Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_04_07

гетерозиготы N1/N2 встречались с частотой 0,45, а гомозиготы N1/N1 и N2/N2 обнаруживались практи- чески с одинаковой частотой (соответственно 0,26 и 0,29). Различия в распределении частот генотипов между русскими и татарами контрольных подгрупп оказались статистически значимыми (χ2=8,27; ð=0,010).

Среди больных обеих национальностей преобладали гетерозиготы N1/N2 (0,53 у русских, 0,52 у татар) и сравнительно меньше были представлены гомозиготы N2/N2 (0,08 у русских, 0,10 у татар).

Обнаружены достоверные различия между подгруппами больных и здоровых татар (χ2=10,87; p=0,005), эти различия связаны с достоверным снижением доли гомозигот N2/N2 у больных (χ2=10,32; ð=0,001; OR=0,30).

Âработах по изучению NcoI-полиморфизма в гене DRD2 показаны статистически значимые различия в распределении частот генотипов между больными с зависимостью от психоактивных веществ и здоровыми японцами и представителями ряда коренных этносов Тайваня [5, 7]. Существует мнение, что противоречивость результатов сравниваемых работ обусловлена особенностями формирования выборок тестированных пациентов [13, 16, 17]. В частности, в большинстве работ группы больных с зависимостью от психоактивных веществ гетерогенны и включают лиц

ñсопутствующими психическими заболеваниями или без них, а также с возрастными и популяционными различиями пациентов с острым алкогольным психозом и с опийной наркоманией.

При анализе характера аллельного полиморфизма было показано преобладание аллеля N1 у здоровых русских (0,61), тогда как в контроле у татар частуты аллелей N1 и N2 были практически одинаковы (соответственно 0,49 и 0,51). Различия в распределении аллелей между контрольными подгруппами оказались значимыми (χ2=6,83; p=0,011).

У больных как русской, так и татарской национальности выявлена высокая частота аллеля N1 (соответственно 0,68 и 0,63).

Показано достоверное различие в распределении частот аллелей между подгруппами больных и здоровых татар (χ2=9,11; p=0,003), связанное с ростом аллеля N1 у больных (χ2=6,13; p=0,016; OR=1,83).

Âряде исследований, посвященных генетическим аспектам зависимости от психоактивных веществ, показана взаимосвязь типа аллельного варианта ге- нов-маркеров катехоламиновой системы и возраста пациентов к периоду возникновения заболевания (наркотизации) [10]. Поэтому общая выборка больных была разделена на две возрастные подгруппы; в первую включили больных с наркотической зависимостью с 16 лет и ранее, во вторую — остальных пациентов.

При анализе больных русской национальности по распределению генотипов оказалось, что в подгруппе больных с возрастом к началу наркотизации 16 лет и меньше распределение частот генотипов достоверно отличалось от такового у здоровых (χ2=6,05; p=0,045). Это связано с ростом частотыˆ генотипа N1/N1 и снижением доли генотипов N1/N2, N2/N2 у больных по сравнению с контролем.

Анализ лиц татарской национальности выявил значимое различие в распределении частот генотипов между больными с возрастом к началу наркотизации старше 16 лет и здоровыми (χ2=14,26; p=0,002) за счет достоверного снижения частоты генотипа N2/N2 у больных (χ2=14,24; р=0,001; OR=0,15). При сравнении обеих подгрупп больных татарской национальности с учетом возраста к началу заболевания выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (χ2=8,05; р=0,011) за счет достоверного снижения частоты генотипа N2/N2 (χ2=6,29; р=0,018) и роста частоты генотипа N1/N2 (χ2=4,58; p=0,046) у больных, возраст которых к на- чалу употребления наркотика превышал 16 лет.

Анализ аллельного полиморфизма NcoI — локуса гена DRD2 показал, что в подгруппе русских больных с возрастом к началу наркотизации 16 лет и меньше по сравнению со здоровыми русскими достоверно выше частота аллеля N1 (соответственно 0,75 и 0,61; χ2=5,22; р=0,027; OR=1,90). Частуты аллелей N1 и N2 в подгруппе больных русской национальности с возрастом к началу наркотизации старше 16 лет и у здоровых были практически одинаковы (N1—0,62 больные, 0,61 здоровые; N2 — соответственно 0,38 и 0,39). По распределению частот аллелей больных обеих подгрупп различались (χ2=3,96; р=0,046) за счет большей частоты аллеля N1 у больных, возраст которых к началу употребления наркотика был 16 лет и меньше.

