Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_07_06

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD — Attention Deficit Hyperactivity Disorder), или гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ГРДВ), представляет собой наиболее распространенное поведенче- ское расстройство у детей. Его распространенность характеризуется показателями в детской популяции — от 2 до 12% (в среднем — 3—7%), чаще встречается у мальчиков [1, 5, 32].

ГРДВ характеризуется триадой симптомов: нарушениями внимания, гиперактивностью и импульсивностью.

В современной Международной классификации болезней — МКБ-10 [3] и последней классификации Американской психиатрической ассоциации — DSM-IV-TR [13] отражены сходные подходы к диагностике ГРДВ. В МКБ-10

© Н.Н. Заваденко, Н.Ю. Суворинова, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:7:30—35

это расстройство отнесено к категории гиперкинетических расстройств (рубрика F90) в разделе «Поведенческие и эмоциональные расстройства, начинающиеся обычно в детском и подростковом возрасте», а в DSM-IV-TR ГРДВ представлено в рубрике 314 раздела «Расстройства, впервые диагностируемые в младенческом, детском или подростковом возрасте». В соответствии с DSM-IV-TR выделяются 3 формы заболевания: с преобладанием дефицита внимания, с преобладанием гиперактивности и импульсивности и сочетанная форма. Поскольку критерии МКБ-10 являются более строгими, то гиперкинетическое расстройство по МКБ-10 соответствует сочетанному типу ГРДВ по DSM-IV-TR. Согласно исследовательским диагностическим критериям МКБ-10, гиперкинетическое расстройство (F90) диагностируется, если оно отмечается в течение как минимум 6 мес у детей до 7 лет, при отсутствии общих расстройств развития, аффективных эпизодов и тревожных расстройств при наличии не менее 6 симптомов невнимательности, 3 симптомов гиперактивности и хотя бы 1 симптома импульсив-

ние нескольких форм тревожных расстройств имело место у 9 пациентов (6 мальчиков и 3 девочки). Следует подчеркнуть, что во всех этих случаях развитие симптоматики тревожных расстройств происходило на фоне клинических проявлений ГРДВ, постоянно отмечавшихся на протяжении достаточно длительного времени.

Значительно чаще, чем среди детского населения

âцелом, в обследованной группе детей с ГРДВ встре- чались тики (9,2%), ночной энурез (17,1%) и энкопрез (5,3%). Тики имели характер простых моторных и/или вокальных, характеризовались длительным те- чением. Энурез в большинстве случаев имел форму первичного ночного энуреза.

Фармакотерапия ГРДВ с коморбидными расстройствами. Лечение детей, страдающих ГРДВ с коморбидными расстройствами, представляет собой сложную задачу для клинициста. Подходы к нему разработаны недостаточно. Новые перспективы в решении этой проблемы связаны с применением нового лекарственного средства — атомоксетина.

Основной механизм действия атомоксетина связан с блокадой обратного захвата норадреналина. Вероятным объяснением терапевтической активности атомоксетина при ГРДВ является то, что в исследованиях на животных было обнаружено увеличение содержания дофамина и норадреналина в префронтальной коре в результате подавления обратного захвата этих нейромедиаторов; хотя атомоксетин блокирует на пресинаптической мембране связывание норадреналина с белком-переносчиком, обеспечивающим его обратный захват, экспериментально установлено, что

âпрефронтальной коре дофамин связывается с тем же транспортным белком, что и норадреналин. Поскольку префронтальная кора играет ведущую роль в обеспечении управляющих функций мозга, а также внимания и памяти, увеличение концентрации норадреналина и дофамина в этой области под действием атомоксетина приводит к ослаблению проявлений ГРДВ [12, 15]. Атомоксетин оказывает благотворное влияние на характеристики поведения детей и подростков с ГРДВ, его положительное действие обыч- но проявляется уже в начале терапии, однако эффект продолжает нарастать в течение месяца непрерывного приема препарата. Результаты проведенных исследований показывают, что у большинства пациентов с ГРДВ клиническая эффективность достигается при назначении препарата в диапазоне доз 1,0— 1,5 мг/кг в сутки с однократным приемом в утренние часы, хотя некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы вплоть до 1,8 мг/кг в сутки [27]. Улучшение состояния распространяется не только на основные симптомы ГРДВ, но и на социальную сторону жизни пациентов, включая их самооценку, взаимоотношения с членами семьи и сверстниками. Установлено, что атомоксетин особенно эффективен в случаях сочетаний ГРДВ с деструктивным поведением, тревожными расстройствами, тиками, энурезом [15].

