Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_04_04

ют ингибиторы МАО-В (селегилин), блокаторы NMDA-ре- цепторов (мидантан), паркон [12, 20]. Проведенное нами [2] исследование паркона, оказывающего модулирующее действие на дофаминергическую и, возможно, серотонинергическую медиацию, продемонстрировало его эффективность, в том числе при дрожательных формах в ранних стадиях БП, наличие антидепрессантного эффекта.

Выявленные при БП аутоиммунные нарушения свидетельствуют о целесообразности применения препаратов им - муномодулирующего действия [15, 19]. В настоящее время доказан иммуномодулирующий эффект селегилина, мидантана, пентоксифиллина. Терапевтически направленное иммунологическое исследование [8] показало, что клиниче- ские формы, осложненные депрессией, требуют особого внимания в раннем периоде БП.

Целью данной работы явились исследование динамики неврологической картины БП под влиянием дофаминергической терапии и разработка дифференцированного подхода к ее лечению в раннем периоде.

Материал и методы

Обследовали 149 пациентов с БП (87 мужчин и 62 женщин) в возрасте от 33 до 87 лет (в среднем 66,3±8,8 года).

Диагностика БП проводилась по международным критериям этого заболевания.

Для сравнения с основной группой больных были взяты две группы: 20 больных — с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии и 45 больных эндогенной депрессией. Диагноз депрессии устанавливался на основе критериев МКБ-10 и DSM-IV. Группы сравнивали по тяжести функционального дефицита с учетом сопоставимости их по длительности заболевания, возрасту больных, клинической форме болезни в динамике патологии по годам при наблюдении каждого больного не менее 3 лет.

Анализ тактики лечения препаратами леводопы осуществлялся в зависимости от длительности заболевания и тяжести двигательных симптомов к началу лечения; начальной дозы препарата, продолжительности лечения и темпа наращивания дозы, возраста больного, наличия депрессии в группах с разной клинической формой болезни — дрожательной (ДФ — у 80 больных) и ригидной (РФ — у 69).

Клинико-неврологическое обследование осуществлялось с использованием нескольких шкал: оценки степени тяжести паркинсонизма (M. Hoehn и M. Yahr, 1967) — «Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона» (UPDRS) и ее подшкал (3, 4) для оценки явлений дрожания и ригидности; минишкалы оценки психического состояния (MMSE); тяжесть аффективных нарушений оценивали по шкале депрессии Бэка и шкале тревоги Спилбергера.

Полученные данные анализировали с применением системы статистической обработки и анализа данных Statistica, версия 5.1 (t-тест для независимых переменных, регрессионный анализ).

Результаты и обсуждение

Оценка влияния лечения препаратами D-допы на продолжительность раннего периода БП показала, что без применения препаратов L-допы двигательные нарушения у больных с ДФ в первые 3—4 года болез-

ни, как правило, оставались неглубокими. При этом у нелеченых больных (17 человек) с инициально легкими симптомами болезни — менее 20 баллов по UPDRS-3 к 2 годам болезни и неглубоким двигательным дефицитом — 14,02±5,06 балла к 3 годам болезни наблюдалась хорошая компенсация без заместительной терапии: менее 45 баллов (33,4±12,5 балла) по UPDRS-3 к 6 годам заболевания. У 20 нелеченых больных с ДФ при более тяжелых инициальных симптомах — выше 20 баллов в первые 2 года болезни тяжесть симптомов составляла 29,5±10,47 балла к 3 годам и 38,8±10,05 баллов к 4 годам болезни, а к 6— 7 годам заболевания без заместительной терапии достигла 49,5±11,14 балла по UPDRS-3 (p<0,01). Больные РФ (12 человек) в отличие от пациентов с ДФ, уже со 2—3-го года нуждались в дофаминергической терапии, а после 4 лет все находились на заместительной терапии.

Динамика клинических показателей на фоне терапии умеренными (до 500 мг) и высокими (более 500 мг) дозами леводопы

Было установлено, что при лечении высокими дозами леводопы больных с ДФ (16 человек) с тяжестью симптомов 29,67±10,3 балла по UPDRS-3 положительный клинический эффект в течение первых 4 лет сочетался (у 22,5%) с развитием дискинезий и флюктуаций, выраженность которых по UPDRS-4 усилилась с 4,04±2,82 до 8,04±2,05 балла к 6 годам болезни (р<0,01). Это в совокупности с тяжестью функциональных нарушений (29,76±0,43 балла по UPDRS-3) оказалось сопоставимым с нарушениями у нелече- ных больных. Однако при отсроченной тактике лече- ния дозами леводопы менее 500 мг (у 27 больных) отмечалась хорошая компенсация (25,45±7,61 балла по UPDRS-3) к 5—6-му году болезни. При этом у больных с ДФ, принимавших препараты леводопы в дозе 312,5±88,3 мг, симптомов лекарственного патоморфоза не выявлялось в первые 5—8 лет заболевания.