Значимые различия в распределении частот аллелей у татар обнаружены между больными с возрастом к началу злоупотребления наркотиком старше 16 лет и здоровыми (χ2=85,14; р=0,003; OR=1,55) за счет более высокой частоты аллеля N1 у больных (OR=1,97).

Был проведен также анализ полиморфизма локуса NcoI гена DRD2 в группах больных в зависимости от длительности наркотизации. В первую подгруппу вошли больные с длительностью наркотизации 4 года и менее, во вторую — остальные.

При анализе лиц татарской национальности выявлены достоверные различия в распределении частот генотипов между больными с длительностью наркотизации 4 года и менее и контролем (χ2=11,07; р=0,003) за счет значимого снижения частоты генотипа N2/N2 у больных (χ2=10,82; ð=0,001; OR=0,18).

Результаты анализа TaqI A полиморфизма гена DRD2 представлены в табл. 2. Во всех изученных выборках распределение частот генотипов соответствовало распределению Харди — Вейнберга.

Анализ распределения частот генотипов локуса TaqI A гена DRD2 показал, что и у русских, и у татар самым редким является генотип А1/А1 как в контрольных подгруппах, так и у больных. Анализ распределения частот аллелей выявил преобладание частоты аллеля А2 во всех исследованных выборках. Достоверных различий между исследованными группами не выявлено. Согласно результатам некоторых исследований, прослеживается ассоциация между аллелем А1 и зависимостью от психоактивных веществ [3, 4, 15]. В других работах соответствующая связь не обнаружена [12, 16].

Таким образом, результаты анализа NcoI и TaqI A рестрикционных полиморфизмов гена DRD2 указыва-

ханизмы предрасположенности в зависимости от психоакти в- ных веществ. Журн неврол и психиат 1997; 97: 12: 83—84.

2.Баранов В.С. и др. Геном человека и гены предрасположенности. Ст-Петербург: Интермедика 2000.

3.Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алко - гольным психозом: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Уфа 2001.

4.Bloom K., Noble E.P., Sheridan P.J. et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 1990; 263: 2055—2060.

5.Chen W.J., Lu M.L., Hsu Y.P. et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan. Am J Med Genet (Neuropsychiat Genet) 1997; 74: 129—136.

6.Comings D.E., Gade R., Andavolu N. et al. Comparison of the role of dopamine, serotonin, and noradrenalina genes in ADHD, ODD and conduct disorder: multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Gen 2000; 57: 178—196.

7.Dobashi I., Inada T., Hadano K. Alcoholism and gene polymorphisms related to central dopaminergic transmission in the Japanese population. Psychiat Genet 1997; 7: 2: 87—91.

8.Gardis E. Genes and environment in complex diseases: a focus on alcoholism. Mol Psychiat 1997; 2: 4: 282—286.

9.Grandy D.K., Litt N., Allen L. et al. The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22-23 and identifies a TaqI RFLP. Am J Hum Genet 1989; 45: 778—785.

10.Kono Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene. Am J Med Genet 1997; 74: 179—182.

11.Koob G.F., Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science 1988; 242: 715—723.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2004

ism and multiple polymorphisms at the dopamine D2 receptor gene (DRD2) in three distinct Taiwanese populations. Biol Psychiat 1996;

39: 419—429.

13.Madrid G.A., MacMurray J., Lee J.W. et al. Stress as a mediating factor in association between DRD2 TaqI polymorphism and alcoholism. Alcohol 2001; 23: 2: 117—122.

14.Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucarotic DNA. In: Methods in Molecular Biology. Ed. J.M. Walker. NY 1984; 2: 31—34.

15.Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TaqI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholism. Am J Med Genet 1995; 60: 4: 267—271.

16.Noble E.P., Bloom K., Ritchie T. et al. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 648—654.

17.Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T. et al. Review of the putative association of dopamine D2 receptor and alcoholism. Am J Med Genet (Neuropsychiat Genet) 1993; 48: 78—82.

18.Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: χ2 and problem of small samples. Mol Biol Evolution 1989; 6: 539—545.

19.Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K. et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor. Genomics 1991; 11: 8—14.

20.Thomson G. A review of theoretical aspects of HLA and disease associations. Theoret Popul Biol 1981; 20: 168.

21.Uhl G.R., Persico A.M., Smith S.S. Current excitement with D2 dopamine receptor gene alleles in substance abuds. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 157—160.

Поступила 29.07.03

49