Оппозиционно-вызывающее расстройство поведения считается наиболее распространенным коморбидным состоянием при ГРДВ, диагностируемым у 30—60% пациентов [10, 17]. Значительная частота

коморбидности ГРДВ и оппозиционно-вызывающе- го поведения существенно превышает величины, которые можно было бы ожидать при случайном соче- тании симптомов этих двух состояний, в связи с чем высказывается предположение о том, что характерные для ГРДВ гиперактивность и импульсивность (рассматриваемые как результат недостаточного самоконтроля и дефицита поведенческого торможения) представляют собой предрасполагающий фактор для усугубления нарушений поведения [11]. Тем не менее до настоящего времени проведено лишь несколько клинических исследований, в которых оценивалась эффективность лечения ГРДВ с коморбидным оппо- зиционно-вызывающим расстройством поведения.

J. Biederman и соавт. [10] провели мета-анализ данных 3 ранее завершенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований,

âкоторых оценивалась эффективность атомоксетина

âтерапии ГРДВ у детей и подростков в возрасте 6— 16 лет. Пациенты в течение 6—8 нед получали плацебо или атомоксетин в дозе от 1,0 до 1,8 мг/кг в сутки. Из обследованных 512 пациентов с ГРДВ у 158 было диагностировано также оппозиционно-вызывающее расстройство поведения. По сравнению с плацебо терапия атомоксетином приводила к достоверной редукции симптомов ГРДВ как у пациентов с коморбидным оппозиционно-вызывающим расстройством поведения, так и без него. Независимо от коморбидности с оппозиционно-вызывающим расстройством поведения у детей и подростков с ГРДВ было достигнуто также значительное улучшение показателей внутрисемейной и социальной адаптации, оцениваемых с помощью специальной шкалы путем анкетирования родителей. Уменьшение симптомов оппозицион- но-вызывающего расстройства на фоне терапии атомоксетином в значительной степени определялось выраженностью регресса проявлений ГРДВ. Авторы пришли к заключению о том, что под действием атомоксетина симптомы заболевания достоверно и в равной степени уменьшались как у пациентов с коморбидным оппозиционно-вызывающим расстройством поведения, так и без такового. Таким образом, нали- чие оппозиционно-вызывающего расстройства поведения не оказывает влияния на общую эффективность лечения ГРДВ атомоксетином.

Помимо работы J. Biederman и соавт. [10], эффективность терапии атомоксетином при ГРДВ с коморбидным оппозиционно-вызывающим расстройством поведения исследовалась также I. Newcorn и соавт. [24] и S. Kaplan и соавт. [19]. Несмотря на совпадение основных результатов и выводов этих исследований, в них имеются и некоторые различия. Так, при оценке до и после лечения атомоксетином выраженности симптомов оппозиционно-вызывающего расстройства поведения по соответствующей шкале опросника Коннерса для родителей две группы исследователей [10, 24] зафиксировали их достоверную редукцию, тогда как S. Kaplan и соавт. [19] не отметили значи- тельного уменьшения проявлений оппозиционновызывающего расстройства поведения. Одновременно все эти исследователи подтвердили существенное уменьшение симптомов ГРДВ. Подобное расхождение может быть связано с режимом приема атомоксетина.

В исследовании J. Newcorn и соавт. [24] атомоксетин назначался в 2 приема, а в работе S. Kaplan и соавт. [19] — однократно в утренние часы. Известно, что для достижения терапевтического контроля симптомов ГРДВ как в первую, так и во вторую половину дня, вполне достаточно однократного приема атомоксетина в утренние часы. Однако возможно, что разделение суточной дозы на 2 приема позволяет у пациентов с ГРДВ добиться более эффективного контроля сопутствующих проявлений оппозиционно-вызы- вающего поведения, особенно в вечерние часы, за счет достижения более высокого содержания препарата в крови во второй половине дня.

По данным исследований, коморбидные тревожные расстройства встречаются у 25—50% пациентов с ГРДВ [17, 30]. Исследования семейных форм ГРДВ и тревожных расстройств показали, что их наследование, вероятнее всего, осуществляется независимо, но

âслучаях коморбидности они взаимно усиливают клинические проявления друг друга. Если психостимуляторы, широко применяемые для лечения ГРДВ

âряде зарубежных стран, обычно противопоказаны при наличии у пациентов тревоги, состояния внутреннего напряжения и возбудимости, то атомоксетин может успешно применяться в терапии ГРДВ с сопутствующими тревожными расстройствами.