Âсравнении с ДФ инициальные клинические симптомы при РФ лучше купировались препаратами леводопы, и к 3-му году болезни тяжесть двигательных симптомов составляла 23,5±8,3 балла при высоких дозах (у 23 больных) и 29,8±5,63 балла при дозах леводопы менее 500 мг (у 20). После 3 лет лечения симптомы клинического патоморфоза отсутствовали у больных с РФ при умеренных дозах, однако имелись

ó20% лечившихся высокими дозами леводопы. После

4 лет лечения у 60% пациентов наблюдался клиниче- ский патоморфоз в сочетании с нарастанием двигательных нарушений. Доза препаратов леводопы, при которой не наблюдалось снижения эффективности и появления дискинезий, составила 359,4±104,3 мг для больных с РФ при 5—6 годах болезни. Корреляционный анализ показал, что у больных с поздним нача- лом заболевания моторные флюктуации и дискинезии (по UPDRS-4) наблюдались реже (r=–0,61, t=2,58; p=0,02). Кроме того, тяжесть дискинезий прямо коррелировала с дозой препаратов леводопы (r=0,84; t=4,9; p=0,003) и длительностью лечения (r=0,59; t=2,6; p=0,02).

Âтаблице представлен сравнительный анализ клинических показателей при разных сроках возникно-

лезни до 2,23±1,29 балла к 6 годам при лечении высокими дозами, тогда как при лечении умеренными дозами — соответственно 1,24±1,61 и 1,67±1,67 балла. Таким образом, у больных с РФ использование высоких доз леводопы в раннем периоде, возможно, провоцировало развитие депрессии в позднем периоде. Отмечена корреляция между тяжестью флюктуаций и дискинезий и тяжестью депрессии (r=0,60; n=30; p=0,03). У нелеченых больных выраженность депрессии коррелировала с результатами выполнения пальцевого теста (r=0,62; t=4,39; n=34) и тремором (r=0,62; t=3,97; n=27), тогда как на фоне лечения такие зависимости не определялись. Оценка существующей тактики лечения препаратами леводопы показала, что при наличии депрессии у больных с ДФ чаще, чем при РФ, наблюдалась плохая переносимость дофаминергической терапии. Эти различия были аналогичны различиям в реакции на дофаминергическую терапию, присущим самим клиническим формам болезни, что объясняется патогенетической общностью механизмов БП и депрессии [9]. Приведенные результаты свидетельствуют, что депрессия является фактором, утяжеляющим течение БП в раннем периоде, определяет нарушение восприимчивости к препаратам леводопы, более раннее возникновение побоч- ных явлений и требует особого подхода в лечении.

Итак, анализ показал, что существующий подход к лечению БП в раннем периоде ориентирован больше на ликвидацию симптомов, а не на стабилизацию процесса. Применение высоких доз препаратов леводопы и быстрое их наращивание приводит к более раннему клиническому патоморфозу, сокращает продолжительность раннего — наиболее стабильного периода БП. На основе исследования существующей тактики применения препаратов леводопы с учетом проведенного нами ранее изучения клинических и патогенетических особенностей раннего периода БП [4, 8, 9] разработана концепция дифференцированного подхода к ее лечению в раннем периоде.

Дифференцированный подход к лечению БП в раннем периоде

Ранний период БП — это период наибольшей функциональной компенсации и адаптации больного к неврологическому дефекту в течении БП от доклинических проявлений до стадии прогрессирующего паркинсонизма, когда снижается эффективность среднетерапевтических доз (менее 500 мг) препаратов леводопы и развивается клинический патоморфоз.

Целью дифференцированного подхода должны быть максимальное использование компенсаторных механизмов; продление стабильного периода болезни; уменьшение лекарственных осложнений; повышение эффективности лечения в раннем периоде БП.

Практически речь идет о следующих этапах: 1 — диагностика БП в раннем периоде; 2 — определение стадии заболевания в раннем периоде БП; 3 — разработка тактики лечения в соответствии со стадией заболевания. Рассмотрим эти этапы более подробно.

Ý ò à ï 1

1.1 — диагностирование БП по наличию депрессии как ее симптома в стадии доклинической мани-

фестации двигательных нарушений, основанное на данных клинических, нейрофункциональных, биохимических и иммунологических исследований (клини- ческая балльная оценка; нейропсихологическое исследование с оценкой планирования и программирования; магнитная стимуляция; исследование катехоламинов по суточной экскреции в моче; оценка нейрогормонального ответа пролактина на серотониновый агонист и уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови);

1.2 — установление типа клинической формы и тяжести двигательных нарушений по исходным клиническим признакам на основе методов, приведенных в п. 1.1.

