Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_07_03

мг/сут (от 3 до 10 мг/кг/сут). Средний период полувыведения 21 ч [15, 21].

Целью исследования было изучить эффективность данных АЭП в сравнительном аспекте при лечении разных вариантов эпилепсии, в том числе в режиме «скорой помощи», при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии с последующим использованием этих препаратов.

Материал и методы

Наблюдались 37 пациентов (21 мужчина и 16 женщин) в возрасте от 1 года до 35 лет, страдающие эпилепсией. Симптоматическая височно-лобно-долевая (ЭСВЛД) эпилепсия диагностирована у 22 больных, симптоматическая височно-долевая (ЭСВД) — у 15. Из 37 больных 14 (37,8%) ранее были оперированы по поводу эпилепсии, но эффект оказался сомнительным [8, 10]. Все пациенты обратились в связи с резким учащением припадков, которые стали носить серийное, в некоторых случаях статусное течение. До этого больные длительное время применяли различ- ные АЭП (карбамазепин, вальпроаты, клоназепам, радедорм, реланиум, ламиктал). Учитывая отсутствие эффекта от перечисленных АЭП, решено было использовать кеппру и топамакс.

Все больные были разделены на две группы в зависимости от использованного АЭП.

Кеппрой лечили 20 больных (1-я группа наблюдений). Дозы кеппры варьировали от 500 до 2500 мг (30—50 мг/кг/сут) при однократном приеме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической картины и ЭЭГ.

Топамакс применили у 17 пациентов (2-я группа наблюдений). Топамакс назначали в два приема в зависимости от возраста и веса — от 25 до 50 мг (от 3 до 12,5 мг/кг/сут); шаг титрования составлял 2 дня. Решение вопроса подбора дозы зависело от динамики клинических данных и ЭЭГ.

Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 21 дня, затем каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и 1 раз в 3 мес в течение последующего года. Общий срок наблюдения — 16 мес.

Проводили нейропсихологическое тестирование. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. Перед началом лечения новыми АЭП всем больным для исключения грубых органических поражений головного мозга была проведена рентгеновская и маг- нитно-резонансная компьютерная томография (КТ и МРТ).

Для уточнения локализации эпилептогенных очагов использовали также гамма-камеру, работающую в режиме однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ). Об этом методе мы уже писали ранее в одной из статей [9] и излагали его в соответствующих приоритетных справках1. Он позволил нам определять как кеппра и топа-

1 См. приоритетные справки: А.С. Шершевер, С.А. Лаврова. Способ экспресс-оценки эффективности лечения эпилепсии с использованием депакина для инъекций под контролем ЭЭГ. Справка Р¹2004126726 от 07.09.2004 г.; А.С. Шершевер, С.А. Лаврова, А.В. Гриб и др. Способ диагностики скрытых эпилептогенных очагов с использованием гипервентиляции под контролем ЭЭГ при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Справка Р¹2004126725 от 07.09.2004 г.

макс влияют на степень изменения перфузии мозговой ткани. Кроме того, во всех случаях проводилась запись ЭЭГ: ежедневно в течение 10 дней, затем через каждые 3 дня еще 11 дней и через каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и, наконец, — 1 раз в 3 мес в течение года.

Статистический анализ проводили на IBM-совмести- мом компьютере с использованием программы NCSS 2003.

Результаты и обсуждение

Рассмотрим отдельно особенности применения и результаты лечения кеппрой и топамаксом.

Лечение кеппрой

Кеппру назначали в режиме политерапии. До назначения препарата пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин и топамакс — 6,6%; депакин и финлепсин — 16,6%; финлепсин и ламиктал — 6,6%; депакин хроно — 52%; финлепсин — 13,3%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных (появление серий, статусов припадков), при том, что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы дополнительно назначали кеппру, начиная лечение этим препаратом с «ударной дозы». Первая доза составляла 500—1500 мг, на 2-е сутки дозу увеличивали до 1500— 2000 мг в два приема. Эта тактика отличалась от рекомендуемой другими авторами [7, 2, 19] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1—3 ч), длительный период полувыведения, отсутствие метаболиче- ской активности и влияния на другие АЭП.

Клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р<0,001) отмечен в течение первых 12 ч у всех пациентов. На 3-и сутки начинали уменьшать применяемые ранее дозы АЭП по 1/4 таблетки каждые три дня. На 5-е сутки у 17 из 20 пациентов отме- чалось небольшое недостоверное учащение приступов, но их количество не достигало исходного уровня (р>0,05).

