативные способы терапии слюнотечения при БДН менее эффективны [7]. К этим методам относят местную и общую атропинизацию, парциальное облучение слюнных желез, аппликацию фторурацила на слюнные железы, тимпанотомию и другие хирургические вмешательства на слюнных железах, а также подкожные инъекции ботулотоксина типа А (диспорта) [1, 5, 6]. Диспорт успешно использовался для терапии слюнотечения при болезни Паркинсона и вертебрально-ба- зилярном инсульте [8]. В пилотном исследовании у больных БДН ботулотоксин типа А эффективно уменьшал слюнотечение сроком до 3 мес при подкожной инъекции в дозе 15—25 ед. (60—100 ед. диспорта) в проекции околоушных и в дозе 5 ед. (20 ед. диспорта) в проекции поднижнечелюстных слюнных желез. Этот метод лечения не вызывал центральных побочных явлений, нежелательных при БДН, — дисфагии и усиления дыхательной недостаточности, поэтому может считаться достаточно безопасным [6]. Попытка введения препарата в ткань железы привела к развитию серьезного осложнения — абсцесса околоушной железы [11]. Однако ограничением к использованию препарата является его высокая стоимость.

Цель настоящей работы — провести сравнительный анализ эффективности амитриптилина и диспорта при терапии слюнотечения у пациентов с БДН.

Материал и методы

Исследуемую группу составили 10 пациентов с БДН, имеющих бульбарные нарушения (8 женщин и 2 мужчин в возрасте от 46 до 69 лет). У 9 из них имел место прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), у одной больной — боковой амиотрофический склероз (БАС) по классификации F. Norris [10]. Диагноз был установлен согласно пересмотренным Эль-Эс- кориальским критериям (1998 г.) и подтвержден данными игольчатой и стимуляционной электромиографии и МРТ головного и спинного мозга [3].

Больные были разделены на две равные группы: 5 получали амитриптилин в дозе 25—100 мг/сут в тече- ние 2 нед, а 5 — инъекции диспорта.

До лечения и через 2 нед после его начала всем больным проводили гравиметрию слюны и радиоизотопную сцинтиграфию.

В группе амитриптилина у всех больных имелся ПБП при медленном типе прогрессирования по шкале

ALSFRS [4]: классический вариант по классификации О.А. Хондкариана у 3, сегментарно-ядерный у 1, пирамидный у 1. В группе диспорта у 4 больных был ПБП, у 1 — БАС; в 3 случаях имел место классиче- ский вариант заболевания, в 2 — сегментарно-ядер- ный; у 2 больных установлен быстрый, у 3 — медленный тип прогрессирования. Средний клинический балл по шкале ALSFRS в группе амитриптилина составил 34+1,9, в группе диспорта — 32,8+1,09. Группы амитриптилина и диспорта значимо не различа- лись клиническими и демографическими характеристиками (р>0,05 для всех признаков).

Âкачестве единицы анализа были взяты не больные, а обследованные с помощью гравиметрии слюнные железы: околоушные (10) и поднижнечелюстные (10) в группе амитриптилина, околоушные (10)

èподнижнечелюстные (5) в группе диспорта для оценки изменений данных радиоизотопной сцинтиграфии; поднижнечелюстные железы, которые не обкалывались диспортом (одна из пары у каждого больного), не включались в анализ.

Контрольную группу составили 6 больных дисциркуляторной энцефалопатией без нарушения функции саливации.

Â1-é группе 2 больных получали амитриптилин в суточной дозе 25 мг, остальные пациенты — в дозе 50—100 мг. Больным 2-й группы после получения от них информированного согласия диспорт (сухой порошок, разведенный в 2,5 мл физиологического раствора до концентрации 200 ед. диспорта в 1 мл) вводили в общей дозе 250 ед.: по 60 ед. в проекции верхнего и нижнего пояса околоушных слюнных желез и 10 ед. в проекции одной из поднижнечелюстных желез. До и после инъекции проекции слюнных желез протирали льдом. Препарат вводили инсулиновым шприцем, где 0,1 мл соответствовал 3,5 деления (20 ед.), если после тракции в нем не оказывалось крови [6]. Диспорт приобретали сами больные — он не был безвозмездно предоставлен фирмой-производителем.

Всем больным до и после лечения, а также лицам контрольной группы проводили гравиметрию слюны и радиоизотопную сцинтиграфию слюнных желез. Для гравиметрии изготавливали марлевые подушечки, взвешивали их на электронных весах (Sartorius CP225D…, Германия, цена деления 0,01 мг), после чего больные клали две подушечки в рот и держали по 5 мин. Извлеченные подушечки вновь взвешивали. Массу выделенной слюны вычисляли путем вычитания массы сухих подушечек из массы подуше- чек, смоченных слюной, в мл за 5 мин [1]. Затем пациентам вводили радиоактивный технеций в дозе 80 мБк и проводили исследование на планарной гаммакамере 9300МВ (Венгрия), после чего на мониторе персонального компьютера получали картину распределения радиофармпрепарата и вычисляли процент его накопления в верхнем и нижнем полюсах околоушных и поднижнечелюстных желез, совмещая контурные рамки с их проекциями.

Качественную оценку побочных эффектов амитриптилина проводили в процессе опроса больных на предмет наличия у них двух и более из таких симптомов, как запоры, нарушения аккомодации, сухость во рту, сонливость, нарушения внимания. Больных,

получавших диспорт, спрашивали о появлении или усилении дисфагии.

