Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_07_08

ментов с использованием людиомила свидетельствует, что выраженность антидепрессивного действия прекондиционирования на поведение и функцию ги- пофизарно-адренокортикальной системы не уступает эффективности современных тетрациклических антидепрессантов. Интересно отметить, что в наших

экспериментах наблюдалось резкое снижение груминга в «открытом поле», а также снижение содержания кортикостерона в крови ниже контрольного уровня у крыс, получавших людиомил (см. рис. 2, В, Г). При использовании гипоксического прекондиционирования значение всех регистрируемых показателей нор-

мализовалось, т.е. прекондиционирование в отличие от антидепрессанта не оказывало нежелательных побочных эффектов.

Использованная в данной работе экспериментальная модель депрессии — «выученная беспомощность»

— представляет собой достаточно адекватную и этиологически обоснованную парадигму для преклини- ческих исследований депрессий, поскольку моделирует возникновение депрессивного состояния после мощного неизбегаемого психоэмоционального стресса, являющегося одним из важнейших факторов патогенеза депрессивного расстройства у человека. Большое значение кризисных жизненных событий признается во всех теориях генеза депрессий, однако существенную роль играют также преморбидные особенности личности, делая некоторых особей более предрасположенными к возникновению постстрессовой депрессии. Большинство современных гипотез патогенеза депрессий подчеркивает важность взаимодействия средовых факторов и индивидуальных черт предрасположенности, определяющих пониженную устойчивость к повреждающему действию стрессов [1]. Поэтому для модельных экспериментов мы избрали крыс линии Вистар, обладающих генетически детерминированной предрасположенностью к развитию депрессии с симптомами эндогенной формы. Для облегчения клинической интерпретации полученных результатов может иметь значение, что психоэмоциональный стресс в нашей парадигме рассматривается в качестве триггера депрессивного эпизода, фактиче- ски сходного с F32—F33 по МКБ-10 у людей, предрасположенных к возникновению депрессий либо уже

страдающих рекуррентным расстройством [4]. На этом основании и исходя из полученных нами данных, следует предположить, что гипоксическое прекондиционирование может оказаться одинаково эффективным как для общей профилактики постстрессовых депрессивных патологий у людей, в особенности предрасположенных к депрессии, так и для увеличения периодов ремиссии и предотвращения повторных эпизодов у больных с рекуррентными формами.

В целом результаты данной работы подтверждают гипотезу о том, что толерантность мозга, возникающая в результате гипоксического прекондиционирования, универсальна и заключается в повышении устойчивости мозга не только к гипоксии/ишемии, но и другим повреждающим факторам, в частности психоэмоциональным стрессам [9]. Впервые обнаруженный в нашей работе антидепрессивный эффект гипоксического прекондиционирования может являться следствием его общего нейропротективного и адаптогенного действия на мозг. Ранее нами было установлено, что запускаемые гипоксическим прекондиционированием механизмы нейропротекции включают индукцию ранних генов, антиапоптозных факторов семейства генов bcl-2, цитозольных и митохондриальных антиоксидантов, металлопротеаз и др. [10—12, 16, 17, 19]. Кроме того, судя по полученным данным, гипоксическое прекондиционирование существенно повышает стрессореактивность гипофи- зарно-адренокортикальной системы, одновременно нормализуя ее регуляцию по принципу отрицательной обратной связи, что, возможно, представляет один из ключевых механизмов адаптивного и опи-

санного в настоящей работе антидепрессивного действия гипоксического прекондиционирования.

Таким образом, на основании наших экспериментальных исследований можно сделать выводы, что гипоксическое прекондиционирование повышает устойчивость к психоэмоциональным стрессам и обладает выраженным антидепрессивным действием, предотвращая развитие постстрессовых депрессивных эпизодов у крыс. Очевидно, прекондиционирование

интервальной высотной гипоксией может представлять собой эффективный немедикаментозный способ профилактики и коррекции депрессивных состояний, имеющий потенциальное терапевтическое зна- чение для клиники.