В течение первых двух суток у больных происходило изменение качества припадков: упрощалась структура приступа — исчезали генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 81,87% (р<0,01). В табл. 1 представлены данные об изменениях припадков у больных, использовавших кеппру.

Из приведенной таблицы видно, что применение кеппры оказалось достоверно эффективным во всех возрастных группах и при различных формах эпилепсии как ЭСВЛД, так и ЭСВД; различия по полу не имели значения (р>0,05).

Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11]. В тех случаях, когда определяли отсутствие эффективности депакина, его отменяли по 1/2 таблетки от исходной дозы каждые 2 дня.

Как уже указывалось выше, лечение кеппрой на- чинали в режиме политерапии в сочетании с препаратами, которые пациенты получали в момент обра-

щения, с постепенным уменьшением доз исходных лекарственных средств. У 17% отмечались сонливость, головокружение, диспепсия. У 6 (75%) из 8 детей на 3—5-е сутки появлялась нервозность, возбуждение, которые регрессировали в течение последующих 3 дней.

При стабилизации состояния пациенты принимали подобранные препараты, «показатель удержания» после 8 мес лечения кеппрой составил 80%. В случаях, когда больные по финансовым проблемам не могли получать кеппру длительно, ее постепенно отменяли в течение 7 дней по 1/4 таблетки в сутки. Пациенты оставались на используемой терапии. Состояние было стабильным, но при ухудшении его сами больные использовали кеппру в режиме «скорой помощи» 1000—1500 мг одноразово в течение 2—3 дней.

По данным катамнеза, в течение 16 мес подобранную терапию не меняли. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии припадков не отмечены. В режиме «скорой помощи» кеппру используют 47% из пролеченных больных.

ЭЭГ: у 15 (71,4%) пациентов регистрировалось снижение индекса эпилептичности (ИЭ) в среднем на 8,57% (р>0,05). Отмечено быстрое падение ИЭ в 1-ю неделю терапии, обычно — на 3—4-й день, реже — на 1—2-й день от начала применения препарата, затем его стабильный уровень и некоторый подъем на 2—3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигается стабильный уровень ИЭ. У 6 (28,6%) пациентов, получавших кеппру, диагности- чески значимых изменений ЭЭГ не выявлено.

ОФЭКТ: по данным анализа ОФЭКТ, по зонам головного мозга в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в левой височной доле. На поперечных и фронтальных срезах выявляются области с повышенным включением маркера мозгового кровотока в правой верхней лобной извилине (значение асимметрии накопления 16%), в правой теменно-височной области (асимметрия 30— 35%); при секторальном анализе — с относительным снижением в области нижней лобной извилины (асимметрия 11—21%).

Через 10 дней после начала лечения отмечено, что контуры левого и правого полушария стали отно-

сительно симметричны. Распределение маркера перфузии неравномерное. По поперечным и фронтальным срезам максимальные значения асимметрии выявлены в затылочных областях (асимметрия до 33%, больше справа), теменных областях (асимметрия 18— 23%, больше справа), в височных областях (асимметрия 14—27%, больше справа). В лобных долях перфузия нормализовалась, значения асимметрии не превышали физиологических.

В качестве примера приводим наблюдение: больная И., 38 лет; диагноз ЭСВЛД (рис. 1, а,б, см. на цв. вклейке).

При контрольном обследовании этого пациента через 16 мес на фоне лечения кеппрой состояние стабильное. Поддерживающая доза кеппры 500 мг сохраняется.

Лечение топамаксом

Топамакс назначали в режиме политерапии. До назначения топамакса пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин хроно, кеппра — 6,4%; депакин хроно, финлепсин — 6,4%; финлепсин, ламиктал — 9,6%; депакин хроно, ламиктал — 6,4%; финлепсин — 9,6%, депакин хроно — 61,2%. Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты также применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11, 12]. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния больных (серии, статусы) и учитывая, что различные комбинации используемых АЭП и увели- чение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение топамаксом с «ударной дозы» на фоне ранее проводившейся терапии в режиме «скорой помощи». Первая доза составляла 25—75 мг (средняя суточная доза от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут), на 2-е сутки дозу увеличивали до 50—100 мг в два приема. Эта тактика отличается от рекомендуемой другими авторами [1, 3, 4, 21] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1— 4 ч), средний период полувыведения — 21 ч, отсутствие активных метаболитов и влияния на другие АЭП [15].