Статистическую обработку данных проводили с помощью критерия Уилкоксона в программе BIOSTAT (1999 г., Венгрия).

Изменения показателей гравиметрии слюны и радиоизотопной сцинтиграфии слюнных желез у пациентов с БДН, леченных амитриптилином и диспортом

Результаты

По данным гравиметрии, нормальные величины слюноотделения (0,5—1,5 мл за 5 мин) были сопоставимы с полученными ранее [1]. Использованная программа не давала возможности количественно оценить общее накопление радиофармпрепарата в контрольной и основной группах, однако визуально по усредненной сцинтиграмме можно было судить о более низких его показателях в слюнных железах (снижении их функции) у больных с БДН по сравнению с контролем, что подтверждало данные, полученные другими авторами (см. рисунок).

До лечения по уровню слюнотечения группы больных, получавших амитриптилин и получавших диспорт, достоверно не различались (р>0,06). Согласно результатам гравиметрии, слюнотечение после лече- ния как амитриптилином, так и диспортом было достоверно ниже, чем до начала лечения (см. таблицу). Эти изменения не коррелировали с данными радиоизотопной сцинтиграфии слюнных желез, которые достоверно не различались до и после лечения (cм. таблицу). У одного больного реакция слюнотечения на диспорт отсутствовала. Ни один пациент не сообщил о появлении либо усилении дисфагии или одышки.

Трое больных из получавших амитриптилин в дозе 50—100 мг/сут отметили два побочных эффекта препарата и более. Доза его была снижена до 25 г, после чего пациентам был введен диспорт в соответствии с протоколом для группы диспорта. Через 2 нед этим больным повторно (в третий раз) были проведены гравиметрия слюны и радиоизотопная сцинтиграфия, которые показали, что слюнотечение, уменьшившееся на фоне лечения амитриптилином, осталось на прежнем уровне после снижения его дозы и дополнительной инъекции диспорта (cм. таблицу).

Пациенты с БДН, которым в связи с побочными эффектами была уменьшена доза амитриптилина и назначен диспорт

Обсуждение

Необходимо сказать, что испытание эффективности амитриптилина при лечении слюнотечения у больных с БДН как само по себе, так и в сравнении с эффективностью препарата диспорт в терапии этого симптома проведено впервые [2]. Полученные результаты согласуются с данными предыдущих исследований эффективности диспорта в терапии слюнотечения при БДН [6]. Для оценки эффективности препаратов были использованы как субъективные, так и объективные методы, примененные ранее другими авторами, что позволяет предположительно судить о надежности результатов [1, 6]. Кроме того, согласно полученным данным, терапия слюнотечения диспортом при БДН в использованных дозах безопасна. Ог-

раничением в настоящей работе является небольшое число больных-участников (обследованных слюнных желез). Отсутствие реакции со стороны слюнотече- ния на диспорт у одного больного можно объяснить индивидуальной нечувствительностью или тем, что слюнотечение не играло ведущей роли в синдроме оральной гиперсекреции у этого пациента.

Терапия слюнотечения амитриптилином является одним из золотых стандартов паллиативной по-

ЛИТЕРАТУРА

1.Андерсен П.М., Гренберг Х., Франзен Л., Фунегард У. Наружное облучение околоушных слюнных желез для уменьшения слюнотечения при боковом амиотрофическом склерозе. Журн неврол и психиат 2002; 102: 12: 14—16.

2.Beck M., Giess R., Magnus T. et al. Progressive sudomotor dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002; 73: 1: 68—70.

3.Brooks B.R., Miller R.G., Swash M. et al. “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Workshop Contributors (1998). El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. http://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.html (The WFN/ALS Website).

4.Cederbaum J.M., Stambler N. Performance of Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) in multicenter clinical trials. J Neurol Sci 1997; 152: Suppl 1: S1—9.

5.Ethunandan M., Macpherson D.W. Persistent drooling: treatment by bilateral submandibular duct transposition and simultaneous sublingual gland excision. Ann Ê Coll Surg Engl 1989; 80: 279—282.

мощи при БДН ввиду высокой эффективности и низкой стоимости [2]. Из фармакоэкономических соображений диспорт не может являться альтернативой амитриптилину в терапии слюнотечения при БДН. Однако при слюнотечении, требующем использования доз амитриптилина, которые вызывают побочные эффекты, могут быть показаны снижение его дозы и дополнительная терапия препаратом диспорт.

6.Giess R., Naumann M., Werner E. et al. Injections off botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 69: 121—123.

7.Miller R.G., Bradley W.G., Gelinal D.F. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Continuum 2002; 8: 4: 1—227.

8.Naumann M., Jost W.H., Toyka K.V. Botulinum toxin in treatment of neurological disorders of the autonomic nervous system. Arch Neurol 1999; 56: 914—916.

9.Newrick P.G., Langton Hewer Ê. Motor neuron disease: can we do better? A study of 42 patients. BMJ 1984; 289: 539—542.

10.Norris F.H. Onset, natural history and prognosis of adult motor neuron disease. J Neurol Sci 1993; 118: 48—55.

11.Winterholler M.G.M., Erbguth F.J., Wolf S. et al. Botulinum toxin for the treatment of sialorrhea in ALS: serious side effects of a transductal approach. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 70: 3: 417—418.

Поступила 11.10.04