Работа поддержана Инновационным грантом ИНТАС (INTAS 05-1000007-422), РФФИ (¹06-04- 49650 и ¹04-04-48242), грантом СПбНЦ РАН 2006 и Фондом содействия отечественной науке.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

4.Международная классификация болезней, 10-й пересмотр (МКБ-10). Классификация психических и поведенческих расстройств. Ст-Петербург: Оверлайд 1994.

5.Миррахимов М.М. Лечение внутренних болезней горным климатом. М: Медицина 1977.

6.Морозов В.И., Чайковский В.С., Прияткин С.А. и др. Радиоиммунологический анализ стероидов, научно-практические аспекты. Физиол журн СССР 1988; 74: 8: 473—476.

7.Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация. Л 1981.

8.Рыбникова Е.А., Хожай Л.И., Тюлькова Е.И. и др. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию белков ранних генов и структурные изменения нейронов мозга: корректирующий эффект прекондиционирования. Морфология 2004; 125: 2: 10—15.

9.Самойлов М.О. Мозг и адаптация (молекулярно-клеточные механизмы). Ст-Петербург: ГНИУ 1999.

10.Самойлов М.О., Рыбникова Е.А., Тюлькова Е.И. и др. Митохондриальные антиоксиданты тиоредоксин-2 и Mn-супероксиддис- мутаза вовлекаются в механизмы гипоксической толерантности мозга. Доклады АН 2002; 387: 3: 1—4.

11.Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Тюлькова Е.И. и др. Молекулярные механизмы кратко- и долговременных эффектов гипоксиче- ского прекондиционирования. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М: Истоки 2004.

12.Самойлов М.О., Ситник Н.А., Рыбникова Е.А. и др. Особенности экспрессии про- и антиапоптических белков Bax и Bcl-2 в нейронах мозга крыс в ответ на тяжелую гипобарическую гипоксию: корректирующий эффект гипоксического прекондиционирования. Доклады АН 2005; 402: 4: 1—3.

13.Сиротинин Н.Н. Влияние адаптации к гипоксии и акклиматизации к высокогорному климату на устойчивость животных к некоторым экстремальным воздействиям. Патол физиол 1964;

5:12—15.

14.Ушаков И.Б., Черняков И.Н., Дворников М.В. и др. Варианты интервальной гипобарической и нормоксической гипоксической тренировки в авиакосмической и военной медицине. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М: Истоки 2004; 411—419.

15.Henkel V., Bussfeld P., Moller H.J., Hegerl U. Cognitive-behavioral theories of helplessness/hopelessness: valid models of depression? Eur Arch Psychiat Clin Neuroscience 2002; 252: 5: 240—249.

16.Rybnikova E., Tulkova E., Pelto-Huikko M., Samoilov M. Mild preconditioning hypoxia modificates NGFI-A mRNA expression in the rat brain induced by severe hypoxia. Neuroscience Letters 2002;

329:1: 49—52.

17.Rybnikova E., Vataeva L., Tyulkova E. et al. Preconditioning prevents impairment of passive avoidance learning and suppression of brain NGFI-A expression induced by severe hypoxia. Beh Brain Res 2005;

160:1: 107—114.

18.Schiller G.D., Pucilowsky O., Wienicke C., Overstreet D.H. Immobili- ty-reducing effects of antidepressants in genetic animal model of depression. Brain Res Bull 1992; 28: 821—823.

19.Stroev S.A., Gluschenko T.S., Tjulkova E.I. et al. À preconditioning enhances the expression of mitochondrial antioxidant thioredoxin-2 in the forebrain of rats exposed to severe hypobaric hypoxia. J Neurosci Res 2004; 78: 4: 563—569.

20.Tichomirova M.A., Keck M.E., Schneider H.J. et al. Endocrine disturbances in depression. J Endocrinol Investig 2005; 28: 89—99.