C. Kratochvil и соавт. [21] в условиях двойного слепого исследования назначали детям и подросткам с ГРДВ, сопровождавшимся тревожным или депрессивным расстройством, монотерапию атомоксетином или комбинированное лечение флуоксетином и атомоксетином. Продолжительность наблюдения за пациентами составила 8 нед. Сначала они были разделены на 2 группы, одна из которых получала флуоксетин (127 человек), а вторая — плацебо (46). В течение последних 5 нед всем пациентам назначался атомоксетин. К концу лечения в обеих группах отмечалась достоверная редукция симптомов ГРДВ, тревожного и депрессивного расстройств. Во время исследования не наблюдалось серьезных побочных эффектов, но в обеих группах пациентов регистрировалось некоторое повышение показателей артериального давления и пульса. Хотя их изменения не выходили за границы нормы, они оказались более заметными в группе пациентов, принимавших комбинированное лечение, чем среди получавших монотерапию атомоксетином. На основании полученных результатов было сделано заключение о том, что у детей и подростков с ГРДВ и коморбидными эмоциональными (тревожными и депрессивными) расстройствами монотерапия атомоксетином эффективна в купировании симптомов ГРДВ.

В дальнейшем клиническая эффективность атомоксетина оценивалась в ходе многоцентрового исследования при лечении пациентов в возрасте от 8 до 17 лет с симптомами, соответствовавшими диагностическим критериям как ГРДВ, так и генерализованного тревожного расстройства, тревожного расстройства в связи с разлукой или социальной фобии [29]. В течение 12 нед 87 пациентов должны были принимать атомоксетин в дозе 1,2 мг/кг в сутки, а 89

— плацебо. Исследование завершили по 66 человек из каждой группы. Контроль результатов терапии осу-

ществлялся с помощью оценочных шкал ГРДВ и тревоги, многоаспектного самоотчета по проявлениям тревоги у детей, а также опросников для родителей по повседневной активности и общему состоянию здоровья детей. По всем этим показателям в группе пациентов, прошедших курс атомоксетина, отмеча- лось достоверное улучшение. Полученные результаты показывают, что атомоксетин способен облегчать симптоматику как ГРДВ, так и тревожных расстройств, а также свидетельствуют о том, что лече- ние препаратом хорошо переносится детьми и подростками с ГРДВ и коморбидными тревожными расстройствами.

А. Allen и соавт. [4] оценивали влияние терапии атомоксетином по сравнению с плацебо на проявления тиков у детей и подростков 7—17 лет с ГРДВ и сопутствующим тикозным расстройством (хрониче- скими моторными тиками и синдромом Туретта). В ходе двойного слепого исследования пациенты были распределены на две группы, одна из которых полу- чала атомоксетин в дозе 0,5—1,5 мг/кг в сутки (76), а вторая — плацебо (72 человека) в течение 18 нед. Выраженность тиков оценивалась по Йельской шкале общей тяжести тиков, анкете-самоотчету о проявлениях тиков и неврологической шкале тяжести тиков. В отличие от группы, получавшей плацебо, у пациентов, получавших атомоксетин, было достигнуто достоверное улучшение оценок по всем этим шкалам наряду со значимой редукцией симптомов ГРДВ. Одновременно в группе пациентов, принимавших атомоксетин, регистрировались не выходящие за диапазон нормы увеличение частоты сердечных сокращений и снижение массы тела, несколько чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, встре- чались случаи снижения аппетита и тошноты. Никаких других отличий от группы, получавших плацебо, в том числе по побочным эффектам, лабораторным и электрокардиографическим показателям, зафиксировано не было. Таким образом, терапия атомоксетином хорошо переносилась и не сопровождалась экзацербацией тиков. Напротив, она одновременно способствовала регрессу как тиков, так и проявлений ГРДВ.

По данным литературы, частота ночного энуреза среди детей с ГРДВ составляет от 21 до 32%, что в 1,8—6 раз выше соответствующих показателей в группах их здоровых сверстников [8, 25, 26]. В абсолютном большинстве случаев у детей с ГРДВ диагностировался первичный ночной энурез. Дети с первичным (персистирующим) энурезом никогда не контролировали мочеиспускание или период контроля не превышал 3—6 мес. Значительно реже у детей с ГРДВ формировался вторичный (приобретенный) энурез, когда после продолжительного периода контроля мо- чеиспускания недержание мочи возобновлялось.

К настоящему времени не осуществлено специальных исследований по применению атомоксетина при ГРДВ с сопутствующим энурезом или энкопрезом. Однако в исследованиях клинической эффективности атомоксетина при ГРДВ неоднократно в каче- стве дополнительных аспектов его положительного действия отмечался регресс энуреза и энкопреза у детей с ГРДВ [28, 31].

1.Заваденко Н.Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М: Академия 2005.

2.Корнилова Т.В., Григоренко Е.Л., Смирнов С.Д. Подростки групп риска. М—Ст-Петербург: Питер 2005.

3.Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Исследовательские диагностические критерии. Ст-Петербург 1994.

4.Allen A., Kurlan R., Gilbert D. et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with ADHD and comorbid tic disorders. Neurology 2005; 65: 1941—1949.