Ýт а п 2 — определение стадии заболевания в раннем периоде БП по результатам клинической оценки характера и тяжести симптомов по UPDRS

ñучетом результатов диагностических исследований по п. 1.1 и 1.2: стадия 1А — стадия изолированной депрессии; стадия 1В — стадия минимальных двигательных нарушений с полной функциональной компенсацией без применения препаратов леводопы (до 30 баллов по UPDRS-3 с максимальным числом баллов 104); стадия 2 — стадия прогрессирующего паркинсонизма с функциональной компенсацией на дофаминергической терапии при среднетерапевтических дозах препаратов леводопы без клинического патоморфоза.

Ýт а п 3 — дифференцированная тактика лече- ния в соответствии со стадией заболевания.

Тактика лечения на стадии изолированной депрессии

Тактика основана на выявленной общности механизмов БП и депрессии, на клинических и патогенетических особенностях течения депрессивной формы, характеризующейся более распространенными изменениями катехоламиновой продукции, более выраженным нарушением центральной серотониновой трансмиссии и бульшими нарушениями продукции интерлейкина-6. Антидепрессивное лече- ние, применимое для обоих заболеваний, осуществляется посредством комплексного влияния на норадренергическую, серотонинергическую, дофаминергическую системы.

Тактика лечения на данной стадии включает иммуномодулирующую терапию (селегилин, амантадин, пентоксифилин), общеукрепляющую немедикаментозную терапию, направленное лечение депрессии с помощью антипаркинсонических препаратов с нейропротективным и антидепрессивным действием (ингибиторы МАО-А и МАО-В, амантадин, паркон, трициклические антидепрессанты).

Тактика лечения в стадии минимальных двигательных нарушений с полной функциональной компенсацией без препаратов леводопы

Тактика лечения в этой стадии основывается на особенностях течения заболевания в зависимости от его клинической формы, возраста больного, исходной тяжести симптомов, наличия депрессии и нарушения высших психических функций, на патогенетических различиях клинических форм, предусмат-

натне 1981; 3—4.

2.Гехт А.Б., Меркулов Ю.А., Серкин Г.В., Чикина Е.С. Возможности нейрофизиологического анализа состояния моторных систе м при болезни Паркинсона. VIII Всероссийский съезд неврологов (21—24.05.01). Казань 2001.

3.Голубев В.Л. Побочные эффекты длительной терапии паркинсонизма препаратами леводопы и их коррекция. Рос мед журн 1997; 4: 41—44.

4.Гусев Е.И., Гехт А.Б., Селихова М.В., Серкин Г.В. Магнитная стимуляция головного мозга в оценке эффективности лечения и реабилитации больных болезнью Паркинсона. Научно-практи - ческая конференция «БолезньПаркинсона»: Материалы. М 1999.

5.Гусев Е.И., Гехт А.Б. Основные направления лечения болезни Паркинсона. Consilium medicum 2000; 2: 6.

6.Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Карабань Н.В.

Компенсаторные и восстановительные процессы при паркин - сонизме. Киев 1997.

7.Садеков Р.А., Вейн A.M. Лечение паркинсонизма. М: Мединфагентство 2001.

8.Селихова М.В., Гусев Е.И., Кушлинский Н.Е. Нарушение продукции ИЛ-6 в сыворотке крови больных болезнью Паркинсона. Бюл клин эксперим психол 2002; 4.

9.Селихова М.В., Гусев Е.И., Коган Б.М., Серкин Г.В. Обмен катехоламинов у больных с разными клиническими формами идиопатического паркинсонизма. Журн неврол и психиат 2002; 102: 9: 37—40.

мом: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1996.

11.Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Коган Б.М. и др. Катехоламины и их метаболиты в мозге и моче у крыс с экспериментальным паркинсонизмом. Бюлл эксперим биол и мед 2000; 130: 8.

12.Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М 1997.

13.Яхно Н.Н. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона. Клин фармакол и тер 1994; 3: 4: 87—92.

14.Douglas J. Gerb, Oliver E., Gilman S. Diagnostic Criteria for Parkinson Disease. Arch Neurol 1999; 56.

15.Hasegawa Y., Inagaki Ò., Sawada M., Suzumura A. Impaired cytokine production by peripheral blood mononuclear cells and monocytes/ macrophages in Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand 2000; l01: 159—164.

16.Lees A.J. Dopamine agonists in Parkinson’s disease. Fund Clin Pharmacol 1993; 7: 121—128.

17.Loeffler D.A., LeWitt P.A., DeMaggio A.J. et al. Markers of dopamine depletion and compensatory response in striatum and cerebrospinal fluid. J Neurol Transm Park Dis Dement Sect 1995; 9: 1: 45—48.

18.Melamed E. Does treatment with dopamine agonists affect utilization of exogenous levodopa in the parkinsonian striatum? J Neurol Transm Suppl 1995; 45: 57—60.

19.Muller Ò., Kuhn W.J., Kruger R. et al. Selegilini as immunostimulant

— a novel mechanism of action? J Neurol Transm 1998; Suppl 52: 321—328.

20.Quinn N.P., Marsden C.D. The motor disorder of multiple system atrophy. Neurol Neurosurg Psychiat 1993; 56: 1239—1242.

Поступила 28.04.03