Клинический эффект в виде урежения припадков на 37% (р<0,001) отмечен в течение первых 24 ч у всех пациентов. На 3-и сутки начинали уменьшать применяемые ранее АЭП по 1/4 дозы каждые три дня.

На 5-е сутки у 4 из 17 пациентов отмечалось небольшое недостоверное учащение приступов, но их количество не достигало исходного уровня (р>0,05).

В течение первых двух суток у больных происходило изменение качества припадков: упрощалась структура приступа — не отмечали генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 73,92% (р<0,01). В табл. 2 представлены данные об изменении частоты припадков у больных, использовавших топамакс.

Таким образом, применение топамакса оказалось достоверно эффективным во всех возрастных группах

èпри различных формах эпилепсии как ЭСВЛД, так

èЭСВД; различия по полу не имели значения (р>0,05). Положительный эффект был отмечен в 73,92 % случа- ев. Различия по частоте припадков до и после лече- ния оказались достоверными (см. табл. 2) как в группах по возрасту, так и в группах, распределенных по характеру припадков и формам эпилепсии. В течение первых суток редуцировалась структура пароксизмального синдрома: исчезла аура, уменьшились головные боли. В отличие от кеппры при приеме топамакса отсутствовали проявления вегетативного и психологи- ческого дискомфорта. Генерализованные припадки урежались к 3-м суткам.

На 3-и сутки начинали уменьшать применяемые

ранее АЭП по 1/4 дозы в сутки каждые три дня. На 5-е сутки у 10 из 17 пациентов отмечалось небольшое недостоверное учащение приступов, но их количество не достигало исходного уровня (р>0,05).

Ó10 (58,82%) из 17 пациентов, получавших топамакс, регистрировалось снижение ИЭ в среднем на 70—80%. У 4 (23,53%) диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено. У 3 (17,64%) пациентов регистрировалось увеличение ИЭ в среднем на 18— 22%.

Что касается побочных эффектов, то со стороны ЦНС и периферической нервной системы, особенно в период подбора в первые двое суток, наблюдались атаксия, нарушение концентрации внимания, спу-

танность сознания, головокружение. У 5 (29,41%) больных возникало чувство тошноты (успешно купировавшееся церукалом). В связи с тем что топамакс преимущественно использовался в составе комбинированной терапии, установить точную причину развития побочных эффектов сложно.

ЭЭГ: при анализе ежедневных записей ЭЭГ отмечено быстрое падение ИЭ в первую неделю лече- ния (обычно это снижение начиналось на 3—4-й день, реже — на 1—2-й день применения препарата), затем

— стабильный уровень ИЭ и небольшой подъем ИЭ на 2—3-ю неделю применения препарата. При достижении терапевтической дозы достигнут стабильный уровень ИЭ, как правило, значительно более низкий, чем до лечения, либо ИЭ приближается к 0. Такая динамика имела место у 10 (58,82%) пациентов из 17. При отсутствии терапевтического эффекта стадийность изменений ИЭ сглажена или не наблюдалась, ежедневные колебания ИЭ хаотичны.

ОФЭКТ: по данным анализа ОФЭКТ по зонам головного мозга, в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в височ- ных, теменных и затылочных областях, что указывает на заинтересованность этих областей в эпилепти- ческом процессе. Через 10 дней после начала лечения отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии более равномерное. Данные результаты подтверждают улучшение мозговой перфузии под влиянием топамакса.

По данным катамнеза, в течение 16 мес терапия не менялась. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии припадков не отмечены.

В качестве примера лечения топамаксом приводим наблюдение больной С., 8 лет (рис. 2, а,б, см. на цв. вклейке).

Таким образом, сравнение эффективности кеппры и топамакса показало, что в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков эффективность обоих препаратов оказалась практически одинаковой. Отмечена тенденция к ослаблению прежде всего пароксизмальной симптоматики, которое выявляется уже в ранние сроки — до 7 сут. Редуцируется структура пароксизмального синдрома: исчезает аура,

сокращаются длительность и сила тонических и клонических судорог. Упрощается структура сложных пароксизмов с психомоторными компонентами. Уменьшается продолжительность приступов, видоизменяется постприпадочный период: отсутствуют головные боли, легче переносятся явления вегетативного и психологического дискомфорта (чаще при применении топамакса), сокращаются и ослабевают астенические и вегетативные проявления после больших судорожных припадков (чаще при применении кеппры). У ряда больных купируются постприпадоч- ные дистимии и дисфории. Не наблюдалось повторения эпилептических статусов, характерных для генерализованных форм эпилепсии. Регрессировали имевшиеся психические девиации — дистимии (дисфории) и невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхцепкие мысли).

ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ

При исследовании методом ОФЭКТ была выявлена положительная динамика в виде более равномерного распределения маркера мозгового кровотока в тканях мозга. Не было отмечено какого-либо выраженного искажающего влияния препаратов топамакс и кеппра на ЭЭГ. Более того, оказалось, что они быстро «санируют» ЭЭГ. Топамакс, по нашим данным, имеет более пологую и плавную кривую снижения индекса эпилептичности, но снижает его сильнее, чем кеппра (этот вывод требует проверки на большем числе наблюдений).

Поскольку положительная динамика ЭЭГ в целом наблюдается спустя несколько недель после на- чала применения препаратов, то резкое падение указанного индекса в первые 7—10 дней после их назна- чения, не являясь гарантом хорошего эффекта, показывает, что препараты начинают действовать.

ния топамакса в режиме монотерапии при эпилепсии в поликлинических условиях. Журн неврол и психиат 2005; 105: 2: 65—67.

2.Глухова Л.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Топамакс в лечении симптоматической лобной эпилепсии. Журн неврол и психиат 2003; 103: 12: 51—52.

3.Громов С.А., Липатова Л.В. Топамакс в лечении эпилепсии. Журн неврол и психиат 2005; 105: 5: 28—31.

4.Гузева В.И., Ковелинова М.В., Фомина М.Ю. Топамакс в лечении резистентных форм эпилепсии у детей и взрослых. Журн неврол и психиат 2004; 104: 61—63.

5.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Монотерапия парциальных форм эпилепсии топамаксом. Журн неврол и психиат 2004; 104: 7: 35—38.

6.Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 2003; 103: 3: 3—6.

7.Мухин К.Ю., Пилия С.В., Чадаев В.А. и др. Кеппра в лечении больных эпилепсией: эффективность и переносимость. Журн неврол и психиат 2005; 105: 1: 49—51.

8.Шершевер А.С. Результаты хирургического лечения эпилепсии с двусторонними височными очагами. Журн неврол и психиат 2003; 103: 9: 34—44.

9.Шершевер А.С. Использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в диагностике при хирургическом ле- чении эпилепсии. Нейрохирургия и неврология детского возраста 2004; 1: 46—52.

10.Шершевер А.С. Хирургическое лечение эпилепсии. Екатеринбург 2005.

11.Шершевер А.С., Лаврова С.А. Использование депакина для инъекций в лечении эпилепсии. Методическое пособие. Екатеринбург 2004.

teenagers with epilepsy and learning disability. Epilepsia 2002; 43:

10:604.

13.Barron T.F., Faircloth V.C., Yuncker L.A., Hunt S.L. Levetiracetam adjunct therapy for refractory pediatric generalized epilepsies. Epilepsia 2001; 45: Suppl 7: 53.

14.Barrueto F.Jr., Williams K., Howland M.A. et al. A case of Levetiracetam (keppra) poisoning with clinical and toxicorinetic data. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 7: 881—884.

15.Brodie M.J., Mattson R.H., Chadwick D.W. et al. for the EPMN 105 Study Group. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003; 107: 165: 175.

16.Genton P., Van Vleymen B. Piracetam and levetiracetam. Epileptic Disord 2000; 2: 209—212.

17.Guberman A., Bruni J. Essential of clinical epilepsy. 1999.

18.Korby B., Penovich P.E., Gates J.R. et al. Levetiracenam monoterapy. Epilepsia Dec 2003; 44: Suppl 9: 108—109; ABC. 1. 306. 57TH Annual meeting of the American Epilepsy Society (AES). 05-DEC-2003. Boston. United States.

19.Patsalos P.N. The pharmacokinetics characteristics of levetiracetam. Method Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25: 2: 123—129.

20.Perucca E., Johannessen S.I. The ideal pharmacokinetics properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam com? Epileptic Disord 2003; 5: Suppl 1: 17—26.

21.Sachdeo R., Wolker S., Kramer L. et al. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant. Epilepsia 1996; 37: 774—780.