5.American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/hyperactiv- ity disorder. Pediatrics 2000; 105: 1158—1170.

6.Angold A., Costello E., Erkanli A. Comorbidity. J Child Psychol Psychiat Allied Disciplines 1999; 40: 57—87.

7.Barkley R. Adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview of empirically based treatments. J Psychiat Pract 2004;

10:39—56.

8.Biederman J., Santangelo S., Faraone S. et al. Clinical correlates of enuresis in ADHD and non-ADHD children. J Child Psychol Psychiat 1995; 36: 865—877.

9.Biederman J., Faraone S., Milberger S. et al. Predictors and remission of ADHD into adolescence: results from a four-year prospective follow-up study. J Am Child Adolesc Psychiat 1996; 35: 343—351.

10.Biederman J., Spencer T., Newcorn J. et al. Effect of comorbid symptoms of oppositional defiant disorder on responses to atomoxetine in children with ADHD: a meta-analysis of controlled clinical trial data. Psychopharmacology 2007; 190: 31—41.

11.Burns G., Walsh J. The influence of ADHD-hyperactivity/impulsiv- ity symptoms on the development of oppositional defiant disorder symptoms in a 2-year longitudinal study. J Abnorm Child Psychol 2002; 30: 245—256.

12.Bymaster F., Katner J., Nelson D. et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 669—711.

13.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition Revision) (DSM-IV-TR), by the American Psychiatric Association. Washington DC 2000.

14.Gresham F.M., MacMillan D.L., Bocian K.M. et al. Comorbidity of hyperactivity-impulsivity inattention and conduct problems: risk factors in social, affective, and academic domains. J Abnorm Child Psychol 1998; 26: 393—406.

17.Jensen P.S., Hinshaw S.P., Kraemer H.C. et al. ADHD comorbidity findings from the MTA study: comparing comorbid subgroups. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2001; 40: 147—158.

18.Kadesjo B., Gillberg C. The comorbidity of ADHD in the general population of Swedish school-age children. J Child Psychol Psychiat Allied Disciplines 2001; 42: 487—492.

19.Kaplan S., Heiligenstein J., West S. et al. Efficacy and safety of atomoxetine in childhood attention deficit/hyperactivity disorder with comorbid oppositional defiant disorder. J Atten Disord 2004; 8: 45—52.

20.Kaufman J., Birmaher B., Brent D.A. et al. Diagnostic Interview Kid- die-Sads-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). University of Pittsburgh School of Medicine1996.

21.Kratochvil C., Newcorn J., Arnold L. et al. Atomoxetine alone or combined with fluoxetine for treating ADHD with comorbid depressive or anxiety symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2005; 44: 915—924.

22.Kuhne M., Schahar R., Tannock R. Impact of comorbid oppositional or conduct problems on attention deficit-hyperactivity disorder. J Am Child Adolesc Psychiat 1997; 36: 1715—1725.

23.Milberger S., Biederman J., Faraone S.V. et al. Attention deficit hyperactivity disorder and comorbid disorders: issues overlapping symptoms. Am J Psychiat 1995; 152: 1793—1799.

24.Newcorn J., Spencer T.J., Biederman J. et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder and comorbid oppositional defiant disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2005; 44: 240—248.

25.Ornitz E., Hanna G., De Traversay J. Prestimulation-induced startle modulation in ADHD and nocturnal enuresis. Psychophysiology 1992;

29:437—451.

26.Robson W.L., Jackson H., Blackhurst D., Leung A.K. Enuresis in children with ADHD. South Med J 1997; 90: 503—505.

27.Spencer T., Heiligenstein J.H., Biederman J. et al. Results from 2 proof- of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Clin Psychiat 2002;

63:1140—1147.

28.Sumner C., Schuh K., Sutton V. et al. Placebo-Controlled Study of the Effects of Atomoxetine on Bladder Control in Children With Nocturnal Enuresis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: 699—711.

29.Sumner C., Sher L., Sutton V. et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with ADHD and comorbid anxiety. Neuropediatrics 2006; 37: 88.

30.Szatmari P., Offord D.R., Boyle M.H. Correlates, associated impairments and patterns of service utilization of children with attention deficit disorder: findings from the Ontario Child Health Study. J Child Psychol Psychiat Allied Disciplines 1989; 30: 205—217.

fiant disorder and the risk of relapse during 9 months of atomoxetine treatment for ADHD. Eur Child Adol Psychiat 2006; 15: 105— 110.

controlled study of once-daily atomoxetine in the school setting in children with ADHD. J Am Acad Child Adol Psychiat 2005; 44: 647—655.

tivity disorder. Child Adolesc Psychiat Clin N Am 2000; 9: 481— 498.

deficit-hyperactivity disorder. New England J Med 1999; 340: 40— 46.